李川江 周杰

·論 著·(臨床實踐)

肝細胞肝癌經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼降期后二期切除的初步報告

李川江 周杰

目的 探討不可一期切除肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合索拉非尼(Sorafenib)降期治療后，二期再行根治性切除的可行性。方法 回顧性分析2010年3月至2015年1月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科經(jīng)TACE及口服分子靶向藥物索拉非尼治療、成功降期后再行二期切除的21例HCC病人的臨床資料。該組病人平均年齡45.5歲(20～67歲)，肝切除手術(shù)后持續(xù)服用索拉非尼。結(jié)果 該組病人經(jīng)TACE聯(lián)合口服索拉非尼成功降期，降期治療所需時間平均為52.3 d。降期后實施左、右半肝切除分別為5例和3例，擴大左半肝切除1例，擴大右半肝切除1例，肝臟區(qū)段切除11例。術(shù)中平均出血量為356.3 ml(150～1 200 ml)，平均手術(shù)時間為243.3 min(145～365 min)。經(jīng)過12～62個月隨訪(中位隨訪時間為30.1個月)，1、2、3年的無瘤存活率分別為76.2%、52.4%、43.6%，復(fù)發(fā)后病人再次接受TACE、放療、射頻消融等綜合治療者5例，接受再次手術(shù)切除的病人3例，1、2、3年總生存率分別為85.7%、71.4%、57.1%。結(jié)論 TACE聯(lián)合口服索拉非尼全身治療，可使部分初期不可切除肝癌成功降期，降期后接受外科根治性切除手術(shù)，初步效果令人鼓舞。

肝細胞肝癌； 肝動脈化療栓塞； 索拉非尼； 肝切除

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)居全球常見的惡性腫瘤第5位，癌癥相關(guān)死亡原因中占第2位[1]，相關(guān)死亡病例數(shù)近80萬[2]，除少數(shù)肝移植病例外，約10%～20%有根治性肝切除機會，其5年總生存率僅有15%。

我國是肝炎大國[3]，乙型病毒性肝炎在我國有非常大的病例數(shù)，我國HCC病人人數(shù)超過全球患病人數(shù)的一半，主要與肝炎后肝硬化有關(guān)[4]。目前外科切除仍是HCC主要根治性治療手段，但是大部分病人發(fā)現(xiàn)時已是晚期，如受腫瘤體積過大、殘肝體積過小、腫瘤肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、孤立性遠處轉(zhuǎn)移的限制而不能行手術(shù)切除治療，強行擴大肝切除，將增加術(shù)后肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險。臨床中，如何使不可一期切除的進展期肝癌經(jīng)姑息性治療降期以達到二期根治性切除治療是一個研究熱點。目前在肝癌降期治療中主要使用經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)[5]。索拉非尼(Sorafenib)作為抗腫瘤增殖及抗血管生成的全身分子靶向藥物，已被FDA、CFDA等數(shù)十個國家及地區(qū)列為中晚期HCC治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥。

本文回顧性分析21例HCC病人經(jīng)TACE聯(lián)合口服索拉非尼降期,再行肝切除的臨床及預(yù)后隨訪資料,探討此聯(lián)合降期治療方法的意義。

資料與方法

一、臨床資料

2010年3月至2015年1月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科經(jīng)TACE及口服分子靶向藥物索拉非尼治療的142例HCC病人，分析其中成功降期后再行二期切除的21例病人的臨床資料，其中男性15例，女性6例；平均年齡45.5歲(20～67歲)。其中1例為HCV感染者，17例為HBV感染者，全組均有不同程度的肝硬化，中位隨訪時間為30.1個月(12～62個月)。臨床資料見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人臨床診斷為HCC，2名以上肝膽外科副高以上職稱醫(yī)生診斷為無法一期根治性切除，經(jīng)TACE聯(lián)合索拉非尼治療后，成功實施肝切除手術(shù)；②體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分0～2分;肝功能Child-Pugh評分為A級到B級(≤8分);肝癌臨床巴塞羅那分期(barcelona clinic liver cancer,BCLC)為B或C期[5]；③手術(shù)病理證實為肝細胞肝癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①門靜脈主干、肝靜脈主干或下腔靜脈有癌栓；②遠處多發(fā)轉(zhuǎn)移；③經(jīng)藥物支持治療后肝功能仍失代償。無法一期根治性切除的原因：殘肝體積不夠者10 例，腫瘤緊貼大血管、大膽管等重要結(jié)構(gòu)、達不到手術(shù)安全切緣者11例。

