張 錫 陳 力 薛英威

外周血中CEA和CA19-9的表達(dá)水平在進(jìn)展期胃癌中的預(yù)后價(jià)值

張 錫1陳 力2薛英威1

目的 探討外周血中CEA和CA19-9的表達(dá)水平在進(jìn)展期胃癌中的預(yù)后價(jià)值及進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響因素。方法 選取2010年1月—2010年12月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科行R0根治術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者255例，根據(jù)CEA和CA19-9的表達(dá)水平分為A組(CEA<2.19 ng/mL且CA19-9<10.78 U/mL)、B組(CEA≥2.19 ng/mL或CA19-9≥10.78 U/mL)和C組(CEA≥2.19 ng/mL且CA19-9≥10.78 U/mL)，比較三組進(jìn)展期胃癌患者的臨床病理資料和生存情況，并分析進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響因素。結(jié)果 三組進(jìn)展期胃癌患者間臨床N分期、臨床TNM分期和病理TNM分期的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，三組進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后中位生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后1年、3年、5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但A組1年、3年、5年生存率高于B組和C組。影響胃癌預(yù)后的因素包括腫瘤分化程度、病理T分期、病理TNM分期、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、清掃淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。結(jié)論 CEA和CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)進(jìn)展期胃癌患者評(píng)估預(yù)后有一定的參考價(jià)值。

進(jìn)展期胃癌；CEA；CA19-9；總生存時(shí)間

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤，病死率居全球惡性腫瘤第二位，嚴(yán)重危害人類(lèi)身體健康[1]。由于早期胃癌患者大多無(wú)癥狀，來(lái)院就診時(shí)多數(shù)已經(jīng)處于中晚期，早期胃癌患者僅占10%左右，5年生存率約為10%～30%[2]。胃癌確診的金標(biāo)準(zhǔn)是胃鏡檢查和病理活檢，但由于是侵入性操作常常令患者難以耐受，并且反復(fù)檢查，進(jìn)而限制了其在國(guó)內(nèi)的普查。因此，早期診斷和及時(shí)治療是預(yù)測(cè)和改善胃癌預(yù)后最有效的手段。腫瘤標(biāo)志物(Tumor markers，TMs)是指在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或與宿主細(xì)胞相互作用而產(chǎn)生的一類(lèi)物質(zhì)，可反應(yīng)腫瘤的存在和發(fā)生[3]。它具有簡(jiǎn)單、便利、敏感、可重復(fù)性、非侵入性等特點(diǎn)，目前作為臨床腫瘤檢測(cè)的常用方法之一，可協(xié)助胃癌早期診斷進(jìn)而對(duì)指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后等具有重要的臨床意義[4]。腫瘤標(biāo)志物種類(lèi)很多，單項(xiàng)的檢測(cè)往往缺乏足夠的敏感性和特異性[5]。本研究旨在探討外周血腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)和糖類(lèi)抗原19-9(Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)的表達(dá)水平評(píng)估進(jìn)展期胃癌的預(yù)后價(jià)值，為臨床治療提供一定的參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月—2010年12月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科經(jīng)病理確診的進(jìn)展期胃癌患者共計(jì)255例。所有患者術(shù)前均未接受放化療、生物治療、靶向治療等，均行R0根治術(shù)，D2區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2 采血方法

入院后常規(guī)采取次日空腹靜脈血2～4 mL，送至檢驗(yàn)科進(jìn)行離心。離心條件：3 500 r/min，離心5 min，分離血清，進(jìn)行檢測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)CEA和CA19-9。

1.3 臨床分組方法

腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9正常范圍值分別為0～5 ng/mL，0～37 U/mL。繪制ROC曲線，確定CEA和CA19-9的最佳臨界值分別為2.19 ng/mL和10.78 U/mL。因此，CEA<2.19 ng/mL且CA19-9<10.78 U/mL為低表達(dá)水平，記為A組；CEA≥2.19 ng/mL或CA19-9≥10.78 U/mL為中表達(dá)水平，記為B組；CEA≥2.19 ng/mL且CA19-9≥10.78 U/mL為高表達(dá)水平，記為C組。

1.4 隨訪情況

隨訪情況根據(jù)NCCN指南進(jìn)行：術(shù)后1～2年每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后2～5年每6個(gè)月隨訪1次，5年后每年隨訪1次，直至死亡?？偵嫫?Overall survival，OS)定義為自手術(shù)后的第一天開(kāi)始直至最后一次隨訪或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，ROC曲線確定相關(guān)變量最佳臨界值，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較各組生存情況，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析相關(guān)預(yù)后因素，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組進(jìn)展期胃癌患者一般臨床資料比較

三組進(jìn)展期胃癌患者間臨床N分期、臨床TNM分期和病理TNM分期的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

