呂晶晶 陳金寶 吳天敏 賀鈺錕 駱雨桐 劉 丹 侯雅文 陳 征△

固定點(diǎn)處k組生存率比較的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法研究*

呂晶晶1陳金寶1吳天敏1賀鈺錕1駱雨桐1劉 丹1侯雅文2陳 征1△

目的 當(dāng)僅需比較某固定時(shí)間點(diǎn)上組間生存率的差異，或者不滿足組間風(fēng)險(xiǎn)率成比例假設(shè)時(shí)，如生存曲線存在交叉，log-rank檢驗(yàn)不再適用，且現(xiàn)有固定點(diǎn)檢驗(yàn)法僅限于兩組間，故本文發(fā)展固定點(diǎn)處多組間生存率的比較方法。方法 首先提出多組間五種固定點(diǎn)檢驗(yàn)法（經(jīng)典法、對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換法、雙對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換法、反正弦平方根轉(zhuǎn)換法及邏輯轉(zhuǎn)換法），并通過(guò)Monte Carlo模擬評(píng)價(jià)五種方法在不同情形下的一類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能。最后對(duì)滿足和不滿足風(fēng)險(xiǎn)率成比例假設(shè)兩個(gè)實(shí)例用上述方法進(jìn)行分析。結(jié)果 綜合Monte Carlo模擬得到的一類錯(cuò)誤及檢驗(yàn)效能結(jié)果，以經(jīng)典法和反正弦平方根轉(zhuǎn)換法最為激進(jìn)，對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換法略保守，邏輯轉(zhuǎn)換法最為保守，而雙對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換法最為穩(wěn)健。結(jié)論 在進(jìn)行多組間生存率比較時(shí)，當(dāng)僅想比較多組間某固定點(diǎn)處生存率差異或者組間不滿足成比例假設(shè)，可使用上述五種固定點(diǎn)檢驗(yàn)法，其中優(yōu)先建議使用雙對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換法。

固定點(diǎn) 多組間比較 生存率 Kaplan-Meier估計(jì) Monte Carlo模擬

臨床隨訪研究中，多組間生存率差異的比較是重要研究?jī)?nèi)容之一，當(dāng)組間生存曲線交叉時(shí)，通常結(jié)果顯示多組在整個(gè)隨訪期上是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，Liu［1］和Li［2］指出由于交叉而不滿足風(fēng)險(xiǎn)率成比例假設(shè)，導(dǎo)致log-rank檢驗(yàn)的檢驗(yàn)效能降低，此時(shí)會(huì)掩飾有部分時(shí)間段或者某個(gè)有重要意義的時(shí)間點(diǎn)上有差異的事實(shí)。另外，相對(duì)于整個(gè)隨訪期內(nèi)生存率的比較，有時(shí)候研究者感興趣的是某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上生存率的差異，如在第5年多組療效的差異。例如在一項(xiàng)探究三類種族對(duì)淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后影響的研究中，生存曲線大約在第5、10年出現(xiàn)交叉（圖1）。經(jīng)Grambsch-Therneau檢驗(yàn)［3］發(fā)現(xiàn)三組間風(fēng)險(xiǎn)率不成比例（χ2＝7．030，P＝0．008），因此log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝3．500，P＝0．177）的結(jié)果不可靠。除此之外，多條生存曲線存在交叉在臨床研究中頻繁出現(xiàn)，如Oosten［4］和Kawada［5］分別指出Llor等［6］和Benito-León等［7］的研究中由于三條生存曲線存在交叉，log-rank檢驗(yàn)或Cox回歸模型并不適用。另外，Iacobelli等［8］指出生存曲線發(fā)生交叉時(shí)比較整體上的差異并不是最重要的，可能更感興趣的是某部分區(qū)域或者某些固定時(shí)間點(diǎn)上組間的差異問(wèn)題。本文僅針對(duì)某些固定時(shí)間點(diǎn)上組間的差異進(jìn)行探討研究。

陳金寶等［9］介紹了基于對(duì)生存率進(jìn)行不同形式轉(zhuǎn)換，構(gòu)造兩組間固定點(diǎn)上生存率差異的多種檢驗(yàn)法，但卻無(wú)法直接比較多組（3組及以上）的情況。Klein等［10-11］雖然提到多組固定點(diǎn)生存率比較的問(wèn)題，卻沒(méi)有嘗試多種方法的轉(zhuǎn)換校正。因此，本文將針對(duì)多組間固定點(diǎn)處生存率差異的比較及其多種轉(zhuǎn)換方法展開(kāi)研究。