表1 21例不可切除HCC病人臨床資料

二、降期方法

1.TACE 采用改良Seldinger技術(shù)：先穿刺一側(cè)股動脈置入導(dǎo)鞘，微導(dǎo)管行肝動脈造影。首先明確病變的位置、性質(zhì)、數(shù)目、大小，供血動脈來源及其分支。TACE術(shù)中注入5-氟尿嘧啶500～1 000 mg、表阿霉素40～60 mg、順鉑40 mg、和超液態(tài)碘油10～20 ml 的混合劑。約10 min后再次造影, 根據(jù)腫瘤血供情況,可采用乳劑和顆粒栓塞。術(shù)后給予水化、護肝及對癥處理，復(fù)查肝功能、甲胎蛋白及超聲和CT，觀察肝腫瘤大小變化及碘油沉積情況。TACE治療間隔時間約30 d。在治療過程中發(fā)現(xiàn)有手術(shù)機會者，及時行二期手術(shù)切除。

2.索拉非尼用法 索拉非尼服用劑量為400 mg口服，2次/d；對于不能耐受不良反應(yīng)的病人(參照不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)v3.0版，其中超過2級為不良反應(yīng))給予減量處理：首先400 mg，1次/d；其次400 mg，隔日1次；若出現(xiàn)極不可耐受的不良反應(yīng)，則暫停服藥l～2周，再根據(jù)不良反應(yīng)減小程度，決定是否繼續(xù)服藥及劑量。TACE術(shù)前3 d及術(shù)后4 d內(nèi)暫停服用索拉非尼。肝切除手術(shù)后繼續(xù)服用索拉非尼。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計研究生存率。采用SPSS(20.0版)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，應(yīng)用Kaplan-Meier法計算無瘤生存率以及總體累積生存率。

結(jié) 果

一、降期效果

本組21例均采用口服索拉非尼聯(lián)合TACE進行降期，共行TACE治療35次，其中行1次TACE治療者11例，行2次及以上TACE治療者10例，平均1.7次(詳細情況見表1)。7例經(jīng)降期治療后HCC縮小30%～40%，9例經(jīng)降期治療后HCC縮小20%～30%，5例經(jīng)降期治療后HCC縮小10%～20%，末次TACE距肝切除手術(shù)間隔約26～53 d。全組術(shù)前降期治療平均所用時間為52.3 d。

基于模型的標(biāo)定方式主要是通過在工業(yè)機器人建模、測量和參數(shù)識別層面上的校準(zhǔn)補償。該方法主要運用于由于運動學(xué)模型的參數(shù)誤差，根據(jù)工業(yè)機器人而言，運動學(xué)模式的參數(shù)誤差問題不能夠直接用定位誤差修正方式，這是因而模型中的相關(guān)參數(shù)都是非線性耦合的，這些參數(shù)之間相互影響，單純的實現(xiàn)某一個參數(shù)的可靠性和精度的調(diào)整是不可能的。同時也是因為機器人的運動學(xué)的關(guān)節(jié)角的該變量的不定性所影響，當(dāng)前可以對其的運動末端的位姿進行求解，主要方式如下：

二、不良反應(yīng)

TACE聯(lián)合索拉非尼治療期間76.1%出現(xiàn)不良反應(yīng)，常見的是肝功能異常、皮疹、腹瀉、乏力、脫發(fā)、高血壓、手足綜合征及骨髓抑制，其中3例病人(手足綜合征1例，肝功能異常3級1例，肝功能異常4級1例)由于2級以上相關(guān)不良反應(yīng)而減少服藥劑量。

三、手術(shù)方法

實施左、右半肝切除分別為5例和3例，擴大左半肝切除1例，擴大右半肝切除1例，肝臟區(qū)段切除11例。術(shù)中平均出血量為356.3 ml(150～1 200 ml)，平均手術(shù)時間為243.3 min(145～365 min)。所有病人均獲R0切除，病理結(jié)果切緣均為陰性。圍手術(shù)期并發(fā)癥主要包括術(shù)后出血1例、膽漏1例、胸腔積液3例、腸梗阻1例、肺部感染5例、膈下包裹性積液2例。

四、手術(shù)后隨訪及處理

全組術(shù)后前半年內(nèi)每月隨訪1次，后3年每3個月隨訪一次，以后每半年隨訪一次。CT檢查結(jié)果明確肝內(nèi)病灶、符合HCC典型表現(xiàn)、伴有AFP升高者等視為復(fù)發(fā)。1、2、3年的無瘤存活率分別為76.2%、52.4%、43.6%，復(fù)發(fā)后病人再次接受TA-CE、放療、射頻消融等綜合治療者5例，接受再次手術(shù)切除的病人3例，1、2、3年的總生存率分別為85.7%、71.4%，57.1%(圖1)。1例病人就診時的CT圖片見圖2，經(jīng)2次TACE加索拉非尼口服后成功降期，復(fù)查CT見圖3，手術(shù)切除腫瘤1年后的隨訪CT見圖4。