2.2 進(jìn)展期胃癌患者的生存情況比較

255例入組進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后均進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間截止為2017年3月1日，其中有12人未能隨訪，隨訪率為95.3%。A、B和C三組術(shù)后中位生存時(shí)間分別為60.63個(gè)月(95%CI：58.00～63.26)、59.23個(gè)月(95%CI：52.27-66.19)和57.10個(gè)月(95%CI：53.48～60.72)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.070，P=0.586)(圖1)。三組術(shù)后1年、3年、5年生存率差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但A組1年、3年、5年生存率較B組和C組要高(表2)。

圖1 三組進(jìn)展期胃癌術(shù)后總生存期曲線比較Figure 1 Comparison of survival curves of advanced gastric cancer patients in the three groups

ParametersGroupAGroupBGroupCχ2PAge(years)0．9670．617<5747(38．8)45(37．2)29(24．0)≥5745(33．6)51(38．1)38(28．4)Gender1．8730．392Male61(33．7)69(38．1)51(28．2)Female31(41．9)27(36．5)16(21．6)BMI1．9420．379<21．9542(33．1)47(37．0)38(29．9)≥21．9550(39．1)49(38．3)29(22．7)Differentiation1．9770．757#Poorly64(39．0)58(35．4)42(25．6)Moderately23(30．3)32(42．1)21(27．6)Well5(33．3)6(40．0)4(26．7)Primarytumorsite3．7190．445Upper1/313(37．2)11(31．4)11(31．4)Middle1/318(40．0)20(44．4)7(15．6)Low1/361(34．9)65(37．1)49(28．0)Borrmannstage2．7260．842Ⅰ12(38．7)12(38．7)7(22．6)Ⅱ7(28．0)12(48．0)6(24．0)Ⅲ62(35．8)65(37．6)46(26．6)Ⅳ11(42．3)7(26．9)8(30．8)Pathology5．5880．384#Adenocarcinoma51(33．8)59(39．1)41(27．2)Mucinouscarcinoma7(28．0)11(44．0)7(28．0)Signetringcellcarcinoma34(44．2)24(31．2)19(24．7)Others0(0．0)2(100．0)0(0．0)ClinicalTstage6．1280．412#T13(42．8)2(28．6)2(28．6)T217(51．5)12(36．4)4(12．1)T354(34．0)61(38．4)44(27．7)T418(32．1)21(37．5)17(30．4)ClinicalNstage11．0430．026N025(51．0)15(30．6)9(18．4)N125(44．6)19(33．9)12(21．4)N242(28．0)62(41．3)46(30．7)

續(xù)表1 三組進(jìn)展期胃癌患者臨床病理資料比較[n(%)]

Note：# Fisher exact test.

表2 三組進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后生存率比較

所有患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有206例，中位生存時(shí)間為48.14個(gè)月(95%CI：43.93～52.35)，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有49例，中位生存時(shí)間為63.15個(gè)月(95%CI：56.42～69.89)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.498，P=0.001)(圖2)。

2.3 進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響因素分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤分化程度、病理T分期、病理TNM分期、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、清掃淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況為進(jìn)展期胃癌患者總生存期的影響因素(表3)。

圖2 進(jìn)展期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況生存曲線比較Figure 2 Comparison of lymph node metastasis of patients with advanced gastric cancer

ParametersHR(95%CI)PDifferentiation(poorlyvs．moderatelyvs．welldifferentiated)0．528(0．369～0．756)<0．001PathologicalTstage(T1vs．T2vs．T3vs．T4)1．454(1．008～2．098)0．045PathologicalTNMstage(Ⅱvs．Ⅲ)2．157(1．117～4．166)0．022Totalofscavenginglymphnodes(<23vs．≥23)0．971(0．954～0．987)<0．001Positivetotalofscavenginglymphnodes(<4vs．≥4)1．089(1．056～1．124)<0．001Lymphnodesmetastasis(Yesvs．No)0．423(0．186～0．963)0．040

3 討論

近年來(lái)消化道惡性腫瘤的發(fā)病率呈遞增趨勢(shì)，而胃癌是我國(guó)消化道系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例達(dá)40萬(wàn)例，占世界新發(fā)病例數(shù)的42%，死亡人數(shù)約30萬(wàn)[6-7]。胃癌發(fā)病的初始階段常無(wú)明顯癥狀，不引起重視，來(lái)確診時(shí)多數(shù)已是中晚期，常錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，這也進(jìn)一步增加治療難度和家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此胃癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療和及時(shí)預(yù)防就顯得非常重要，以便能有效控制病情，從而提高患者的生活質(zhì)量。腫瘤標(biāo)志物是體內(nèi)腫瘤釋放或者組織受到腫瘤刺激后反應(yīng)性釋放的一類(lèi)物質(zhì)，具有檢測(cè)簡(jiǎn)單、痛苦小、損傷小等特點(diǎn)，已成為臨床初步篩查腫瘤的常規(guī)手段[8]。根據(jù)患者血清中腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平可以篩選出胃癌的高危人群，進(jìn)而對(duì)患者進(jìn)行早期預(yù)防、綜合評(píng)估、干預(yù)治療等。

