萬君晗，龍曉英，楊健峰，吳永秋（1.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510006；.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣州510006）

制備方法及處方優(yōu)化對復(fù)乳穩(wěn)定性的影響研究

萬君晗1＊，龍曉英2#，楊健峰2，吳永秋2（1.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510006；2.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣州510006）

目的：為進(jìn)一步提高復(fù)乳穩(wěn)定性提供參考。方法：以“復(fù)乳”“穩(wěn)定性”“制備方法”“處方”“Multiple emulsion”“Stability”“Preparation method”“Formulation”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1996－2016年在PubMed、Elsevier、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)，對復(fù)乳的制備方法和處方的優(yōu)化進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)237篇，其中有效文獻(xiàn)36篇。穩(wěn)定性始終是限制復(fù)乳應(yīng)用的最大因素。無論是通過一步乳化法、兩步乳化法還是膜乳化法，或是加入穩(wěn)定劑、調(diào)節(jié)滲透壓、優(yōu)化處方成分與比例等均不能使復(fù)乳足夠穩(wěn)定。選擇合適的制備方法，優(yōu)化處方的組成在增加復(fù)乳的穩(wěn)定性上已取得一定的成果，但仍不能滿足應(yīng)用需求。針對此，自乳化復(fù)乳是一個非常有前景的研究方向。

復(fù)乳；穩(wěn)定性；制備方法；處方

復(fù)乳也稱為雙重乳劑，是由一級乳作為分散相進(jìn)一步乳化而成的復(fù)合乳劑，是一種同時具有水包油（O/W）和油包水（W/O）兩個界面的復(fù)雜多分散體系。通常復(fù)乳有水包油包水（W/O/W）和油包水包油（O/W/O）兩種類型[1]，研究較多的是W/O/W型復(fù)乳。由于其特殊的兩膜三相結(jié)構(gòu)，復(fù)乳作為藥物載體具有保護(hù)藥物不受外界環(huán)境影響、緩慢釋放藥物、靶向給藥、掩蓋藥物氣味、增加藥物穩(wěn)定性及提高藥物生物利用度等特點[1]。復(fù)乳應(yīng)用范圍廣，包括食品、化妝品、藥品等多個領(lǐng)域[1-3]。然而，這種特殊的結(jié)構(gòu)使得其不僅和普通乳劑一樣面臨著分層、絮凝、破乳等穩(wěn)定性問題，且由于同時具有兩個膜表面、膜表面積較大、所受表面張力也較大，易導(dǎo)致復(fù)乳在儲存期間內(nèi)外水相合并，重新變?yōu)橐患壢?。因此，其在各個領(lǐng)域的應(yīng)用依然非常有限。

復(fù)乳的良好應(yīng)用前景及存在的問題吸引著研究者的興趣。處方與工藝是影響復(fù)乳穩(wěn)定性的兩個重要因素。筆者以“復(fù)乳”“穩(wěn)定性”“制備方法”“處方”“Multiple emulsion”“Stability”“Preparation method”“Formulation”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1996－2016年在PubMed、Elsevier、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)237篇，其中有效文獻(xiàn)36篇?，F(xiàn)對復(fù)乳的制備方法和處方的優(yōu)化進(jìn)行綜述，以期為復(fù)乳穩(wěn)定性的進(jìn)一步研究提供參考。

1 復(fù)乳的制備方法

目前復(fù)乳的制備方法主要有3種，即一步乳化法、兩步乳化法以及膜乳化法。一步乳化法是最早制備復(fù)乳的方法，此法制備的復(fù)乳存在包封率低、重復(fù)性及穩(wěn)定性差等缺點，因此相關(guān)研究報道較少。但隨著近年來微流控技術(shù)的快速發(fā)展，一步乳化法再次受到人們的關(guān)注。兩步乳化法具有包封率高、重復(fù)性好等特點，是報道最多的制備方法。膜乳化法是近年來才出現(xiàn)的復(fù)乳制備方法，此法制備的復(fù)乳穩(wěn)定性好、粒度分散均勻，但相比兩步乳化法，制備效率較低，目前應(yīng)用并不多。

