葉健文 李志遠(yuǎn) 陳向東 陳昆侖 翟文龍

· 短篇論著·

復(fù)發(fā)性肝癌綜合治療二例

葉健文 李志遠(yuǎn) 陳向東 陳昆侖 翟文龍

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC；簡(jiǎn)稱肝癌)根治術(shù)后復(fù)發(fā)是全球肝膽外科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)，研究顯示肝癌根治術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)60%～100%，如何提高復(fù)發(fā)性肝癌病人的生存期是迫在眉睫的問(wèn)題。現(xiàn)就2例復(fù)發(fā)性肝癌病人的綜合治療進(jìn)行報(bào)告如下。

臨 床 資 料

例1：病人以右上腹間斷性疼痛1周為主訴入院。甲胎蛋白(AFP)：119.1 μg/L，乙型肝炎病毒HBV-DNA2.1×104U/ml，表面抗原(HBsAg)(+)，表面抗體(HBsAb)(-)，e抗原(HBeAg)(-)，e抗體(HBeAb)(+)，核心抗體(HBcAb)(+)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)85 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)92 U/L，總蛋白77.3 g/L，白蛋白38.3 g/L，總膽紅素12.2 μmol/L，直接膽紅素6.5 μmol/L，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)。彩超：肝左葉可及數(shù)個(gè)實(shí)性團(tuán)塊，較大者約51 mm×49 mm，相互融合，范圍約114 mm×77 mm，回聲不均勻，內(nèi)可及動(dòng)脈樣血流信號(hào)，肝右葉可及一混合回聲團(tuán)塊，大小約72 mm×53 mm，邊界不清，回聲不均勻，內(nèi)可及動(dòng)脈樣血流信號(hào)。CT：肝硬化，肝內(nèi)多發(fā)占位，肝左葉可見(jiàn)101 mm×68 mm，肝右后葉68 mm×56 mm，考慮為HCC(圖1A)。行肝癌切除術(shù)，病理報(bào)告：(左肝占位)肝細(xì)胞癌伴膽管分化，Ⅱ級(jí)，可見(jiàn)包膜侵犯及脈管癌栓。遠(yuǎn)癌旁肝組織見(jiàn)癌灶1個(gè)，直徑約0.2 cm，肝斷端呈肝硬化改變。免疫組織化學(xué)：AFP(-)，Hepatocyte(+)，Glypican(+)，CK7(灶+)，CK19(-)，CD56(-)，CD117(-)，癌胚抗原(CEA)POLY(+)，Muc-1(-)，Ki-67(50%+)；(右肝占位)肝細(xì)胞癌，Ⅱ～Ⅲ級(jí)，肝斷端呈肝硬化改變。術(shù)后7 d行經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，術(shù)后1個(gè)月余復(fù)查CT：肝內(nèi)多發(fā)病灶，考慮肝癌復(fù)發(fā)，分別于再次行TACE術(shù)，同時(shí)口服索拉非尼出院。術(shù)后間斷復(fù)查CT，提示瘤體較前增大，分別于切除術(shù)后7 d、1個(gè)月、8個(gè)月、12個(gè)月共行4次TACE術(shù)(圖1B～1D)。隨訪至今15個(gè)月仍存活。

例2：病人以HBsAg陽(yáng)性10年，發(fā)現(xiàn)肝占位20 d為主訴入院。AFP：458.4 μg/L，HBV-DNA6.20×105U/ml，HBsAg(+)，HBsAb(-)，HBeAg(+)，HBeAb(-)，HBcAb(+)，ALT 127 U/L，AST 98 U/L，總蛋白54.3 g/L，白蛋白36.3 g/L，總膽紅素10.1 μmol/L，直接膽紅素6.0 μmol/L，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)；MRI提示肝右前葉包膜下占位(圖2A)，考慮為HCC，胸部CT：未見(jiàn)異常；行肝癌根治術(shù)，術(shù)中探查示：肝右葉第Ⅴ、Ⅷ段交界處可見(jiàn)一質(zhì)硬腫塊，最大者直徑約3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm，灰黃色外觀，質(zhì)硬，表面欠光滑。病理報(bào)告：肝細(xì)胞癌，中-低分化，切緣肝硬化改變。術(shù)后口服槐耳顆粒出院，術(shù)后2個(gè)月復(fù)查MRI：肝右前葉、左內(nèi)葉及左外葉多發(fā)異常信號(hào)，考慮HCC。行TACE治療，口服索拉非尼出院。術(shù)后每月復(fù)查，影像學(xué)提示瘤體較前稍大，于術(shù)后7個(gè)月行射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)，術(shù)后1年再次行TACE術(shù)，后間斷復(fù)查CT至今，瘤體較前變化不大(圖2B～D)。隨訪至今共24個(gè)月，仍存活。

