王琨，陳琳琳，方成濤，李震

（嘉興學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江嘉興314001）

醫(yī)藥化工

銅催化的末端炔羧化偶聯(lián)反應(yīng)合成2-炔酸酯

王琨，陳琳琳，方成濤，李震

（嘉興學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江嘉興314001）

主要綜述了通過銅催化的末端炔烴、有機鹵化物和CO2的三組分羧化偶聯(lián)反應(yīng)來制備2-炔酸酯衍生物的合成方法的研究進展。

2-炔酸酯；二氧化碳；羧化偶聯(lián)；三組分反應(yīng)

0 前言

2-炔酸酯（炔酯）化合物是有機合成化學(xué)上十分重要的合成子，可以用來合成許多類天然產(chǎn)物、藥物中間體和藥物分子等[1]。但是，高效、快速地合成2-炔酸酯（炔酯）仍然存在許多挑戰(zhàn)，很少有合成方法被報道。

此外，二氧化碳是一類豐富、無毒、廉價且可再生的C1資源。利用CO2的固定反應(yīng)可以用來合成各種增值化學(xué)品，包括羧酸、醇、聚碳酸酯等[2]。近年來，許多化學(xué)家報道了通過末端炔烴、有機鹵化物和二氧化碳的羧化偶聯(lián)反應(yīng)合成2-炔酯的方法。反應(yīng)簡單易得，反應(yīng)高效、快速，底物適用性廣。本文綜述銅催化的末端炔烴、有機鹵化物和二氧化碳的三組分羧化偶聯(lián)反應(yīng)合成2-炔酯的研究進展。

圖1 末端炔烴、有機鹵化物和二氧化碳的羧化偶聯(lián)

1 銅催化的末端炔烴、鹵代烴和二氧化碳三組分反應(yīng)合成炔酯

1994，Inoue等人首先發(fā)表了末端炔烴1和溴代烷2在二氧化碳氣體下，反應(yīng)生成相應(yīng)的炔基酯3（圖2）[3]。反應(yīng)使用了極性非質(zhì)子溶劑，在100℃下，以銅鹽作為催化劑。更為重要的是，反應(yīng)過程中需使用大大過量的堿，如K2CO3或者K3PO4。機理研究表明：這一轉(zhuǎn)變涉及了原位產(chǎn)生的乙炔基銅試劑對小分子化合物CO2的固定過程。

圖2 碘化銅催化的末端炔烴、有機溴化物和二氧化碳的羧化偶聯(lián)

后來，有化學(xué)工作者使用卡賓配位（IPr）的銅催化劑重新篩選了上述反應(yīng)。篩選結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)只需2個當(dāng)量的堿，反應(yīng)溫度更低，條件更加溫和。而且，反應(yīng)可以對一些敏感的功能基團兼容，如氟、氰基、甲氧基、酯、酰胺等。但是，反應(yīng)需要使用高壓的二氧化碳（1.5 MP a），這給合成運用帶來了很大的問題，見圖3[4]。

Kondo等人將卡賓配體置換成有機磷配體三乙基磷（PEt3），上述反應(yīng)的條件更加溫和，可以實現(xiàn)末端炔烴1與鹵代烴6在室溫下合成炔酯7，見圖4。此時，反應(yīng)只需使用一個大氣壓的CO2。不同的是，在這里，反應(yīng)需使用堿性較強的Cs2CO3為堿。在這些工作之后，Kondo和同事們又發(fā)現(xiàn)聯(lián)吡啶（2，2'-bipyridine）也是一類高效的N，N-配體，可以在一個大氣壓的CO2氛圍中，50℃下實現(xiàn)銅催化的炔酯的高效合成[5]。個當(dāng)量的碳酸銫為堿及在25℃～40℃條件下，末端炔烴1、烷基鹵化物11和一個大氣壓下的CO2可發(fā)生羧化偶聯(lián)反應(yīng)合成炔酯12（圖5）[7]。該反應(yīng)條件溫和，底物適用性強。底物適用性考察結(jié)果表明，末端炔烴的電子效應(yīng)對反應(yīng)的影響很小，烷基、芳基和雜芳基端炔都具有良好的耐受性。值得注意的是，活性炭負載的溴化銅催化劑至少可以重復(fù)使用5次。催化劑被使用5次之后，其催化活性才會顯著降低。

圖3 （IPr）CuCl催化的末端炔烴、有機溴化物和二氧化碳的羧化偶聯(lián)

