修萌 張頻

·專家論壇·

老年乳腺癌特點及內(nèi)科輔助治療現(xiàn)狀

修萌 張頻

張頻教授，主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師。擔(dān)任北京乳腺病防治學(xué)會內(nèi)科專業(yè)委員會副主任委員，中國老年學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會乳腺癌分會副主任委員，北京醫(yī)學(xué)會乳腺疾病分會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病培訓(xùn)專家委員會常委，中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤學(xué)專家委員會常委，中國研究型醫(yī)院學(xué)會乳腺專業(yè)委員會常委。致力于乳腺癌的藥物治療、綜合治療及抗腫瘤新藥臨床研究。作為主要成員榮獲2014年中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎，2016年華夏醫(yī)學(xué)科技獎一等獎，2016年教育部科技進步二等獎。參與《臨床腫瘤學(xué)》、《實用腫瘤內(nèi)科治療》、《乳腺癌》等多部腫瘤學(xué)專著的編寫。

老年乳腺癌的治療面臨較多困境。老年乳腺癌患者的預(yù)期壽命、共病情況、一般功能狀況等因素可對治療決策和生存情況產(chǎn)生影響。體健、具有一定預(yù)期壽命的老年早期乳腺癌患者，術(shù)后應(yīng)行標準的內(nèi)科輔助治療。本文結(jié)合老年乳腺癌特點，對內(nèi)分泌治療、化療和抗HER-2靶向治療的現(xiàn)狀，及老年患者的藥物療效和不良反應(yīng)進行綜述。

乳腺癌 老年女性 輔助治療 內(nèi)科

老年乳腺癌通常是指65歲及以上的患者，但各研究的具體納入年齡存在差異［1-2］。乳腺癌是老年女性患者死亡的重要事件，現(xiàn)有的大型臨床研究很少納入70歲以上的女性，且缺乏老年乳腺癌系統(tǒng)管理的充足證據(jù)。本文通過檢索相關(guān)研究，綜述老年乳腺癌內(nèi)科輔助治療的現(xiàn)狀及進展，結(jié)合老年乳腺癌的流行病學(xué)、病理學(xué)特點，分析內(nèi)科輔助治療獲益與不良反應(yīng)，以期指導(dǎo)臨床決策。

1 流行病學(xué)

中國國家癌癥中心、全國腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，2015年中國女性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)為26.86萬例，居女性惡性腫瘤的第1位；死亡病例數(shù)為6.95萬例，居第6位；60歲以上患者的新發(fā)病例占30%、死亡病例占53%，預(yù)計比例將繼續(xù)增加［3］。一項以1999年至2008年醫(yī)院為基礎(chǔ)的全國多中心回顧性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國女性確診乳腺癌的中位年齡為48.7歲，發(fā)病高峰年齡段為40～49歲（占38.6%），年齡＞60歲占15.4%［4］。歐美國家乳腺癌的發(fā)病年齡明顯晚于中國，美國確診乳腺癌的患者中位年齡為61歲，年齡＞60歲占75%，年齡＜50歲僅占7%［5］。近30年，美國乳腺癌患者的預(yù)后明顯改善，而老年患者尤其是75歲以上的死亡率下降并不明顯，年齡＜75歲與年齡≥75歲新發(fā)乳腺癌的死亡風(fēng)險每年下降約3.6%與1.3%（P＜0.001）［6］。

2 病理學(xué)特點

在老年女性中乳腺癌常以惰性形式表現(xiàn)，具有良好的生物學(xué)特征；ER/PR表達高于年輕女性，HER-2過表達率較低，有較低的增生指數(shù)，P53表達正常且具有二倍體DNA；組織學(xué)低危的腫瘤如黏液癌比例更高［7］。在60～69歲乳腺癌中，Luminal A型、Lumi?nal B型、HER-2過表達型及Basal-like型分別占32%、28%、14%、16%；而70歲以上的乳腺癌中，Lumi?nal A型、Luminal B型的比例上升至39%、32%，HER-2過表達型、Basal-like型的比例下降，分別為11%、9%［8］。