討 論

肝癌復(fù)發(fā)是導(dǎo)致肝癌病人不能獲得遠(yuǎn)期生存的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%[1]，復(fù)發(fā)高峰期在術(shù)后1～2年，預(yù)后更差[2]，本研究2例病人均于術(shù)后2個(gè)月復(fù)發(fā)。影響肝癌復(fù)發(fā)的因素有肝硬化、門靜脈癌栓，腫瘤大小、數(shù)目及微血管侵犯等因素，其復(fù)發(fā)來(lái)源于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或多中心來(lái)源。研究發(fā)現(xiàn)肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)再切除率不到30%[3]，吳孟超等[4]報(bào)道肝癌復(fù)發(fā)再切除術(shù)后5年存活率不到20%，林繼宗等[5]發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)前行TACE能明顯減少腫瘤切緣復(fù)發(fā)及肝內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高肝癌術(shù)后生存率。Bai等[6]發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓的肝癌病人，術(shù)后給以TACE或放療，較常規(guī)術(shù)后中位生存時(shí)間分別提高13個(gè)月、6個(gè)月，因此，綜合治療在復(fù)發(fā)性肝癌具有重要意義。

目前臨床上常用的治療肝癌的方法有外科手術(shù)、射頻消融、介入栓塞化療、微波消融、靶向治療、中醫(yī)治療等。楊甲梅[7]提出，對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌應(yīng)高度重視并積極治療，對(duì)于可外科切除的復(fù)發(fā)肝癌病人，應(yīng)再次行肝切除術(shù)。兩項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性肝癌再切除術(shù)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1、3、5年存活率分別為91%、63%、48%和92%、69%、52%[8-9]。Wang等[10]亦發(fā)現(xiàn)，在629例復(fù)發(fā)性肝癌研究中，再切除術(shù)后5年存活率為64.5%，而行TACE及RFA術(shù)后5年存活率分別37.0%和27.3%，提示對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌行再次切除術(shù)的療效較其他局部治療手段佳。對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌再切除的適應(yīng)證應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)部位、瘤體大小、肝功能分級(jí)以及病人一般情況等決定，一般來(lái)說(shuō)，再切除的適應(yīng)證與初次肝切除術(shù)適應(yīng)證相同：①無(wú)明顯心、肺、腎等重要臟器疾?。虎诟喂δ蹸hild-Pugh A級(jí)或雖為B級(jí)，經(jīng)短期護(hù)肝治療后恢復(fù)到A級(jí)；③無(wú)不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤；④復(fù)發(fā)時(shí)間距離上次手術(shù)1年以上為佳。對(duì)于首次肝切除術(shù)為極量切除或門靜脈一、二級(jí)分支存在癌栓者視為禁忌證[11]。

圖1 例1CT圖像 1A為術(shù)前,1B、1C、1D為術(shù)后復(fù)發(fā)TACE治療圖2 例2CT圖像 2A為術(shù)前,2B、2C、2D為術(shù)后復(fù)發(fā)TACE及RFA治療

