孟蘭貞，周衛(wèi)軍，江映珠（廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心，廣州 510080）

廣東省藥品注冊申報存在的問題分析與建議Δ

孟蘭貞＊，周衛(wèi)軍，江映珠（廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心，廣州 510080）

目的：為藥品注冊申報提供參考。方法：收集2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局對廣東省申報藥品不予批準(zhǔn)的審批意見，分析臨床試驗和注冊生產(chǎn)兩個階段中藥品注冊申報存在的問題，并根據(jù)相關(guān)的政策法規(guī)提出建議。結(jié)果與結(jié)論：化學(xué)藥申報臨床試驗階段被退審的原因主要集中在已有進(jìn)口藥品注冊申請批準(zhǔn)或該新藥進(jìn)入監(jiān)測期；而藥學(xué)研究質(zhì)量缺陷，特別是雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)研究不充分是申報臨床試驗和申報生產(chǎn)中的主要問題。針對臨床試驗申報，申請人應(yīng)適應(yīng)新的藥品注冊分類改革，加強(qiáng)原始創(chuàng)新藥物研制，生物制品開發(fā)應(yīng)建立全面有效的生物制品評價體系，形成優(yōu)勢技術(shù)和產(chǎn)品；針對注冊生產(chǎn)申報，相關(guān)部門或藥物生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對藥品劑型和規(guī)格設(shè)計的合理性評價，仿制藥應(yīng)注重與原研藥品的一致性評價。除此之外，還可通過建立科學(xué)可行的雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)研究方法，注重前瞻性生產(chǎn)工藝的放大研究等解決上述問題。

藥品注冊；審批意見；問題；建議

2015年國務(wù)院發(fā)布《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），開啟了我國藥品醫(yī)療器械審評審批改革的大幕。2016年國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）陸續(xù)出臺的仿制藥一致性評價、化學(xué)藥品注冊分類改革、藥品上市許可人制度等政策，對我國醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生了巨大的影響[1-3]，也對藥品注冊申報提出了新的要求。廣東省是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大省，據(jù)國家統(tǒng)計局及相關(guān)網(wǎng)站報道，截至2015年全省共有藥品生產(chǎn)企業(yè)630家，占全國藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量近10%；2014年廣東省醫(yī)藥工業(yè)主營業(yè)務(wù)收入1 526.64億元，在全國占比6.22%，列全國第4位。近年來，廣東省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展繼續(xù)發(fā)力，藥品注冊受理量逐年攀升。筆者根據(jù)2015年CFDA對廣東省申報藥品臨床試驗和申報生產(chǎn)不予批準(zhǔn)的審批意見，分析臨床試驗和注冊生產(chǎn)兩個階段中新藥、仿制藥注冊申報存在的問題，并提出建議，以期為藥品注冊申報提供參考。

1 申報藥品臨床試驗階段存在的問題及分析

根據(jù)2007年原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）規(guī)定，藥品注冊申報一般分為申報臨床試驗、申報生產(chǎn)2個階段。藥品臨床試驗是確證新藥有效性和安全性必不可少的步驟，申請人須提交臨床前藥學(xué)研究，藥理、毒理研究資料以初步支持藥品的安全性和有效性，才能被批準(zhǔn)臨床試驗[4]。2015年CFDA對廣東省臨床試驗注冊申請不予批準(zhǔn)件共計44份，其中化學(xué)藥37份，中藥2份，生物制品5份。不予批準(zhǔn)的原因分析見表1。

表1 2015年廣東省申報藥品臨床試驗不予批準(zhǔn)的原因分析Tab 1 Analysis of disapproval reasons for declaring clinical drugs trial in Guangdong province in 2015