3 輔助治療

3.1 影響治療決策的因素

目前，針對老年乳腺癌的臨床研究較少，缺乏治療相關(guān)的指南。單純的生理年齡對于個體能否耐受抗腫瘤治療所獲得的信息較少，年齡相同的患者積極接受治療的結(jié)果存在較大差異。預(yù)期壽命是對老年早期乳腺癌行內(nèi)科輔助治療尤其是化療的重要影響因素，是首先應(yīng)考慮的問題。乳腺癌本身、生理年齡、一般狀況、共病情況均影響老年患者的預(yù)期壽命［9］。美國的一項研究納入了1992年至2000年確診的64034例66歲及以上的老年乳腺癌患者，分析了心梗、心衰、外周血管疾病、慢性腎臟病等13種共病均與總生存期（overall survival，OS）降低、死亡率升高相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)存在1種共病的Ⅰ期患者的生存率等于甚至劣于無共病的Ⅱ期患者［10］。有研究報道，對因多種共病而預(yù)期壽命＜5年的老年患者不宜化療，可避免因化療的嚴重不良反應(yīng)導(dǎo)致生存質(zhì)量下降［9］。

盡管老年乳腺癌通常具有良好的生物學(xué)特征，但因預(yù)期壽命有限和患者對治療的不良反應(yīng)擔(dān)心，一半患者治療不足，導(dǎo)致預(yù)后較差。德國的一項研究顯示，年齡≥65歲乳腺癌患者行3個及以上療程化療的比例顯著低于年齡＜65歲患者（P＜0.001），中位隨訪85個月，年齡≥65歲患者的無病生存期（disease free survival，DFS）顯著較短（P＜0.048）［11］。

3.2 老年綜合評價

因老年患者身體狀況差異大，難以形成統(tǒng)一的疾病管理標準，美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會老年病學(xué)分會提出了老年綜合評價（comprehensive geriatric assess?ment，CGA）指標。CGA為多學(xué)科評估，主要包括了解老年人的功能狀態(tài)、共病、認知、營養(yǎng)、心理狀態(tài)、社會支持和既往用藥情況，預(yù)測和處理治療造成的不良反應(yīng)、預(yù)測生存情況、發(fā)現(xiàn)其他健康問題等，從而制定協(xié)同性方案，最大程度地維持老年患者的總體健康狀況，被認為是老年患者實施個體化治療的金標準。英國一項針對70歲以上老年患者對化療耐受情況進行CGA與否的研究，結(jié)果顯示行CGA患者易完成既定的抗腫瘤治療（OR為4.14，P=0.006），發(fā)生3級以上不良反應(yīng)的風(fēng)險較低（43.8%vs.52.9%，P=0.292）［12］。國際老年腫瘤學(xué)會（SIOG）指南推薦，對老年癌癥患者（定義為65歲或以上）應(yīng)常規(guī)行CGA，若可耐受，均應(yīng)根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特征行標準治療［13］。

3.3 內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療是老年早期乳腺癌、激素受體陽性患者最重要的輔助治療手段，能顯著改善患者的DFS。EBCTCG的一項Meta分析證實，在年齡＞70歲的老年乳腺癌患者中，他莫昔芬降低了28%復(fù)發(fā)率和21%死亡率，建議對老年乳腺癌、激素受體陽性患者行內(nèi)分泌治療［1］。另有一項EBCTCG的Meta分析證實，對絕經(jīng)后乳腺癌激素受體陽性患者，芳香化酶抑制劑（AI）優(yōu)于他莫昔芬（TAM）；與TAM相比AI降低了30%復(fù)發(fā)率；5年AI治療較TAM治療的10年死亡率降低了15%，較未行內(nèi)分泌治療降低了40%［14］。因此，老年乳腺癌激素受體陽性患者行內(nèi)分泌治療首選AI。延長AI治療時間至10年，相較于5年治療可進一步提高患者的DFS，降低對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率，但不改善OS［15］。BIG1-98是針對老年乳腺癌患者的內(nèi)分泌療效和不良反應(yīng)的研究，通過STEPP分析發(fā)現(xiàn)，老年乳腺癌患者行內(nèi)分泌治療的DFS、不良反應(yīng)與年齡無關(guān)；基于對治療獲益與不良反應(yīng)的綜合考慮，建議對接受過化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高?；颊撸蛞装l(fā)生血栓、子宮內(nèi)膜增生性病變的患者優(yōu)先選擇AI治療；對中低危，且易發(fā)生骨折或有心臟疾病風(fēng)險的患者，可以選擇TAM治療［16］。

絕經(jīng)后乳腺癌激素受體陽性患者，行AI內(nèi)分泌治療后相關(guān)的骨密度減少、骨折風(fēng)險增高是臨床普遍面臨的問題，5年AI治療后的骨折率由1%上升到18%［17］。歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會（ESMO）骨健康指南和中國骨安全專家共識建議，絕經(jīng)后早期乳腺癌患者行AI治療前應(yīng)行基線骨密度檢測（DXA法），以后1次/年檢測骨密度的變化，結(jié)合年齡、既往家族骨折史、吸煙飲酒史、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、激素使用史及骨密度值等危險因素進行危險分層；對存在2個及以上骨折危險因素的患者，應(yīng)給予雙膦酸鹽干預(yù)，推薦唑來膦酸4 mg，每6個月使用1次；同時，AI治療期間應(yīng)常規(guī)補充維生素D、鈣劑，改善生存質(zhì)量［18］。