然而，臨床上復(fù)發(fā)性肝癌多為多發(fā)轉(zhuǎn)移、肝外轉(zhuǎn)移灶或肝功能極差，失去外科手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，再切除率低。近年來(lái)，隨著局部治療肝癌技術(shù)的發(fā)展，如TACE、RFA等，其治療效果得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的肯定。20世紀(jì)80年代，Yamada根據(jù)肝癌的血供特點(diǎn)，首創(chuàng)TACE，其原理是經(jīng)導(dǎo)管將栓塞劑如碘油與化療藥物如氟尿嘧啶、阿霉素等藥物一起通過(guò)選擇性肝動(dòng)脈內(nèi)灌注達(dá)到化療栓塞的目的。栓塞劑經(jīng)肝動(dòng)脈注入后，供瘤血管被堵塞，阻斷瘤體的血供，導(dǎo)致腫瘤缺血壞死，同時(shí)含有化療藥物的混懸劑高度集中于腫瘤之內(nèi)，達(dá)到局部化療的目的。研究表明，經(jīng)肝動(dòng)脈給藥其藥物濃度是靜脈給藥的2～22倍[12]。TACE是復(fù)發(fā)性肝癌最常用的手段之一，本研究2例病人均于復(fù)發(fā)后行TACE治療。Jin等[13]發(fā)現(xiàn)，與外科切除手術(shù)或RFA相比，TACE應(yīng)用于復(fù)發(fā)性肝癌取得效果較為顯著，特別是對(duì)于存在微血管侵犯的復(fù)發(fā)性肝癌病人。然而，對(duì)缺乏血供的肝癌，其療效不盡如意，特別是對(duì)于瘤體直徑較大的肝癌，腫瘤壞死率低，而且，反復(fù)多次TACE治療，加重肝硬化或肝衰竭。因此，對(duì)缺乏血供不可切除的復(fù)發(fā)性肝癌病人，TACE聯(lián)合其他手段尤為重要。根據(jù)該2例病人影像學(xué)表現(xiàn)，非缺乏血供瘤體，所以復(fù)發(fā)后給以TACE治療。Peng等[14]發(fā)現(xiàn)69例復(fù)發(fā)性肝癌病人行TACE聯(lián)合RFA治療后，其術(shù)后1、3、5年存活率分別為94%、69%、46%，而單獨(dú)應(yīng)用RFA的70例復(fù)發(fā)性肝癌病人術(shù)后1、3、5年存活率的分別為82%、47%、36%，提示TACE聯(lián)合RFA的效果顯著。賀曉斌等[15]在83例復(fù)發(fā)性肝癌再治療的研究中發(fā)現(xiàn)在早期復(fù)發(fā)肝癌病人中行TACE治療與再切除或RFA術(shù)后生存率無(wú)明顯差異，而對(duì)于晚期復(fù)發(fā)的肝癌病人，再切除或RFA的術(shù)后存活率高于TACE治療組，并指出應(yīng)根據(jù)肝癌復(fù)發(fā)的來(lái)源，選擇最佳的治療方案。TACE聯(lián)合其他局部治療方法，如RFA、微波消融術(shù)(microwave ablation，MWA)、無(wú)水酒精等可顯著增加腫瘤壞死率，降低局部復(fù)發(fā)率，從而延緩腫瘤生長(zhǎng)及血管侵犯。肝癌經(jīng)TACE治療后，阻斷瘤體血供，減少消融術(shù)時(shí)血液流動(dòng)流失的熱量，增加熱消融的治療效果，同時(shí)減少微小病灶的存在，并增加肝癌細(xì)胞對(duì)局部化療藥物的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合RFA或MWA的近期局部療效，并發(fā)癥及1年存活率無(wú)明顯差異，但RFA組對(duì)肝功能損傷較小，提示對(duì)于肝硬化嚴(yán)重或肝功能不全的病人，TACE聯(lián)合RFA治療肝癌并發(fā)癥少。然而，對(duì)較大肝癌，尤其瘤體直徑>5 cm以上，相關(guān)研究表明，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，瘤體炭化程度增加，RFA的消融范圍較理論減少，因此MWA較RFA的治療效果佳[16]。

自1993年Rossi醫(yī)生首先報(bào)道RFA治療肝臟腫瘤，RFA以其操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可反復(fù)治療等優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于臨床，Cai等[17]發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性肝癌再切除無(wú)瘤時(shí)間較RFA長(zhǎng)，但兩者術(shù)后存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且RFA的術(shù)后并發(fā)癥明顯較外科術(shù)后少。目前臨床常用的消融術(shù)為熱消融術(shù)，其工作原理為借用高頻(450～500 kHz)通過(guò)電極針使瘤體周圍長(zhǎng)生離子高速震動(dòng)，從而使分子間相互摩擦產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致探針周圍的瘤體組織發(fā)生蛋白變性及不可逆的凝固性壞死。在消融范圍上，其破壞區(qū)域大致呈球形，直徑范圍約3.0～5.0 cm。對(duì)于<3 cm的單發(fā)腫瘤，單根針消融即可，然而對(duì)于多發(fā)或者瘤體直徑>5 cm，可實(shí)行多根多層次消融。目前國(guó)際公認(rèn)對(duì)于<3 cm的小肝癌，RFA的治療效果與肝切除術(shù)的治療效果大致相同，特別是對(duì)于瘤體直徑<2 cm肝癌病人，RFA局部控制率達(dá)90%以上[18]。本研究病例2于外科術(shù)后復(fù)發(fā)行TACE治療，但復(fù)查CT提示瘤體較前稍大，于是術(shù)后7個(gè)月改為RFA治療。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性肝癌行RFA后，其3、5年存活率分別可達(dá)60%、40%[2]。張輝等[19]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于<4.5 cm的復(fù)發(fā)性肝癌，RFA的治療效果與外科再切除術(shù)(瘤體最大直徑<5.5 cm)相近，且RFA具有適應(yīng)證寬，肝衰竭概率低、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)。相關(guān)研究亦發(fā)現(xiàn)，在151例復(fù)發(fā)性小肝癌的治療中，RFA術(shù)后5年存活率為56.6%，明顯高于外科再切除術(shù)后的5年存活率40.2%[20]，該結(jié)論與Liang等[21]研究結(jié)果類似，提示RFA在治療復(fù)發(fā)性小肝癌更具有優(yōu)勢(shì)。然而對(duì)于瘤體直徑>5 cm或病灶緊鄰大血管，RFA的治療效果差，因此，治療大肝癌或不可切除肝癌需綜合其他治療手段。Tang等[22]發(fā)現(xiàn)在132例不可切除的肝癌病人，TACE 聯(lián)合RFA明顯提高肝內(nèi)無(wú)瘤存活率。