1.1 一步乳化法制備復(fù)乳

一步乳化法是將處方成分分別溶于水相（包含親水性的乳化劑）和油相（包含親油性的乳化劑），然后在攪拌過程中，將水相緩慢加入油相而形成復(fù)乳的方法。此法可理解為：復(fù)乳是W/O乳劑發(fā)生相轉(zhuǎn)變生成O/W乳劑過程中的中間相。因此，一步乳化法也稱為相轉(zhuǎn)變?nèi)榛?。Zhao CX[4]對微流控設(shè)備制備復(fù)乳的原理進(jìn)行了闡述，將內(nèi)水相、油相、外水相分別從3個不同的入口加入，通過控制流體的流速、雷諾數(shù)、毛細(xì)管參數(shù)、管路的直徑等來控制內(nèi)水相、油相以及外水相所占的比例，得到分散性好、粒徑均勻、可控的復(fù)乳。此法制備的復(fù)乳，粒徑變異系數(shù)可控制在1%～3%范圍內(nèi)[5]，減少了奧氏熟化效應(yīng)（小的乳滴在體系中的溶解度大于大的乳滴，在同一體系中，小乳滴溶解，大乳滴變大，從而間接導(dǎo)致乳滴間的合并）的影響，提高了復(fù)乳的穩(wěn)定性。

1.2 兩步乳化法制備復(fù)乳

兩步乳化法是將復(fù)乳的制備過程分為兩步：第一步先制備一級乳，第二步將一級乳分散在外水相或者外油相中，制得復(fù)乳。一般來說，使用兩步乳化法時，第一步的乳化過程中會使用較強烈的乳化條件，得到較小粒徑的一級乳；而在第二步乳化過程中為了防止復(fù)乳被破壞，往往會使用較溫和的乳化條件。Vilanova N等[6]在制備復(fù)乳時，第一步乳化過程使用的轉(zhuǎn)速為13 500 r/min，第二步乳化時，轉(zhuǎn)速為1 000 r/min。也有采用校正的兩步乳化法制備復(fù)乳，將兩步乳化法中的某個步驟再細(xì)分為兩步，從而提高復(fù)乳中藥物的包封率和穩(wěn)定性[7-10]。Qi X等[7]首先在2 000 r/min的條件下制備預(yù)混合的一級乳，然后在9 500 r/min、6 min條件下制備一級乳，之后將一級乳緩慢滴加到轉(zhuǎn)速為2 000 r/min的外水相中制得復(fù)乳。此法制備的復(fù)乳粒徑為（3.93±0.25）μm，藥物包封率為（82±3.4）%，在4℃下可以穩(wěn)定1個月。

兩步乳化法影響因素較多，特別是一級乳的制備。乳化的方式（如超聲、剪切、高壓均質(zhì)等）、強度（如超聲的功率、轉(zhuǎn)速、均質(zhì)的壓力等）、溫度、時間等都會直接影響一級乳的形成及復(fù)乳的性質(zhì)。魏慧賢等[11]在制備包載胰島素的W/O/W型復(fù)乳時，以復(fù)乳中藥物的包封率和離心穩(wěn)定性（取部分復(fù)乳至離心管中，在800×g的離心因素下離心15 min，以離心分層后乳層保留率表示穩(wěn)定性）作為指標(biāo)，探究第一步乳化時的最佳乳化時間與轉(zhuǎn)速，得出一級乳最佳乳化條件為9 500 r/min、乳化6 min。以此條件制備的復(fù)乳性質(zhì)最佳。

1.3 膜乳化法制備復(fù)乳

膜乳化法是由兩步乳化法發(fā)展而來的。膜乳化法同樣是先制備一級乳，再將一級乳分散于外相中形成復(fù)乳。不同的是膜乳化法在第二步乳化時，一級乳通過膜，形成粒徑可控、均一的乳滴再進(jìn)入外相中。此法可以通過控制膜孔徑的大小，得到粒徑小且均勻、單分散性、穩(wěn)定的復(fù)乳[12]。按照制備方式的不同，膜乳化法可以分為以下3種。