方法介紹

假設(shè)在第k組（k＝1，2，…，p）中，nk為該組樣本量，tki表示該組第i個(gè)個(gè)體事件發(fā)生的時(shí)間，其中tk1＜tk2＜…＜tkn，dki和Yki分別表示該組tki上的事件數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)。Kaplan-Meier估計(jì)及其方差分別為＾Sk（t）＝

圖1 不同種族下淋巴細(xì)胞白血病患者的生存曲線

在兩條生存曲線某固定點(diǎn)的比較中［10］，原假設(shè)為在某固定點(diǎn)t上，兩組生存率相等，即S1（t）＝S2（t）。設(shè)對(duì)第k組生存率的轉(zhuǎn)換函數(shù)為φ，則生存率轉(zhuǎn)換后形式為φ（＾Sk（t）），對(duì)應(yīng)方差為V［φ（＾Sk（t））］，檢驗(yàn)法基本構(gòu)造形式為：

在原假設(shè)成立的前提下，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Z服從自由度為1的χ2分布。為了將其推廣到適應(yīng)于多組固定時(shí)刻點(diǎn)上生存率的差異檢驗(yàn)，此時(shí)的原假設(shè)H0為在某固定時(shí)間點(diǎn)t，多組生存率都相等，即S1（t）＝S2（t）＝…＝Sp（t）。首先將公式（1）的分子部分?jǐn)U充為一個(gè)含（p-1）個(gè)元素的向量，記為A，表示如下：

然后將公式（1）的分母部分?jǐn)U充為一個(gè)（p－1）×（p－1）的方差協(xié)方差矩陣，記為∑。其中，∑的主對(duì)角線上元素為＾V［φ（＾Sk（t））］+＾V［φ（＾Sp（t））］，k＝1，2，…，p-1。非對(duì)角線上元素為＾V［φ（＾Sp（t））］。由此得到多組固定點(diǎn)上比較的統(tǒng)計(jì)量基本形式為：

在H0成立的前提下，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量X（公式（3））服從自由度為（p-1）的χ2分布。

由于生存率不服從正態(tài)分布，并基于兩組比較的研究［9-10］，本文提出5種多組間固定點(diǎn)上生存率比較的檢驗(yàn)方法，均構(gòu)造不同的向量A（公式（2））以及對(duì)應(yīng)的方差協(xié)方差陣∑，主對(duì)角線元素和非主對(duì)角線元素構(gòu)造不同，最后代入公式（3）得到最終檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量X。

1．經(jīng)典法（naive）

經(jīng)典法中，向量A（公式（2））里的φ變換為φ（＾Sk（t））＝＾Sk（t），則

∑矩陣主對(duì)角線上元素為＾V［＾Sk（t）］+＾V［＾Sp（t）］，非對(duì)角線上元素為＾V［＾Sp（t）］。在H0成立的前提下，最終統(tǒng)計(jì)量服從自由度為（p-1）的χ2分布，下列檢驗(yàn)法也全部服從自由度為（p-1）的χ2分布。

2．對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換法（log）

3．雙對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換法（cloglog）

4．反正弦平方根轉(zhuǎn)換方法（arcsin）

模擬研究

為了評(píng)價(jià)五種多組固定點(diǎn)檢驗(yàn)法的性能，采用Monte-Carlo模擬研究各檢驗(yàn)法的檢驗(yàn)效能和一類錯(cuò)誤，其中在檢驗(yàn)效能方面，三組的生存時(shí)間均由指數(shù)分布產(chǎn)生（Exp（λk）），為控制生存曲線開(kāi)口大小，選擇不同參數(shù)（λ1＝0．693，λ2＝0．462，λ3＝0．315）使得時(shí)間點(diǎn)為1時(shí)的生存率分別約為0．50，0．63，0．73（如圖2），即相對(duì)于第一組而言，第二組HR＝1．5，第三組HR＝2．2；刪失時(shí)間C均由指數(shù)分布產(chǎn)生。在一類錯(cuò)誤方面，三組的生存時(shí)間均由參數(shù)為0．2的指數(shù)分布（Exp（0．2））產(chǎn)生，刪失時(shí)間C由服從于U（0，a）、U（0，b）和U（0，c）的均勻分布產(chǎn)生。記錄時(shí)間為t＝min（T，C），δ＝1［T≤C］，通過(guò)改變刪失時(shí)間分布參數(shù)，可使得每組的平均刪失率相同且約為0、15%、30%、50%。通過(guò)預(yù)模擬發(fā)現(xiàn)，合并樣本時(shí)間25%分位數(shù)近似為2，進(jìn)而比較三組在時(shí)刻點(diǎn)為2時(shí)的生存情況?？紤]樣本均衡（n1，n2，n3均為30、60或100）和不均衡（n1＝30，n2＝n3＝60；n1＝n2＝30，n3＝60；n1＝30，n2＝60，n3＝100）的情形，每一種參數(shù)組合下模擬10000次，顯著水平α＝0．05。