圖4 CuI和磷配體催化的末端炔烴、有機溴化物和二氧化碳的羧化偶聯(lián)

圖5 鈀碳負載的溴化酮催化的末端炔烴、有機溴化物和二氧化碳的羧化偶聯(lián)

為了理解溶劑對反應(yīng)的影響，He等人研究了在CO2環(huán)境下各種溶劑對銅催化苯乙炔8的羧化偶聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)使用無環(huán)碳酸酯（例如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯）為溶劑時，反應(yīng)得到微量目標(biāo)產(chǎn)品；而使用環(huán)狀碳酸酯（例如碳酸丙烯酯和碳酸亞乙酯），可高效得到目標(biāo)產(chǎn)物3-苯丙炔酸正丁基酯9[6]。由此可見，選用環(huán)碳酸酯化合物為溶劑時，反應(yīng)效率比選用N，N-二甲基甲酰胺為溶劑時更好。而對各種不同的銅催化劑，如氯化銅、溴化銅、碘化銅、氰化亞銅、氧化亞銅等的催化活性篩選發(fā)現(xiàn)：在以碳酸酯作為溶劑時，碘化銅對該反應(yīng)催化效率最高。

后來，He等人通過以5 mol%活性炭負載的溴化銅為催化劑、以碳酸亞乙酯（EC）為溶劑、1.2

2015年，He等人發(fā)現(xiàn)銅（Ⅰ）離子液體（[Cu（Im12）2][CuBr2]）能有效催化末端炔烴1、烷基鹵化物13和一個大氣壓力下的CO2的羧化偶聯(lián)反應(yīng)，見圖6。這個反應(yīng)是在室溫下，在二甲基甲酰胺溶劑中進行的，反應(yīng)不受如氟、氯、溴和甲氧基等化學(xué)活性官能團影響，得到高產(chǎn)率的炔酯14。應(yīng)該注意的是，在異丙基和缺電子的芳基取代端炔為底物時，反應(yīng)溫度需增加到40℃。13C核磁共振檢測獲得的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：這種銅（I）-離子液體通過與碳-碳三鍵的活化，有效地激活了炔烴1。該反應(yīng)是沿著與在圖2中描述類似的途徑進行[8]。

圖6 （[Cu（Im12）2][CuBr2]催化的末端炔烴、有機溴化物和二氧化碳的羧化偶聯(lián)

利用上述的研究成果，Pan等人提出了一種用于合成三唑并二氫惡嗪酮的串聯(lián)方法。反應(yīng)經(jīng)歷了銅催化的端炔的羧化偶聯(lián)反應(yīng)、疊氮與含炔酯基的鹵代烴的親核取代反應(yīng)及Click反應(yīng)。具體地，反應(yīng)以氯化亞銅、三苯基磷、碳酸銫作為催化系統(tǒng)、二甲基甲酰胺作為溶劑的條件下，末端炔烴與1，2-二溴乙烷、二氧化碳和疊氮化鈉反應(yīng)。值得注意的是，該反應(yīng)對底物的位阻效應(yīng)較為敏感，如含位阻的鄰苯乙炔并不適用于上述反應(yīng)[9]。

2 總結(jié)與展望

金屬催化末端炔烴、鹵代烴和CO2的羧化偶聯(lián)反應(yīng)是一種很有前途的合成方法。但是，我們知道，盡管通過過渡金屬催化的端炔的羧化反應(yīng)合成炔酯取得了巨大的進步，但這類化學(xué)反應(yīng)僅限于使用銅和銀催化劑，而對非金屬催化劑的探索仍是人們所期待的。

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Copper-catalyzed Couling Reactions of Terminal Alkynes，Organohalides，and CO2towards 2-Alkynoates

WANG Kun，CHEN Lin-lin，F(xiàn)ANG Cheng-tao，LIZhen
（College of Biological，Chemical Science and Engineering，Jiaxing University，Jiaxing，Zhejiang 314001，China）

This review was intensively focused on the synthetic development of copper-catalyzed carboxylative coupling reaction of terminal alkynes and organohalides.

2-alkynoate;carbon dioxides;carboxylative coupling reaction;three-componentreactions

1006-4184（2017）8-0005-03

2017-06-22

嘉興學(xué)院重點SRT資助項目（SRT2016B034），嘉興學(xué)院國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目（201710354003）。

王琨（1997-），女，研究方向：有機合成。E-mail：498938726@qq.com。