1.3.1 交叉流動膜乳化法 交叉流動膜乳化法也稱為直接乳化法，是使用膜乳化設(shè)備，通過外加壓力使分散相（一級乳）擠壓過膜，進(jìn)入水平流動的連續(xù)相中，一級乳在剪切力的作用下分散于連續(xù)相中，形成復(fù)乳。筆者繪制的交叉流動膜乳化法結(jié)構(gòu)圖見圖1。此法最常用的膜是SPG膜。SPG膜為Shirasu Porous Glass膜的簡稱，是一種多孔玻璃膜。SPG膜是最早也是最被廣泛使用的膜，此種膜的圓柱型孔道均勻，孔道直徑范圍廣（0.05～30 μm），表面孔道的數(shù)量多（占50%～60%）[13]。Koga K等[14]使用直徑為0.1 μm的SPG膜，制備了粒徑在數(shù)百納米大小的復(fù)乳，并以此作為藥物載體包載黃綠素鈣（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)Ⅲ類，即高溶解低滲透性藥物），使其口服生物利用度提高了4.24倍（相比于藥物的水溶液）。

圖1 交叉流動膜乳化法結(jié)構(gòu)圖

1.3.2 預(yù)混合膜乳化法 交叉流動膜乳化法雖然能制備粒徑均勻的復(fù)乳，但產(chǎn)率很低，通常在0.01～0.1 m3/（m2·h）左右。當(dāng)一級乳的黏度很高的時候，交叉流動膜乳化法很難制備粒徑均勻的復(fù)乳[15-16]。預(yù)混合膜乳化法是先制備粗制的復(fù)乳，然后將其擠壓透過膜，形成粒徑更加均勻的復(fù)乳。筆者繪制的預(yù)混合膜乳化法結(jié)構(gòu)圖見圖2。此法實際是復(fù)乳的勻化過程，與交叉流動膜乳化法比較，其產(chǎn)率可達(dá)1.0 m3/（m2·h）。通過預(yù)混合乳化法可將原本粒徑為100 μm的粗制復(fù)乳，加工成粒徑為9 μm、粒徑分布系數(shù)小于0.28的復(fù)乳[16]。而由于斯托克斯定律與奧氏熟化效應(yīng)，粒徑小且均勻的復(fù)乳將具有更佳的穩(wěn)定性。

1.3.3 微通道乳化法 微通道乳化法制備復(fù)乳的原理為：一級乳通過微通道進(jìn)入到充滿外水相的一級臺階上，形成復(fù)乳，初形成的復(fù)乳呈平面狀；平面狀的復(fù)乳具有更大的表面積（相比于球形的復(fù)乳），受到的表面張力也更大，根據(jù)熱力學(xué)原理，乳滴為了降低自身的表面張力，平面狀的復(fù)乳將自發(fā)形成球狀的復(fù)乳[13]。Sugiura S等[17]研究發(fā)現(xiàn)，一級乳進(jìn)入外水相的流速對于制備的復(fù)乳具有重大的影響。體系中存在一個臨界流速，當(dāng)流速小于臨界流速時，所制備的復(fù)乳粒徑幾乎相同，且分散均勻；當(dāng)流速大于臨界流速時，粒徑會急劇增大，且均勻性差。而臨界流速則決定于微通道的大小與形狀，這預(yù)示可以通過改變孔道的形狀、大小以及一級乳的流速來控制復(fù)乳的粒徑及分散性。

正如前文所述，注杜成為明清鼎革之時一股不謀而合的文學(xué)潮流。 雖然儒家倫理道德評價下的杜甫“君子-圣人”形象已經(jīng)完全定型并深入人心，不少文人士子都以之為楷模，但是，面臨朝代改易，注杜文人所作出的人生抉擇各不相同，在他們不同身份的映射下，箋注杜詩的心態(tài)也各有分殊。