腫瘤標(biāo)志物的種類(lèi)很多，通常腫瘤患者體內(nèi)含量要高于正常人群，測(cè)定其在血液中的表達(dá)水平對(duì)于腫瘤的早期診斷具有重要的臨床價(jià)值。胃癌的腫瘤標(biāo)志物主要包括CEA、CA19-9、糖類(lèi)抗原72-4(Carbohydrate antigen 72-4，CA72-4)、糖類(lèi)抗原125II(Carbohydrate antigen 125II，CA125II)、甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)等[9]。但關(guān)于胃癌腫瘤標(biāo)志物的研究結(jié)果并不完全一致，單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)其靈敏度和特異度均難以滿足臨床對(duì)胃癌的早期診斷、治療和預(yù)后的要求，因此臨床上常采用多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的方法以彌補(bǔ)單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的不足[10-11]。CEA是一種酸性糖蛋白抗原，屬于胚胎性致癌抗原，常用于消化系統(tǒng)腫瘤的診斷，具有較高的特異性。正常情況下，CEA在人體內(nèi)含量極低，經(jīng)胃腸道代謝，而在腫瘤狀態(tài)時(shí)CEA進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)，進(jìn)而引起CEA異常增高[12]。CA19-9是一種低聚糖類(lèi)相關(guān)抗原，臨床上常用于胰腺癌、胃癌、大腸癌等消化道惡性腫瘤的診斷，是一種特異性較高的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)消化道腫瘤的臨床診斷和預(yù)后評(píng)估有著非常重要的價(jià)值。

本研究將CEA和CA19-9聯(lián)合檢測(cè)并評(píng)估進(jìn)展期胃癌的預(yù)后價(jià)值。根據(jù)兩者在外周血中的表達(dá)水平進(jìn)行分組，比較術(shù)后中位生存時(shí)間，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但我們發(fā)現(xiàn)CEA和CA19-9兩者均低表達(dá)的中位生存時(shí)間要長(zhǎng)于兩者均高表達(dá)或其中一者高表達(dá)的中位生存時(shí)間。表明腫瘤標(biāo)記物在外周血中高表達(dá)可能是胃癌預(yù)后的一個(gè)不利因素，表達(dá)水平高，提示預(yù)后可能差。這與賈笑強(qiáng)[13]研究結(jié)果相一致。在近期和遠(yuǎn)期生存率方面比較，差異也不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但CEA和CA19-9兩者均低表達(dá)的1年、3年、5年生存率要高于高表達(dá)水平。經(jīng)單因素和多因素分析，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度、病理T分期、病理TNM分期、清掃淋巴結(jié)總數(shù)和清掃淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)是進(jìn)展期胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素。進(jìn)一步分析淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移和未發(fā)生轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者的生存曲線，發(fā)現(xiàn)未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，兩者的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，CEA和CA19-9在外周血中的表達(dá)可能是進(jìn)展期胃癌預(yù)后的一個(gè)不利因素，為確定腫瘤標(biāo)志物在胃癌的診斷及預(yù)后中的作用，仍需要進(jìn)一步大樣本的臨床研究。

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(收稿：2017-04-12)

Prognostic value of CEA and CA19-9 expression in peripheral blood of patients with advanced gastric cancer

ZHANGXi1，CHENLi2，XUEYingwei1

1.Department of Surgery，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China； 2.Department of Gastrointestinal Surgery，Harbin Medical University Cancer Hospital

Objective The aims of this study were to investigate the prognostic value of CEA and CA19-9 expression in advanced gastric cancer and the prognostic factors of advanced gastric cancer.Methods A total of 255 patients with advanced gastric cancer who underwent radical R0 radical surgery were enrolled in the Department of Gastrointestinal Surgery，Harbin Medical University Cancer Hospital from January 2010 to December 2010，and were divided into group A(CEA<2.19 ng/mL and CA19-9<10.78 U/mL)，group B(CEA≥2.19 ng/mL or CA19-9≥10.78 U/mL)and group C(CEA≥2.19 ng/mL and CA19-9≥10.78 U/mL).These groups were analyzed the differences in gastric cancer patients with clinical pathology and survival，and prognostic factors of patients with advanced gastric cancer factors.Results There were statistically significant differences in clinical N staging，clinical TNM staging and pathological TNM staging in three groups of patients with advanced gastric cancer(P<0.05).There was no significant difference in the median survival time in three groups of patients with advanced gastric cancer(P>0.05).The 1-year，3-year and 5-year survival rates of group A were higher than those of group B and group C(P>0.05).The factors affecting the prognosis of gastric cancer included the degree of tumor differentiation，pathological T staging，pathological TNM staging，the total number of lymph nodes，the number of positive lymph nodes and lymph node metastasis.Conclusion Combined detection of CEA and CA19-9 expression indicates a certain reference value for prognosis of gastric cancer.

Advanced gastric cancer；CEA；CA19-9；Overall survival time

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院外科(哈爾濱 150081)；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科

張錫，男，(1987-)，碩士，住院醫(yī)師，從事胃腸道腫瘤臨床與基礎(chǔ)的研究。

薛英威，E-mail：xueyingwei1964@163.com

R735.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.04.010