由表1可知，化學(xué)藥申報臨床試驗階段的主要問題，一方面受政策上的調(diào)節(jié)、限制規(guī)定，已有進(jìn)口藥品注冊申請批準(zhǔn)或該新藥進(jìn)入新藥監(jiān)測期而予以退審；另一方面是臨床前的質(zhì)量研究存在較大缺陷，如對光學(xué)異構(gòu)體和雜質(zhì)研究不充分等。廣東省是中醫(yī)藥生產(chǎn)大省，中藥申報改劑型對促進(jìn)中藥制劑發(fā)展、豐富市場品種有一定意義，但存在新劑型未體現(xiàn)明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢、多數(shù)新藥僅為低水平重復(fù)的問題。此外，生物制品申報中，針對生物制品結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類繁多、變異性大等的特點，建立全面、有效的評價體系，證實安全性、有效性和質(zhì)量可控性是其需要解決的方面。

2 申報藥品注冊生產(chǎn)階段存在的問題及分析

新藥在申報臨床試驗獲批后進(jìn)行臨床試驗，完成臨床試驗后再申報生產(chǎn)，而仿制藥是直接申報生產(chǎn)。2015年CFDA對廣東省藥品注冊生產(chǎn)申請不予批準(zhǔn)件共63份，其中化藥62份，中藥1份。不予批準(zhǔn)的原因分析見表2。

表2 2015年廣東省申報藥品注冊生產(chǎn)不予批準(zhǔn)的原因分析Tab 2 Analysis of disapproval reasons for declaring registered drugs production in Guangdong province in 2015

由表2可知，化學(xué)藥注冊生產(chǎn)申報不予批準(zhǔn)原因主要集中在質(zhì)量研究方面，其中未對雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行全面分析是主要原因（占不批準(zhǔn)原因的69.3%），主要表現(xiàn)在以下幾方面：（1）未結(jié)合所用原料藥的雜質(zhì)概況、制劑處方工藝和相關(guān)文獻(xiàn)對雜質(zhì)譜進(jìn)行全面分析；（2）未對質(zhì)量研究和長期穩(wěn)定性研究中超過鑒定限的雜質(zhì)進(jìn)行研究；（3）未對申報品種為手性藥品的異構(gòu)體進(jìn)行研究與控制，質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究缺少該重要質(zhì)量控制項目；（4）未對已知雜質(zhì)進(jìn)行針對性研究；（5）未進(jìn)行聚合物的研究與考察。不予批準(zhǔn)的原因其次為用法用量與其規(guī)格不符、規(guī)格設(shè)計不合理（占不批準(zhǔn)原因的8.1%），工藝和質(zhì)量研究中未與原研產(chǎn)品進(jìn)行對比研究（占不批準(zhǔn)原因的8.1%）等?？梢姡|(zhì)量研究缺陷是生產(chǎn)階段申報的主要問題，申報藥品生產(chǎn)要求完整的藥學(xué)研究信息、構(gòu)建完善的藥品質(zhì)量控制體系[5]。仿制藥申請是直接申報生產(chǎn)，藥學(xué)質(zhì)量研究不充分、存在缺陷的問題相對突出；而對于新藥生產(chǎn)申請，由于在申報臨床試驗階段已進(jìn)行相應(yīng)的臨床前藥學(xué)研究，后續(xù)又根據(jù)審批意見進(jìn)一步完善，在申報生產(chǎn)階段一般不存在較大的藥學(xué)研究缺陷。

3 建議

3.1 解決申報藥品臨床試驗階段存在問題的建議

3.1.1 適應(yīng)新的藥品注冊分類改革，仿制境外原研藥應(yīng)以臨床價值為導(dǎo)向 目前我國藥品研發(fā)水平原始創(chuàng)新力不足，仍停留在仿制和在原靶點基礎(chǔ)上的跟蹤創(chuàng)新。原注冊分類化學(xué)藥的3.1類新藥，即已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的制劑及其原料藥，是國內(nèi)制藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)爭相搶報的集中領(lǐng)域，重復(fù)申報現(xiàn)象嚴(yán)重，一旦進(jìn)口藥品注冊獲批就會被認(rèn)定為仿制藥而退審。2015年，廣東省申報藥品臨床試驗不予批準(zhǔn)的申請中，原藥品注冊分類化學(xué)3.1類藥品，不符合《藥品注冊管理辦法》第七十二條“已有進(jìn)口藥品注冊申請批準(zhǔn)，已經(jīng)受理但未批準(zhǔn)進(jìn)行藥品臨床試驗的其他品種申請予以退回”所占比例較高（占不批準(zhǔn)原因的26.3%）?；瘜W(xué)藥品注冊分類改革對新藥和仿制藥的定義進(jìn)行了重新調(diào)整，新藥定義為“未曾在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”，仿制藥定義為“仿制與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”[6]。原注冊分類化學(xué)藥的3.1類新藥因?qū)儆诰惩庠兴幏轮贫徊⒈粍潥w為仿制藥，不再核發(fā)新藥證書。因此，對于境外原研仿制藥申報，申請人應(yīng)回歸理性，應(yīng)以臨床疾病研究進(jìn)展和臨床價值為導(dǎo)向，結(jié)合企業(yè)自身定位做好立項研究。