圖2 預(yù)混合膜乳化法結(jié)構(gòu)圖

2 復(fù)乳處方的優(yōu)化

處方包括乳化劑的類型及用量、油相的種類、內(nèi)外水相的滲透壓、添加劑相與相之間的比例等。

2.1 乳化劑的類型及用量對復(fù)乳穩(wěn)定性的影響

復(fù)乳的形成同時需要親脂性的乳化劑以及親水性的乳化劑。兩種乳化劑分別用來穩(wěn)定W/O界面以及O/ W界面。選擇合適的乳化劑對于能否形成復(fù)乳及其穩(wěn)定性至關(guān)重要。Morais JM等[18]通過調(diào)節(jié)親脂性乳化劑與親水性乳化劑之間的比例，使得兩組乳化劑具有相同的加權(quán)親水疏水平衡值（HLB值）（HLB值為10.5，一組為失水山梨醇脂肪酸酯80與失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚80組合，另一組為聚氧乙烯硬脂醇醚Volpo-3和Volpo-20的組合）。結(jié)果，失水山梨醇脂肪酸酯80與失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚80的組合能形成復(fù)乳，而聚氧乙烯硬脂醇醚Volpo-3和Volpo-20的組合在相同的條件下并不能形成復(fù)乳。由此表明即使具有相同的HLB值，由于乳化劑種類的不同而使形成的復(fù)乳能力也不同。Paul S等[19]制備阿昔洛韋復(fù)乳，對比失水山梨醇脂肪酸酯80和失水山梨醇脂肪酸酯83對復(fù)乳粒徑的影響，當(dāng)親脂性乳化劑比例為20%時，失水山梨醇脂肪酸酯80的復(fù)乳粒徑為（33.09±2.14）μm，失水山梨醇脂肪酸酯83的復(fù)乳粒徑為（8.09±0.12）μm。另外，粒徑與乳化劑濃度也有影響。當(dāng)體系中失水山梨醇脂肪酸酯83的比例從15%增加到20%時，所制備復(fù)乳的粒徑從（14.83±0.89）μm下降到（8.09±0.12）μm。Vasiljevic D等[20]也得到類似結(jié)果，他們使用高分子乳化劑聚乙二醇-30二聚羥基硬脂酸酯時發(fā)現(xiàn)，隨著親脂性乳化劑量的增加，體系的黏度增加，復(fù)乳的粒徑減小。此外，Jager-Lezer N等[21]在研究復(fù)乳中水溶性藥物釋放機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，隨著親脂性乳化劑濃度增加，水溶性藥物釋放的速度將隨之減慢；當(dāng)親脂性乳化劑比例從1%上升到6%時，乳滴破裂的比例從8.5%下降到了1%。

此外，多種乳化劑的復(fù)配以及大分子的乳化劑對乳滴具有穩(wěn)定作用。許曉鵬[22]比較了在一級乳中采用單甘脂、卵磷脂與復(fù)配乳化劑（失水山梨醇脂肪酸酯80與失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚80）對復(fù)乳穩(wěn)定的影響，1 500 r/min離心15 min后，采用單甘脂制備的復(fù)乳的離心保留率為40%，卵磷脂制備的為50.6%，復(fù)配乳化劑制備的為82.5%。單一乳化劑在體系中可以自由移動，離開膜界面，使膜不穩(wěn)定；當(dāng)2種乳化劑復(fù)配時（如失水山梨醇脂肪酸酯和失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚），兩者會通過范德華力相互作用，使分子量增大、流動性減小，使乳化劑穩(wěn)定在膜界面上，進(jìn)而增強膜界面膜的穩(wěn)定性。魏慧賢[23]以復(fù)乳的離心穩(wěn)定性作為指標(biāo)，對比大分子的親脂性乳化劑聚氧乙烯-30二聚羥基硬脂酸酯（分子量約為5 000）與復(fù)合乳化劑（失水山梨醇脂肪酸酯80與失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚80）對于復(fù)乳的穩(wěn)定作用。結(jié)果，使用失水山梨醇脂肪酸酯80和失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚80制備的復(fù)乳在5 000 r/min的轉(zhuǎn)速下離心15 min，乳層的保留率為76%；而使用聚氧乙烯-30二聚羥基硬脂酸酯制備的復(fù)乳，6 000 r/min的轉(zhuǎn)速下離心15 min，復(fù)乳不分層。這可能是由于多聚物的分子較失水山梨醇脂肪酸酯80與失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚80復(fù)合物（總分子量約為1 700）更大，乳化劑流動性更小，形成的乳化膜更厚，阻擋油滴合并的能力更強，使界面膜更穩(wěn)定。

然而，不同于親脂性乳化劑，親水性乳化劑卻不是用量越大越好。Opawale FO等[24]研究發(fā)現(xiàn)，以失水山梨醇脂肪酸酯80為親脂性乳化劑、失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚80為親水性乳化劑，當(dāng)失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚80的比例從0.1%增加到1%時，所制備的復(fù)乳的穩(wěn)定性很差，儲存1周后，絕大部分復(fù)乳都破壞形成一級乳。因此，親脂性乳化劑與親水性乳化劑的比例非常重要。