圖2 檢驗(yàn)效能模擬情形

表1展示的是一類錯(cuò)誤模擬結(jié)果。naive轉(zhuǎn)換法相比其他檢驗(yàn)有更高的一類錯(cuò)誤，arcsin轉(zhuǎn)換法次之，且都高于檢驗(yàn)水準(zhǔn)0．05，易得出有差異的結(jié)果，其余三種檢驗(yàn)法的一類錯(cuò)誤均較小，顯得稍微保守。隨著樣本量增加，五種檢驗(yàn)法一類錯(cuò)誤均越接近0．05，但在樣本量不均衡時(shí)，log轉(zhuǎn)換法的一類錯(cuò)誤相對(duì)地出現(xiàn)較大上升，特別是在樣本量為（30，60，100）時(shí)。

表2是五種方法檢驗(yàn)效能的模擬結(jié)果。隨樣本量的增加和刪失率的減少，五種檢驗(yàn)法檢驗(yàn)效能均呈上升趨勢(shì)。naive轉(zhuǎn)換法和arcsin轉(zhuǎn)換法有較高的檢驗(yàn)效能，cloglog轉(zhuǎn)換法的檢驗(yàn)效能比其余兩種檢驗(yàn)法的高。

綜合一類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能，以naive法和arcsin轉(zhuǎn)換法最易得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，其余三種轉(zhuǎn)換法顯得相對(duì)保守，其中l(wèi)og轉(zhuǎn)換法一類錯(cuò)誤高于其余兩組，但是檢驗(yàn)效能卻是最低的，顯得最不易發(fā)現(xiàn)差異的存在，cloglog轉(zhuǎn)換法顯得最為穩(wěn)健。

表1 五種檢驗(yàn)方法一類錯(cuò)誤模擬結(jié)果

表2 五種檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)效能模擬結(jié)果

續(xù)表2

實(shí)例分析

本文分別提供滿足和不滿足風(fēng)險(xiǎn)率成比例假設(shè)的兩個(gè)實(shí)例分析，用于進(jìn)行多組生存曲線的固定點(diǎn)檢驗(yàn)法的驗(yàn)證。

【例1】一項(xiàng)關(guān)于探究不同種族對(duì)淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后影響的研究，即圖1對(duì)應(yīng)的實(shí)例。研究起點(diǎn)為初診確認(rèn)為淋巴細(xì)胞白血病，終點(diǎn)事件是患者發(fā)生死亡，其余為右刪失。3類人種的平均生存時(shí)間分別約為5年、7年和8年，刪失率分別約為25%、23%和26%。三組的log-rank檢驗(yàn)結(jié)果（χ2＝3．500，P＝0．177）并不可靠，進(jìn)一步對(duì)第3、5、10、15、20年進(jìn)行固定點(diǎn)上生存率檢驗(yàn)，結(jié)果顯示除第5年和第10年無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余時(shí)間點(diǎn)上均有。通過(guò)模擬發(fā)現(xiàn)，cloglog轉(zhuǎn)換法所得到的結(jié)果最為穩(wěn)健，故固定點(diǎn)檢驗(yàn)結(jié)果以cloglog轉(zhuǎn)換法為準(zhǔn)。進(jìn)一步選取有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的固定時(shí)間點(diǎn)，利用Bonferroni法進(jìn)行多重比較，發(fā)現(xiàn)在第3年上黑種人和美國(guó)印第安人患者的預(yù)后情況（P＝0．012）、第15年（P＝0．033）和第20年（P＝0．033）上黑種人和亞洲或太平洋島民患者的預(yù)后情況具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表3 例1的分析結(jié)果