以索拉非尼為代表的小分子靶向藥物，是一種通過(guò)作用絲氨酸/蘇氨酸激酶、受體絡(luò)氨酸激酶的多激酶抑制劑，可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體以及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Wnt/β-catenin信號(hào)通路等，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及抑制新生血管的形成[23]。2007年美國(guó)ASCO年會(huì)報(bào)道了索拉非尼治療晚期肝癌的多中心隨機(jī)臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示服用索拉非尼組的中位生存期10.7個(gè)月較對(duì)照組7.9個(gè)月延長(zhǎng)，使晚期肝癌病人總生存期從34.4周提高至46.3周。隨后相繼臨床實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)索拉非尼明顯提高肝癌病人生存時(shí)間[24-25]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)晚期肝癌病人，索拉非尼的應(yīng)用鞏固了外科手術(shù)治療效果，增加病人總體生存時(shí)間，是預(yù)防及治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳措施之一[26]，該結(jié)論同樣得到Li等[27]支持。本研究2例病人復(fù)發(fā)后除了TACE、RFA手段治療，同時(shí)亦給以口服索拉非尼聯(lián)合治療。然而，腫瘤對(duì)靶向藥物敏感性下降、耐藥的出現(xiàn)是阻礙分子靶向藥物療效的重要原因之一。研究表明，索拉非尼可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑及PI3K/Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞對(duì)其耐藥[28]。因此揭示肝癌耐藥的機(jī)制有助于提高分子靶向藥物的療效。

中醫(yī)對(duì)肝癌的治療強(qiáng)調(diào)整體調(diào)治，扶正祛邪、提高機(jī)體免疫力，起到殺滅腫瘤細(xì)胞，增加肝癌細(xì)胞對(duì)放化療藥物敏感性。常用治療方式以聯(lián)合治療為主，如肝癌切除術(shù)后聯(lián)合中醫(yī)藥，TACE聯(lián)合中醫(yī)藥等。目前臨床常用的中藥有槐耳顆粒等，其通過(guò)扶正固本，活血化瘀等功效應(yīng)用原發(fā)性肝癌的輔助治療，具有改善機(jī)體免疫功能、良好的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，安全低毒，服用方便等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床?；倍w粒的主要活性成分為多糖蛋白，含有多種單糖及氨基酸。研究發(fā)現(xiàn)，87例肝癌切除術(shù)后服用槐耳顆粒1、3、5年總生存率分別為91.8%、79.3%、65.2%，顯著高于88例肝癌切除對(duì)照組1、3、5年總生存率92.0%、68.3%、46.6%，且服用槐耳顆粒組中位復(fù)發(fā)時(shí)間11個(gè)月，較肝癌切除術(shù)后中位復(fù)發(fā)時(shí)間8個(gè)月延長(zhǎng)，其機(jī)制可能與槐耳顆粒抑制VEGF的表達(dá)相關(guān)[29]。本研究中心對(duì)于肝癌術(shù)后病人，常規(guī)口服槐耳顆粒輔助治療，起到提高免疫力作用。肝癌對(duì)化療藥物敏感性下降是阻礙肝癌獲得遠(yuǎn)期生存的重要原因之一，相關(guān)研究表明，槐耳顆?？梢种贫嗄退幓騇DR-1表達(dá)，增加化療藥物對(duì)肝癌的敏感性[29]。

綜上所述，本研究2例病人肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)，采用TACE、RFA、索拉非尼及槐耳顆粒等輔助治療手段，目前取得意料之外的治療效果。對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌病人的治療，目前可選擇的治療手段很多，應(yīng)以外科手術(shù)為主，其他局部治療手段為輔，但局部治療手段如何聯(lián)合，次序如何選擇仍然值得臨床醫(yī)生思考。

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河南省高?？萍紕?chuàng)新人才支持計(jì)劃(HASTIT030)

450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 河南省消化移植器官重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

翟文龍，Email：zhai-wl@hotmail.com

R735.7

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10.3969/j.issn.1003-5591.2017.04.023

2017-03-18)