2.2 油相的種類對復(fù)乳穩(wěn)定性的影響

油相的性質(zhì)將直接影響復(fù)乳的粒徑、黏度、穩(wěn)定性等。Hoppel M等[25-26]制備的辛酸葵酸三酰甘油復(fù)乳粒徑為39 μm，而使用肉豆蔻酸異丙酯（IPM）制備的復(fù)乳粒徑僅為4 μm。他們認(rèn)為，油相對粒徑的影響可能與油相極性有關(guān)：極性較大的油相（中鏈的辛酸葵酸甘油三酯）比極性較小的油（長鏈的IPM）具有更大的水溶性，外水相更容易通過油膜進(jìn)入內(nèi)水相，形成更大的油滴[25-26]。Hoppel M等[25-26]還比較了3種不同的植物油（牛油果油、橄欖油、小麥油）制備的復(fù)乳，粒徑分別為（32.91±3.55）、（39.01±3.89）、（12.47±0.36）μm。在保存12周后，牛油果油和小麥油制備的復(fù)乳幾乎觀察不到復(fù)乳結(jié)構(gòu)，可能已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樗鸵患壢?；而橄欖油制備的?fù)乳依然能觀察到復(fù)乳結(jié)構(gòu)，這可能是由于橄欖油復(fù)乳的彈性模量最大，在體系中抗形變能力最強，對內(nèi)水相的保護(hù)作用最好。

此外，如果油相的碳?xì)滏溳^長、黏度和疏水性較大，那么乳化的難度也就比較高。Cournarie F等[27]使用中鏈三酰甘油和魚油制備復(fù)乳，同樣的條件下中鏈三酰甘油能形成復(fù)乳，而魚油只能形成一級乳。魚油的碳鏈主要由14～22個碳原子的脂肪酸組成，其疏水性和黏度遠(yuǎn)大于由8～10個碳原子的脂肪酸組成的中鏈甘油酯。對此，Cournarie F等[27]提高了乳化溫度（從15℃提高到25℃），以降低魚油的黏度及表面張力，制得魚油復(fù)乳。

2.3 內(nèi)外水相的滲透壓及添加劑對復(fù)乳穩(wěn)定性的影響

Laplace壓強是指液滴表面的表面張力的合力在單位面積上產(chǎn)生的壓強。對于內(nèi)水相來說，油水界面為凹界面，所產(chǎn)生的Laplace壓強由內(nèi)水相指向外水相，從而導(dǎo)致內(nèi)水相向外水相擴(kuò)散。復(fù)乳乳滴所受的Laplace壓強也是復(fù)乳不穩(wěn)定的主要原因之一。對此，Jiao J等[28]通過在內(nèi)水相加入電解質(zhì)，使內(nèi)水相的滲透壓高于外水相，以滲透壓來平衡內(nèi)水滴所受的Laplace壓強。Schmidts T等[29]對比了4種常用的滲透活性物質(zhì)（氯化鈉、硫酸鎂、葡萄糖、甘氨酸）加入內(nèi)水相后對復(fù)乳穩(wěn)定性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著滲透活性物質(zhì)濃度的增加，復(fù)乳的粒徑減小，黏度增大；且在200 d儲存時間內(nèi)，加入了硫酸鎂的復(fù)乳黏度一直接近制備初的黏度，沒有發(fā)生明顯的變化；而其他幾種復(fù)乳的黏度，隨著時間的增加，出現(xiàn)了明顯的下降，200 d后黏度下降到0.25 Pa·s左右。黏度的下降，往往是由于內(nèi)水相的外泄，使外水相增加。這表明對于復(fù)乳的穩(wěn)定作用，硫酸鎂＞氯化鈉＞葡萄糖＞甘氨酸。鎂離子是二價的陽離子，能與失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚80的氧原子相互作用，較難通過界面膜進(jìn)入外水相；而其他3種物質(zhì)則較易通過油膜進(jìn)入外水相，導(dǎo)致內(nèi)水相滲透壓降低，內(nèi)水相外泄進(jìn)入外水相。