3.1.2 建立全面有效的生物制品評價體系，逐步形成優(yōu)勢技術(shù)和產(chǎn)品 近年來，隨著生物制品快速發(fā)展，在治療特定疾病方面顯示出明顯的臨床優(yōu)勢，廣東省生物制品的研發(fā)實力和競爭力逐年增強(qiáng)，2015年廣東省生物制品獲批準(zhǔn)數(shù)量在全國占比（21.4%）高于化學(xué)藥（2.2%）和中藥（8.2%）。但由于生物制品結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類繁多、性質(zhì)各異，其有效性和安全性評價研究非常復(fù)雜。申請人應(yīng)根據(jù)生物制品的復(fù)雜性選擇合適的方法對其有效性和安全性進(jìn)行評價，從分子水平、細(xì)胞水平和動物個體水平最大限度地獲取信息，以獲得可靠的評價結(jié)果。如通過檢測特異性癌基因和抑制癌基因的表達(dá)快速評價生物制品的有效性和安全性，通過肝細(xì)胞以及相關(guān)亞細(xì)胞部分為基礎(chǔ)的生物制品體外代謝研究，選擇最為相關(guān)的動物模型進(jìn)行臨床前毒理學(xué)、藥效學(xué)及免疫毒理學(xué)試驗等。通過綜合分析臨床前試驗結(jié)果，申情人得出最為準(zhǔn)確的藥品安全性資料，以對申報生物制品的安全、有效作出可靠評價[7-8]。生物制品的研發(fā)具有高投入、高風(fēng)險和高專業(yè)性的特點，當(dāng)前生物制品開發(fā)面臨多方面的挑戰(zhàn)。生物制品企業(yè)應(yīng)緊跟國外生物醫(yī)藥開發(fā)研制的最新動向，加強(qiáng)已具有科技優(yōu)勢和資源優(yōu)勢的項目的研究，增強(qiáng)技術(shù)革新創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)新的能力，逐步形成生物醫(yī)藥領(lǐng)域的優(yōu)勢技術(shù)和優(yōu)勢產(chǎn)品。

3.2 解決申報藥品注冊生產(chǎn)階段存在問題的建議

3.2.1 加強(qiáng)對藥品劑型和規(guī)格設(shè)計的合理性評價 藥品劑型是藥品輸送到人體的必要形式，適宜的劑型可最大限度地發(fā)揮藥品的療效、減少不良反應(yīng)、降低治療成本、方便運輸和使用[9]。申請人對藥品新劑型的選擇與立項，應(yīng)從藥品的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)、臨床治療需要、患者用藥的順應(yīng)性、已有制劑的利弊權(quán)衡、市場開發(fā)前景、安全性等各方面進(jìn)行綜合評價與分析。CFDA 2014年頒布的《中藥、天然藥物改變劑型研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型[10]，以及2016年頒布的《藥品注冊分類改革工作方案》中將改劑型歸為第2類的“改良型新藥”[6]，均要求新劑型與原劑型比較需具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢，如在提高臨床有效性、安全性、臨床順應(yīng)性，或在環(huán)境保護(hù)等方面有明顯優(yōu)勢。與此同時，藥品規(guī)格也是臨床用藥的一項重要因素，是臨床分劑量給藥的科學(xué)依據(jù)。申請人應(yīng)提高申報品種的規(guī)格與其臨床單次用藥量之間的適配性，按照《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號）的相關(guān)規(guī)定，遵循規(guī)格設(shè)計一般不得小于臨床單次最小用量、也不得大于單次最大用量的原則，同時根據(jù)藥品用法、用量合理擬定藥品規(guī)格。如對于治療指數(shù)狹窄等不適合分零使用的藥品，可研究設(shè)計更合理的規(guī)格劑量單位供臨床選擇[11]；對于兒童用藥，可考慮增加對兒童藥品及其專用劑型、規(guī)格的研發(fā)投入[12]。