【例2】一項(xiàng)關(guān)于三種療法對(duì)白血病患者預(yù)后影響的研究，共納入66名白血病患者，按所接受的不同療法分為3個(gè)組別（圖3）：療法1含25人，療法2含19人，療法3含22人，刪失率分別約為5%、10%和11%，中位生存時(shí)間分別約為29天、75天和40天。三組滿足風(fēng)險(xiǎn)率成比例假設(shè)（χ2＝0．349，P＝0．555），log-rank檢驗(yàn)（χ2＝5．600，P＝0．061）顯示不同療法下的白血病患者生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但由圖3觀察發(fā)現(xiàn)三條曲線中后期開(kāi)口較大，因此進(jìn)一步對(duì)第25、50、75、100、150、200天進(jìn)行固定點(diǎn)上生存率比較檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在第75天、100天和150天存在差異。進(jìn)一步選取有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的固定點(diǎn)，利用Bonferroni法進(jìn)行多重比較，發(fā)現(xiàn)在第75天（P＝0．050）、第100天（P＝0．044）和第150天（P＝0．034）上療法1和療法2下患者的預(yù)后情況具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖3 不同療法下白血病患者的生存曲線

表4 例2的分析結(jié)果

討 論

多組間生存率比較是臨床隨訪研究中最重要的研究?jī)?nèi)容之一，其中l(wèi)og-rank檢驗(yàn)是整體差異檢驗(yàn)的經(jīng)典檢驗(yàn)方法之一。但在進(jìn)行多組間生存率比較時(shí)，僅對(duì)生存曲線上某固定點(diǎn)處的生存率差異感興趣時(shí)，可使用本文所提出的固定點(diǎn)處多組間生存率比較的檢驗(yàn)方法。同時(shí)，由本文模擬檢驗(yàn)結(jié)果得到，在五種多組間的固定點(diǎn)檢驗(yàn)方法中，以naive轉(zhuǎn)換法和arcsin轉(zhuǎn)換法較激進(jìn)，log轉(zhuǎn)換法和logit轉(zhuǎn)換法較保守，以cloglog轉(zhuǎn)換法最為穩(wěn)健，建議使用cloglog轉(zhuǎn)換法。

［1］Liu K，Qiu P，Sheng J．Comparing two crossing hazard rates by Cox proportional hazardsmodelling．Stat Med，2007，26（2）：375-391．

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［4］van Oosten DC．Re：Efficacy of anti-inflammatory or antibiotic treatment in patients with non-complicated acute bronchitis and discoloured sputum：randomised placebo controlled trial．BMJ，2014．（http：／／www．bm j．com／content／347／bm j．f5762／rr／680601）．

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［8］Iacobelli S，EBMT Statistical Committee．Suggestions on the use of statisticalmethodologies in studies of the European Group for Blood and Marrow Transplantation．Bone Marrow transplantation，2013，48（1），S1-37．

［9］陳金寶，邱李斌，王北琪，等．固定點(diǎn)處組間生存率比較的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)法．中華流行病學(xué)雜志，2015，36（2）：186-188．

［10］Klein JP，Logan B，Harhoff M，et al．Analyzing survival curves at a fixed point in time．Stat Med，2007，26（24）：4505-4519．

［11］Klein JP，Moeschberger ML，et al．Survival Analysis：Techniques for cencored and truncated data．2th ed．New York：Springer，2003．234-238．

（責(zé)任編輯：鄧 妍）

M ethods of Com paring M ultiple Survival Rates at a Fixed Time Point

Lv Jingjing，Chen Jinbao，Wu Tianm in，et al（Department of Biostatistics，School of Public Health，Southern Medical University（510515），Guangzhou）

Objective In comparing multiple survival curves at a fixed pointin time，log-rank test is inapplicable．Besides，its power would be worse in crossing survival curves because of notmeet the proportional hazard assumption．Hence，we use themethod of comparing survival rates at fixed point to dealw ith them．However，thismethod can only use for two groups．In view of the above，we considered the comparison of multiple survival curves at fixed point．M ethods We first proposed 5 methods to comparemultiple survival curves at fixed point（naive，log，cloglog，arcsin，logit）．Monte Carlo simulationswere carried out to evaluate the type Ierror and power of thesemethods．Finally，we used two examples for analysis by using abovemethods．Results Comprehensive results of type Ierror and power，naive and arcsin were themost radical ways；log and logitwere more conservative；and cloglog was themost robust．Conclusion In comparison ofmultiple survival rates，someone can choose our methods of comparingmultiple survival curves at fixed-pointwhen these survival curves do notmeet the proportional hazard assumption or only interested at fixed-point in time．And we suggested cloglogmethod．

Fixed point；Comparison ofmultiple survival curves；Kaplan-Meier estimation；Monte Carlo simulations

國(guó)家自然科學(xué)基金（81673268），廣東省自然科學(xué)基金（2017-1714050008015）

1．南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系（510515）

2．暨南大學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)系

△通信作者：陳征，E-mail：zchen＠smu．edu．cn