圖1 術(shù)后隨訪無瘤生存率(RFS)和總生存率(OS)

討 論

目前在肝癌降期治療方式中包括全身性治療(如靶向藥物治療)及局部治療，包括經(jīng)動脈療法，如TACE、經(jīng)肝動脈放療性栓塞(TARE )等和局部消融療法(如RFA)，這些非外科手術(shù)治療可作為多學(xué)科綜合治療達到腫瘤降期的目的[6]。資料顯示，降期后行二期切除的遠期療效明顯優(yōu)于非手術(shù)綜合治療，在1993～2002年，香港中文大學(xué)對于49例病人在成功降期后進行二期肝切除手術(shù)，病人中位存活期為85.9個月，術(shù)后5年存活率可達57%[7-8]，綜合分析2005年前數(shù)篇研究結(jié)果，匯總不同降期手段后再行二期切除結(jié)果，8%～18%的病人可獲得降期后切除，其5年生存率約25%～57%[9]。這與早期可切除肝癌的手術(shù)效果基本相同。

目前在肝癌的降期治療中，TACE為主要的、常見的降期手段，但TACE治療的局限性在于治療后很快有腫瘤新生血管的形成，影響療效。血管形成機制為TACE術(shù)后腫瘤微環(huán)境改變，缺氧誘導(dǎo)因子上調(diào)，使血管內(nèi)皮細胞和血小板源生長因子增加[10]，進而出現(xiàn)血管侵犯，腫瘤生長、肝外轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后結(jié)果[11]。新生血管的產(chǎn)生及腫瘤播散等因素制約著TACE的療效，使單一治療的預(yù)后不盡如人意。因此TACE術(shù)后減少新生血管的生成是提高療效的關(guān)鍵。索拉非尼是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，既作用于Ras-Raf-MEK-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細胞增殖，又抑制腫瘤相關(guān)酪氨酸激酶受體活性和新生血管生成。兩項大型、隨機對照的國際多中心臨床試驗SHARP[12]和Oriental[13]研究均證明，索拉非尼能夠延緩腫瘤進展，延長晚期HCC病人總生存率。Cosgrove等[14]在對不可切除性HCC病人長期隨訪中發(fā)現(xiàn)：TACE聯(lián)合索拉非尼治療可使HCC控制率達到94%，腫瘤中位進展期及總體生存期延長13.9個月和20.4個月。本回顧性研究采用局部TACE聯(lián)合口服索拉非尼降期治療，治療效果與上述多中心試驗結(jié)果相符。雖然SPACE研究顯示TACE聯(lián)合索拉非尼未達預(yù)期效果，但該研究設(shè)計中僵化的TACE模式以及過于苛刻的肝功能指標(biāo)導(dǎo)致許多入組病例被意外剔除，其研究結(jié)果也飽受眾多學(xué)者的質(zhì)疑。理論上，兩者聯(lián)用可改善腫瘤進展，TACE 聯(lián)合索拉非尼治療技術(shù)上是可行的[15]。

圖2 肝右葉巨大占位,腫物界限欠清,周圍有可疑子灶,且門靜脈右支主干癌栓形成 圖3 聯(lián)合降期后肝右葉病灶較前縮小,門靜脈右支癌栓也縮小 圖4 右半肝切除術(shù)后1年左肝增大,無腫瘤復(fù)發(fā)

索拉非尼作為雙靶點的靶向治療藥物，通過抑制增殖來抑制腫瘤發(fā)展，常見的有手足皮膚反應(yīng)、高血壓、胃腸道反應(yīng)如腹瀉、惡心和食欲減退等。本組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他大型研究有非常相近的結(jié)果，且該聯(lián)合治療對比其他非聯(lián)合的單純TACE降期治療，并沒有增加并發(fā)癥的發(fā)生率，本組病人的耐受程度良好，大多數(shù)病人是可以耐受的一般不良反應(yīng)(小于2級的不良反應(yīng))，對于較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，予減量及對癥處理后效果良好。Zhao等[16]研究結(jié)果提示因出現(xiàn)索拉非尼嚴(yán)重不良反應(yīng)而減量治療的病人可獲得更好的療效。對于不能一期行HCC根治性切除的病人，其肝功能差、腫瘤大或全身狀況不佳，TACE術(shù)對于身體內(nèi)環(huán)境將造成較大刺激，所以TACE術(shù)前3 d及術(shù)后4 d內(nèi)暫停服用索拉非尼，以免造成二者不良反應(yīng)的疊加作用。