3.2.2 仿制藥應(yīng)注重與原研藥的一致性評價 新的藥品注冊分類[6]嚴(yán)格要求仿制藥的質(zhì)量和療效應(yīng)與原研藥一致，并且限定仿制品的劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑以及用法用量等必須與原研藥一致，以減少不同企業(yè)仿制相同藥品時產(chǎn)生質(zhì)量差異，提高仿制藥申報的門檻。我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的全面展開，將從根本上改變國內(nèi)化學(xué)藥品仿制藥低水平研究、同質(zhì)化競爭的現(xiàn)狀，提高仿制藥質(zhì)量水平[13]。從廣東省申報生產(chǎn)不予批準(zhǔn)的原因分析可以看出，仿制藥由于質(zhì)量研究缺陷不予批準(zhǔn)的比例較高（占不批準(zhǔn)原因的79.0%）。我省藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品注冊立題研究，找準(zhǔn)市場定位，選擇有把握的品種，做好晶型、輔料、工藝等的基礎(chǔ)研究；通過先進(jìn)行體外溶出試驗，再進(jìn)行生物利用度臨床試驗，充分揭示仿制藥與原研藥的一致性。與原研藥的一致性評價工作有利于提升廣東省仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)水平，增強(qiáng)行業(yè)競爭實力，為未來的制藥行業(yè)由仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變打下良好的基礎(chǔ)。

3.3 解決兩個階段共性問題的建議

3.3.1 建立科學(xué)可行的雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)研究方法 藥品雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)研究不充分是廣東省化學(xué)藥申報臨床試驗（占不批準(zhǔn)原因的21.0%）和申報生產(chǎn)（占不批準(zhǔn)原因69.3%）不予批準(zhǔn)的共同主要原因。目前，在國內(nèi)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，基本上采用有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、重金屬檢查等手段來直接檢測雜質(zhì)的含量，通過規(guī)定相應(yīng)的限度來確保藥品的質(zhì)量，這無法完全滿足藥品質(zhì)量控制的要求。申請人應(yīng)緊跟國內(nèi)外藥品雜質(zhì)研究趨勢，加大對藥品的雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)的研究投入，引入“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，在藥物生產(chǎn)之前根據(jù)具體工藝的合成機(jī)制、起始物料、各中間體及副產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)，繪制出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜，進(jìn)行有針對性的研究[14]；應(yīng)根據(jù)CFDA頒布的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則，同時參考《歐洲藥典》《美國藥典》《日本藥典》等國際通用藥典中制劑標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢測標(biāo)準(zhǔn)，建立科學(xué)可行的雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)檢測方法和控制手段，以提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保障藥品安全。

3.3.2 注重前瞻性生產(chǎn)工藝的放大研究 既往我國新藥注冊申報資料一般只有基本工藝過程，工藝參數(shù)不完整、過程過于簡單、生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施的具體性能以及實用工藝技術(shù)缺失[15]。由于申請人受資金和研究資源所限，在仿制國外已上市或進(jìn)入研發(fā)后期基本成熟的新藥時，生產(chǎn)企業(yè)常將研究重點放在“質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)”，為節(jié)省時間，將工藝研究簡單化。廣東省申報臨床試驗和注冊生產(chǎn)的樣品生產(chǎn)規(guī)模較小，均存在未來能否順利放大生產(chǎn)的技術(shù)障礙。好的藥品是靠生產(chǎn)而非檢驗出來的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)意識到藥品生產(chǎn)全過程的重要性，扎實做好全面細(xì)致的前瞻性工藝研究。一方面應(yīng)提高制劑工藝的開發(fā)研究水平，對工藝處方的生產(chǎn)設(shè)備、參數(shù)、原輔料質(zhì)量、驗證、評價制劑質(zhì)量的體系及制訂標(biāo)準(zhǔn)等因素進(jìn)行綜合考慮，還可依據(jù)實際情況使用一些極端的條件或工藝進(jìn)行試驗，研究影響產(chǎn)品質(zhì)量及工藝的關(guān)鍵因素，以提高處方工藝的耐用性及實用性[16]；另一方面應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)化研究，關(guān)注批量放大至生產(chǎn)規(guī)模后藥品的穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性，取得規(guī)范可行的工藝過程及控制參數(shù)，同時建議相關(guān)的基地與技術(shù)團(tuán)隊對藥品的工藝放大效應(yīng)進(jìn)行評價，以保證申報品種未來能順利放大生產(chǎn)[15-16]。