通過添加穩(wěn)定劑也可增加復(fù)乳的穩(wěn)定性。常用的添加劑為大分子聚合物，如聚乙烯醇（PVA）、明膠、黃原膠、阿拉伯膠等。Koga K等[14]制備復(fù)乳時在外水相中加入1%的PVA，其復(fù)乳粒徑的增長速度發(fā)生了顯著的變化，加入PVA的復(fù)乳粒徑增長速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于未加PVA的復(fù)乳。這可能與PVA增加了體系的黏度且吸附在膜界面上，進(jìn)而增加了膜厚度有關(guān)。

2.4 相與相之間的比例及其他因素對復(fù)乳穩(wěn)定性的影響

以W/O/W型復(fù)乳為例，其三相分別為內(nèi)水相、油相以及外水相。因此，復(fù)乳有兩個相體積分?jǐn)?shù)，分別為：Φ1＝內(nèi)水相/油相，Φ2＝一級乳/外水相。一般來說，過高的Φ1將會導(dǎo)致復(fù)乳中藥物包封率下降、穩(wěn)定性差。Schuch A等[30]比較不同Φ1對復(fù)乳的影響時發(fā)現(xiàn)，Φ1為0.6的復(fù)乳中藥物包封率很低，可能的原因是過高的Φ1，使油滴中內(nèi)水滴較多，在有限空間易于聚集、合并，處于內(nèi)水相中的藥物將隨著內(nèi)水相的合并，外泄進(jìn)入外水相。同樣，Φ2將顯著影響復(fù)乳的黏度、粒徑、穩(wěn)定性等。Onuki Y等[31]使用正交試驗研究不同因素對于復(fù)乳性質(zhì)的影響，并通過方差分析發(fā)現(xiàn)，在眾多因素中，一級乳與外水相的體積比對復(fù)乳的黏度、粒徑及穩(wěn)定性的影響都很大，方差分析得到貢獻(xiàn)度分別為42.8%、20.3%、35.5%。以筆者的經(jīng)驗，Φ1、Φ2皆應(yīng)小于0.5。

復(fù)乳所包載藥物的種類也會影響復(fù)乳的性質(zhì)。Aditya NP等[8]用復(fù)乳包載兒茶素和姜黃素，與空白復(fù)乳比較，載藥復(fù)乳粒徑從3.88 μm降低到了2.8～3.0 μm。推測可能是由于藥物的多元酚結(jié)構(gòu)具有表面活性，降低了相之間的表面張力。筆者認(rèn)為，除表面活性的影響外，藥物的滲透活性亦會對復(fù)乳產(chǎn)生影響。若包載的藥物具有較高的滲透活性，其效果應(yīng)類似于在內(nèi)水相中添加滲透活性物質(zhì)。

3 結(jié)語

穩(wěn)定性是復(fù)乳制備的應(yīng)用的最大瓶頸。傳統(tǒng)方法制備的復(fù)乳穩(wěn)定性差[32]，通過選擇合適的制備方法以及處方的優(yōu)化，雖能在一定程度上增加復(fù)乳的穩(wěn)定性，但仍不足以滿足應(yīng)用需求。目前，研究者們增加復(fù)乳穩(wěn)定性的方法主要是基于斯托克斯定律、奧氏熟化效應(yīng)以及增加界面膜強度3個原理。無論是使用一步乳化法、兩步乳化法還是膜乳化法，或是在處方優(yōu)化的過程中，對乳化劑、油相、滲透活性物質(zhì)、穩(wěn)定劑進(jìn)行選擇及優(yōu)化，其目的均為得到粒徑小且均一、黏度適當(dāng)、膜界面足夠強的復(fù)乳。然而，從已有的研究報道來看，制備的復(fù)乳有效期均較短，制備復(fù)乳的設(shè)備僅處于實驗室水平，無法大量生產(chǎn)，處方的優(yōu)化也停留于經(jīng)驗階段。