3.4 化療

老年早期乳腺癌患者具有ER、PR陰性、HER-2過表達或激素受體陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓、組織學(xué)分級Ⅲ級、高增殖指數(shù)等預(yù)后不良因素，均應(yīng)行輔助化療。一項來自123個臨床試驗研究的Meta分析顯示，100 000例早期乳腺癌患者亞組分析結(jié)果顯示，輔助化療使65～69歲患者（包括ER陽性接受內(nèi)分泌治療的患者）的10年死亡率下降1/3，但無年齡＞70歲患者的數(shù)據(jù)［2］。在實際臨床決策中，對老年乳腺癌患者行輔助化療需慎重權(quán)衡化療的獲益和不良反應(yīng)。

關(guān)于老年乳腺癌患者輔助化療的臨床試驗較少，尤其缺乏身體虛弱、共病多、生存質(zhì)量不佳患者的數(shù)據(jù)。FASG 08是第一個針對老年乳腺癌患者輔助化療的臨床試驗，證明了以蒽環(huán)類為代表的化療藥物在治療中的重要作用［19］。同時，蒽環(huán)類對老年患者的不良反應(yīng)是不容忽視的臨床問題。研究證明，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物可導(dǎo)致心衰等嚴重心臟事件，其中年齡（不考慮共病和一般狀況）、現(xiàn)存或既往心功能不全、高血壓、糖尿病、冠心病、蒽環(huán)類累積劑量和使用間隔時間是重要的危險因素［20］。另外，蒽環(huán)類對老年乳腺癌患者的骨髓抑制更為嚴重，32%患者發(fā)生3～4度骨髓抑制，與年輕乳腺癌患者的21%比較具有顯著性差異（P＜0.000 1）［21］。

為了探索療效好、不良反應(yīng)較少的輔助化療方案，針對老年乳腺癌患者進行了卡培他濱單藥與標準的多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（AC）方案或環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（CMF）方案的療效比較，結(jié)果顯示卡培他濱單藥的療效較差，在激素受體陰性患者中尤為顯著［22］。該研究提示AC/CMF方案仍然是老年乳腺癌輔助化療的標準方案。CALGB 40101研究對紫杉醇單藥（每周或2周方案）與標準的AC方案進行比較，患者的淋巴結(jié)陽性數(shù)量＜4枚，年齡＞50歲占61%，結(jié)果顯示紫杉醇單藥不劣于AC方案，但神經(jīng)毒性更多見［23］。另有研究納入65～79歲老年患者，結(jié)果顯示老年乳腺癌患者使用多西他賽單藥化療的有效性和安全性均劣于標準的CMF方案，患者的總體生存質(zhì)量下降［24］。

標準的AC方案與多西紫杉醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案（TC）治療比較的結(jié)果顯示，年齡＞65歲的老年患者占16%，TC方案優(yōu)于AC，且與激素受體狀態(tài)、HER-2表達無關(guān)，但未行亞組分析［25］。ICEⅡ-GBG 52研究探討了白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nPTX）聯(lián)合卡培他濱（Xeloda）在中高危、共病少的老年患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示nPTX+Xeloda方案治療的中斷率較高，主要原因為手足綜合征、腹瀉、外周神經(jīng)病變等不良反應(yīng)。因該研究隨訪時間較短，現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不能證明nPTX+Xeloda方案優(yōu)于標準的表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（EC）或CMF方案［26］。因此，老年乳腺癌輔助化療目前仍推薦標準的聯(lián)合化療方案，對有心臟毒性風(fēng)險的患者，可選擇如TC、CMF等非蒽環(huán)類方案（表1）。

3.5 抗HER-2靶向治療

輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗（赫賽?。樵缙谌橄侔〩ER-2陽性患者帶來持久的生存獲益［27］。有研究［28］分析了NCCTG N9831、NSABP B-31試驗，在中位隨訪8.4年時，聯(lián)合使用曲妥珠單抗使DFS、OS率分別提高了40%、37%。在臨床實踐中，由于預(yù)期壽命、經(jīng)濟負擔(dān)、共病等問題，使得老年患者曲妥珠單抗的應(yīng)用受限，應(yīng)加強抗HER-2靶向治療在老年乳腺癌中的應(yīng)用。