肝癌降期治療是一種過渡的治療方式，降期過程中一旦發(fā)現(xiàn)可行手術(shù)切除的指征時，要及時把握機會。降期后的應(yīng)激狀態(tài)及恢復(fù)過程中一些尚未完全壞死的癌細胞會再生長，所以肝癌增生、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移前，僅有較小的時間窗來通過肝切除或肝移植來清除所有肝內(nèi)殘余癌灶。降期成功并有肝切除指征的表現(xiàn)為：①腫瘤體積縮小，影像學(xué)分析提示可以成功實施HCC根治性切除；或達到手術(shù)安全切緣；②肝功能達到Child-Pugh A級；③病人身體狀況良好。TACE治療后會造成肝臟及肝十二指腸韌帶炎癥，肝周粘連,肝門解剖結(jié)構(gòu)不清，手術(shù)難度增大，TACE后肝內(nèi)腫瘤已縮小，但肝邊緣的腫瘤，易向肝外生長，腫瘤與膈肌、腹壁、大網(wǎng)膜、腹膜后容易形成瘤性粘連。根治性手術(shù)切除要注意肝外浸潤或瘤性粘連徹底地切除，必要時可以切除周圍臟器。影像學(xué)檢查手段是判斷肝臟腫瘤能否二期切除的重要依據(jù)。將B超、CT及MRI等結(jié)合后綜合分析，重點區(qū)分腫瘤與肝臟重要解剖生理結(jié)構(gòu)(肝內(nèi)主要大血管、重要膽管、肝門及下腔靜脈)的關(guān)系，完善手術(shù)方案，使用適合的器械及采取精巧的手術(shù)操作，本研究初步表明，該類肝臟腫瘤可以順利手術(shù)切除。肝切除術(shù)后繼續(xù)口服索拉非尼，可有效防止腫瘤復(fù)發(fā)[17-18]。本組病人術(shù)后均長期繼續(xù)服用索拉非尼。

本研究初步表明，行TACE聯(lián)合索拉非尼可對部分HCC病人進行成功降期，再二期行肝切除手術(shù)，可獲得較好的治療效果。但本研究為小樣本的肝癌治療分析，且未設(shè)對照組，病例的隨訪時間相對較短，對該方法的評判有待于大宗病例的多中心隨機對照研究。

難以初期根治性切除的HCC病人可成功降期的比率約為10%，如何提前判定哪些病人有可能降期還需要相關(guān)分子機制的進一步探索與臨床研究，合適的降期措施如何合理選擇，也亟需科學(xué)的探討。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)(ALPPS)[19-20]的發(fā)展，對降期治療適用的病人選擇、手術(shù)時機及手術(shù)方式提出了新的挑戰(zhàn)，這些科學(xué)問題仍需要大宗病例的前瞻性研究來進一步闡明。

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The primary report of hepatectomy after transcatheter hepatic arterial chemoembolization combined with sorafenib

Li Chuanjiang, Zhou Jie.

Department of Hepatobiliary Surgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China

Zhou Jie, Email:jacky@fimmu.com

Objective To investigate the feasibility of radical liver resection following downstaging of hepatocellular carcinoma (HCC) by transcatheter hepatic arterial chemoembolization (TACE) combined with sorafenib.Methods A retrospective study was conducted. Twenty-one patients with unresectable HCC from March 2010 to January 2015 underwent successful liver resection (LR) after TACE combined with sorafenib in Department of Hepatic Surgery, Nanfang Hospital. The average age of the patients was 45.5 years (20-67 years).Results The average period of downstaging was 52.3 days. Five patients underwent left hemihepatectomy, 3 right hemihepatectomy, one extended left hemihepaectomy, 1 extended right hemihepaectomy and 11 segmental liver resections. The mean blood loss was 356.3 mL (150-1 200 mL), and the mean operating time was 243.3 min (145-365 min). The median follow-up period of 21 cases was 30.1 months (range: 12-62 months). The1-, 2-, 3-year recurrence-free survival (RFS) rate after LR was 76.2%, 52.4%, and 43.6% respectively. After recurrence, 5 patients underwent TACE, radiotherapy, or radiofrequency ablation (RFA), and 3 patients underwent secondary surgical resection. The1-, 2-, and 3-year overall survival (OS) rate after LR was 85.7%, 71.4% and 57.1% respectively.Conclusions Radical liver resection after downstaging of HCC by TACE combined with sorafenib is safe and feasible.

Hepatocellular carcinoma; Transcatheter arterial chemoembolization; Sorafenib; Liver resection

廣東省科技計劃項目(2014A020212174)

510515 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科

周杰， Email:jacky@fimmu.com

R657.3

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.04.015

2017-02-18)