4 結(jié)語

綜上所述，鼓勵藥品創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量是目前我國藥品注冊制度改革的方向。對于新藥注冊申報，申請人應(yīng)加強(qiáng)原始創(chuàng)新研制，重視前瞻性、戰(zhàn)略性新方法、新技術(shù)的研究，探索新藥研發(fā)多種模式如靶點多樣性開發(fā)；廣東省生物醫(yī)藥發(fā)展態(tài)勢喜人，應(yīng)加大研究投入，逐步形成該領(lǐng)域的優(yōu)勢技術(shù)和產(chǎn)品；藥品上市許可持有人制度的試點工作落地也給研發(fā)實力強(qiáng)的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員的科技成果轉(zhuǎn)化提供了契機(jī)。對于仿制藥注冊申報，申情人應(yīng)積極與新的藥品注冊分類改革、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價等政策法規(guī)對接，加強(qiáng)藥品注冊立題研究，提高制劑工藝的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的研究水平；同時注重以臨床價值為導(dǎo)向的二次開發(fā)以及與原研藥的一致性評價，加強(qiáng)藥品質(zhì)量研究，特別是加大有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)的研究投入，提高藥品雜質(zhì)檢出能力和改進(jìn)質(zhì)控方法，提升仿制藥質(zhì)量水平，這樣才能加快轉(zhuǎn)型升級，增強(qiáng)行業(yè)競爭力，在未來的制藥領(lǐng)域占有一席之地。

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Analysis and Suggestions of the Existing Problems in Drug Registration Declaration in Guangdong Province

MENG Lanzhen，ZHOU Weijun，JIANG Yingzhu（Center for Certification and Evaluation，Guangdong Food and Drug Administration，Guangzhou 510080，China）

OBJECTIVE：To provide reference for drug registration declaration.METHODS：The disapproval comments of China Food and Drug Administration on the declared drugs in Guangdong Province in 2015 were collected，existing problems in current drug registration declaration in clinical trials stage and registered production stage were analyzed.And suggestions were put forward based on relevant policies and regulations.RESULTS&CONCLUSIONS：Reasons for the rejection of declaring chemical drugs in clinical trials stage mainly focused on that there had been imported drugs applied for registration or new drugs entering monitoring period.While pharmacy research quality defects，especially insufficient research in impurities and relevant materials，are the main problems of declaring clinical trials and production.In terms of clinical trail declaration，applicant should respond to new drug registration classification reform，strengthen original innovation development；the development of biological products should establish comprehensive and effective evaluation system to form superior technology and products.In terms of drug registration production declaration，related departments or drug manufacturers should enhance the evaluation for drug form and specifications design，and generic drugs should pay attention to the consistency evaluation with the original research drugs.Besides，the above problems can be solved by conducting scientific and feasible research methods for impurities and related material，and pay attention to enlarging research of forward-looking production technology.

Drug registration；Approval comment；Problem；Suggestion

R951

A

1001-0408（2017）22-3029-04

2017-03-09

2017-06-05）

（編輯：劉明偉）

廣東省食品藥品監(jiān)督管理局定向委托課題（No.許藥-2016-01）

＊主管藥師，博士。研究方向：藥品注冊審評。電話：020-37886192。E-mail：mengmeng200308@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.02