筆者認(rèn)為，復(fù)乳特殊的結(jié)構(gòu)所導(dǎo)致的不穩(wěn)定并不能通過設(shè)備與處方完全解決。針對此，自乳化復(fù)乳是一個非常有前景的方向。自乳化復(fù)乳在儲存期間，為W/O乳劑加上親水乳化劑，當(dāng)服用進(jìn)入人體后在胃腸道輕微蠕動下形成復(fù)乳[33-35]。復(fù)乳只需保證在胃腸道轉(zhuǎn)運的時間穩(wěn)定即可。Qi X等[36]以匹多莫德為模型藥物，以兩步乳化法制備的復(fù)乳可以在4℃的條件下穩(wěn)定1個月[7]；而以相似的處方，制備成自乳化復(fù)乳，將一級乳與親水性表面活性劑制成軟膠囊，有效期達(dá)6個月。如果對自乳化復(fù)乳處方進(jìn)一步優(yōu)化，有效期可能會進(jìn)一步延長。

[1] Khan AY，Talegaonkar S，Iqbal Z，et al.Multiple emul-sions：an overview[J].Curr Drug Deliv，2006，3（4）：429-443.

[2] Mahmood T，Akhtar N.Stability of a cosmetic multiple emulsion loaded with green tea extract[J].The Scientific World J，2013，doi：10.1155/2013/153695.

[3] Jiménez-Colmenero F.Potential applications of multiple emulsions in the development of healthy and functional foods[J].Food Res Int，2013，52（1）：64-74.

[4] Zhao CX.Multiphase flow microfluidics for the production of single or multiple emulsions for drug delivery[J]. Adv Drug Deliv Rev，2013，65（11）：1420-1446.

[5] Nisisako T.Microstructured devices for preparing controlled multiple emulsions[J].Chem Eng Technol，2008，31（8）：1091-1098.

[6] Vilanova N，Solans C，Rodríguezabreu C.Preparation of novel silicone multicompartment particles by multiple emulsion templating and their use as encapsulating systems[J].Langmuir，2013，29（49）：15414-15422.

[7] Qi X，Wang L，Zhu J.Water-in-oil-in-water double emulsions：an excellent delivery system for improving the oral bioavailability of pidotimod in rats[J].J Pharm Sci，2011，100（6）：2203-2211.

[8] Aditya NP，Aditya S，Yang H，et al.Co-delivery of hydrophobic curcumin and hydrophilic catechin by a water-in-oil-in-water double emulsion[J].Food Chem，2015，doi：10.1016/j.foodchem.2014.09.131.

[9] Okochi H，Nakano M.Basic studies on formulation，method of preparation and characterization of water-in-oilin-water type multiple emulsions containing vancomycin [J].Chem Pharm Bull，1996，44（1）：180-186.

[10] Okochi H，Nakano M.Preparation and evaluation of W/O/ W type emulsions containing vancomycin[J].Adv Drug Deliv Rev，2000，45（1）：5-26.

[11] 魏慧賢，鐘芳，麻建國.初乳乳化工藝對W/O/W型復(fù)乳穩(wěn)定性和藥物包埋率的影響研究[J].高?；瘜W(xué)工程學(xué)報，2008，22（4）：659-665.

[12] Joscelyne SM，Tr?g?rdh G.Membrane emulsification：a literature review[J].J Memb Sci，2000，169（1）：107-117.

[13] Liu W，Yang XL，Winston Ho WS.Preparation of uniform-sized multiple emulsions and micro/nano particulates for drug delivery by membrane emulsification[J].J Pharm Sci，2011，100（1）：75-93.

[14] Koga K，Takarada N，Takada K.Nano-sized water-in-oilin-water emulsion enhances intestinal absorption of calcein，a high solubility and low permeability compound[J]. Eur J Pharm Biopharm，2010，74（2）：223-232.

[15] Vladisavljevi? GT，Williams RA.Recent developments in manufacturing emulsions and particulate products using membranes[J].Adv Colloid Interface Sci，2005，113（1）：1-20.

[16] Vladisavljevi? GT，Shimizu M，Nakashima T.Preparation of monodisperse multiple emulsions at high production rates by multi-stage premix membrane emulsification[J].J Memb Sci，2004，244（1）：97-106.

[17] Sugiura S，Nakajima M，Kumazawa N，et al.Characterization of spontaneous transformation-based droplet formation during microchannel emulsification[J].J Phys Chem B，2002，106（36）：9405-9409.

[18]Morais JM，Santos ODH，Nunes JRL，et al.W/O/W multiple emulsions obtained by one-step emulsification method and evaluation of the involved variables[J].J Dispers Sci Technol，2008，29（1）：63-69.