曲妥珠單抗的心臟毒性是臨床上老年乳腺癌抗HER-2靶向治療面臨的主要問題。2 203例曲妥珠單抗治療老年乳腺癌（年齡＞66歲）分析顯示，接受曲妥珠單抗治療與否所發(fā)生心衰的比例分別為29.4%和18.9%，高齡（年齡＞80歲）、高血壓、冠心病、曲妥珠單抗每周療法為發(fā)生藥物相關(guān)心衰的危險因素［29-30］。

表1 老年乳腺癌輔助化療主要臨床研究結(jié)果Table 1 Pivotal clinical trials for elderly breast cancer adjuvant chemotherapy

表1 老年乳腺癌輔助化療主要臨床研究結(jié)果（續(xù)表1）Table 1 Pivotal clinical trials for elderly breast cancer adjuvant chemotherapy

非蒽環(huán)類化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌的主要臨床研究中，均納入了部分老年患者。多西他賽、卡鉑聯(lián)合赫賽?。═CH）方案［31-32］具有良好的安全性和有效性，適合發(fā)生心臟意外事件風(fēng)險較高的HER-2陽性老年患者。多西他賽、環(huán)磷酰胺聯(lián)合赫賽汀方案對乳腺癌淋巴結(jié)陰性、HER-2陽性患者治療所引發(fā)的心臟毒性較輕，是淋巴結(jié)陰性、HER-2陽性老年患者可選擇的方案［33］。另外，針對淋巴結(jié)陰性的小腫瘤患者，使用紫杉醇單藥治療12周，同時聯(lián)合赫賽汀治療52周，3年隨訪結(jié)果顯示該方案治療Ⅰ期乳腺癌有良好的安全性和有效性［34-35］（表2）。

表2 HER-2陽性乳腺癌的非蒽環(huán)類化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗的主要臨床研究結(jié)果Table 2 Pivotal clinical trials of non-anthracycline-containing adjuvant chemotherapy combined with trastuzumab for HER2-positive breast cancer

因此，HER-2陽性老年乳腺癌患者的輔助治療推薦赫賽汀聯(lián)合化療，兼顧療效與心臟安全性，TCH方案是較好的選擇。對淋巴結(jié)陰性的小腫瘤患者可選擇多西他賽、環(huán)磷酰胺聯(lián)合赫賽汀，或紫杉醇單藥聯(lián)合赫賽汀；對無心臟風(fēng)險的高?；颊撸嗳岜刃锹?lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-TH）方案仍為較理想的選擇。

4 結(jié)語

老年乳腺癌通常具有良好的生物學(xué)特性，Lumi?nal型所占的比例較高。因預(yù)期壽命有限、對不良反應(yīng)的擔(dān)心及合并其他疾病，半數(shù)的老年患者未完成應(yīng)行的輔助治療，預(yù)后相對較差。激素受體陽性老年乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療首選AI，治療期間應(yīng)監(jiān)測骨密度，必要時給予雙膦酸鹽干預(yù)。目前，輔助化療仍推薦標準的聯(lián)合化療方案，對心臟意外事件風(fēng)險高的患者，可選擇非蒽環(huán)類方案。HER-2陽性患者推薦赫賽汀聯(lián)合化療，化療方案的選擇應(yīng)綜合考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險、一般狀況及心臟功能。今后應(yīng)積極開展針對老年乳腺癌患者的臨床試驗，探索有效、安全、適合老年患者的輔助治療方案。

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（2017-03-17收稿）

（2017-07-09修回）

Characteristics and adjuvant medical treatment for elderly women with breast cancer

Meng XIU,Pin ZHANG

Pin ZHANG;E-mail:zppumc@163.com
Department of Medical Oncology,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China

The optimal treatment of elderly women with breast cancer still faces many difficulties.Life expectancy,comorbidity,and functional status influence clinical decision and survival.Standard adjuvant medical treatments should not be withheld from healthy older patients with reasonable life expectancies.In this study,adjuvant medical treatment literatures for elderly breast cancer patients,including endocrine therapy,chemotherapy,and HER2-targeted therapy,were reviewed,focusing on efficacy and toxicity of drugs for elderly women.

breast cancer,elderly women,adjuvant treatment,medical

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.15.304

國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（北京市100021）

張頻zppumc@163.com

修萌專業(yè)方向為腫瘤內(nèi)科臨床及基礎(chǔ)研究。

E-mail：ambw53719@126.com