[19] Paul S，Kumar A，Yedurkar P，et al.Design and development of multiple emulsion for enhancement of oral bioavailability of acyclovir[J].Drug Dev Ind Pharm，2013，39（11）：1809-1817.

[20] Vasiljevic D，Parojcic J，Primorac M，et al.An investigation into the characteristics and drug release properties of multiple W/O/W emulsion systems containing low concentration of lipophilic polymeric emulsifier[J].Int J Pharm，2006，309（1）：171-177.

[21] Jager-Lezer N，Terrisse I，Bruneau F，et al.Influence of lipophilic surfactant on the release kinetics of water-soluble molecules entrapped in a W/O/W multiple emulsion[J].J Control Release，1997，45（1）：1-13.

[22] 許曉鵬.穩(wěn)定的W/O/W型復(fù)乳的研制及其胰島素包埋性質(zhì)的研究[D].無錫：江南大學(xué)，2006.

[23] 魏慧賢.包埋胰島素的W/O/W型復(fù)乳的制備及性能研究[D].無錫：江南大學(xué)，2008.

[24] Opawale FO，Burgess DJ.Influence of interfacial rheological properties of mixed emulsifier films on the stability of water-in-oil-in-water emulsions[J].J Pharm Pharmacol，1998，50（9）：965-973.

[25] Hoppel M，Mahrhauser D，Stallinger C，et al.Natural polymer-stabilized multiple water-in-oil-in-water emulsions：a novel dermal drug delivery system for 5-fluorouracil[J].J Pharm Pharmacol，2013，66（5）：658-667.

[26] Hoppel M，Juric S，Reznicek G，et al.Multiple W/O/W emulsions as dermal peptide delivery systems[J].J Drug Deliv Sci Technol，2015，doi：10.1016/j.ejps.2014.12.006.

[27] Cournarie F，Savelli MP，Rosilio V，et al.Insulin-loaded W/O/W multiple emulsions：comparison of the performances of systems prepared with medium-chain-triglycerides and fish oil[J].Eur J Pharm Biopharm，2004，58（3）：477-482.

[28] Jiao J，Rhodes DG，Burgess DJ.Multiple emulsion stability：pressure balance and interfacial film strength[J].J Colloid Interface Sci，2002，250（2）：444-450.

[29] Schmidts T，Dobler D，Schlupp P，et al.Development of multiple W/O/W emulsions as dermal carrier system for oligonucleotides：effect of additives on emulsion stability [J].Int J Pharm，2010，398（1）：107-113.

[30] Schuch A，Deiters P，Henne J，et al.Production of W/O/W（water-in-oil-in-water）multiple emulsions：droplet breakup and release of water[J].J Colloid Interface Sci，2013，doi：10.1016/j.jcis.2013.03.066.

[31] Onuki Y，Morishita M，Takayama K.Formulation optimization of water-in-oil-water multiple emulsion for intestinal insulin delivery[J].J Control Release，2004，97（1）：91-99.

[32] 卜書紅，肖斌.5-氟尿嘧啶復(fù)乳的制備和質(zhì)量控制[J].中國藥房，1999，10（6）：257-258.

[33] Lv LZ，Tong CQ，Lv Q，et al.Enhanced absorption of hydroxysafflor yellow a using a self-double-emulsifying drug delivery system：in vitro and in vivo studies[J].Int J Nanomedicine，2012，doi：10.2147/IJN.S33398.

[34] Wang X，Jiang S，Wang X，et al.Preparation and evaluation of nattokinase-loaded self-double-emulsifying drug delivery system[J].Asian J Pharm Sci，2015，10（5）：386-395.

[35] 邱婭，潘曉鈺，尹宗寧.小分子乳化劑的W/O/W型自乳化復(fù)乳形成機(jī)制的研究[J].中國新藥雜志，2016，25（15）：1788-1795.

[36] Qi X，Wang L，Zhu J，et al.Self-double-emulsifying drug delivery system（SDEDDS）：a new way for oral delivery of drugs with high solubility and low permeability[J].Int J Pharm，2011，409（1）：245-251.

（編輯：余慶華）

R944.1+5

A

1001-0408（2017）22-3160-06

2016-10-29

2017-02-12）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。電話：020-39352559。E-mail：466254942@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。電話：020-39352559。E-mail：longxy3156@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.37