劉 霞，徐 沖，郭小紅，孫 全，楊 敏，冷 靜（重慶市中醫(yī)院藥劑科，重慶 400021）

益母草炮制方法的歷史沿革及現(xiàn)代藥學(xué)研究進(jìn)展Δ

劉 霞＊，徐 沖，郭小紅，孫 全，楊 敏，冷 靜#（重慶市中醫(yī)院藥劑科，重慶 400021）

目的：為進(jìn)一步研究和開發(fā)益母草炮制品提供參考。方法：以《歷代中藥炮制資料輯要》一書為線索，回溯核查本草原著8部；對(duì)新中國(guó)成立以來(lái)共10個(gè)版本的《中國(guó)藥典》與《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》以及18個(gè)省、市、自治區(qū)制定的地方炮制規(guī)范進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)查；以“益母草”“炮制”“Leonurus japonicus Houtt.”“Processing”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)益母草炮制方法的歷史沿革和益母草的現(xiàn)代研究進(jìn)行綜述。結(jié)果：古代記載益母草炮制方法多樣，包括炒制、制炭、酒制、醋制、蜜制和四制益母草等，但沿用至今的有生品、酒制品和益母草炭，其他方法現(xiàn)已很少用或不用。在炮制對(duì)益母草的化學(xué)成分影響方面，益母草藥材經(jīng)過(guò)炮制后生物堿及黃酮類含量明顯降低；經(jīng)酒炙后活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛作用增強(qiáng)的有效成分是丁香酸，而不是蘆丁；炒炭后益母草總生物堿（有效成分）損失36%，認(rèn)為益母草因止血而炭炒是不合理的。在炮制對(duì)益母草的藥理作用影響方面，傳統(tǒng)的將益母草曬干和煎煮入藥的方法可能造成其有效成分的損失，用新鮮的益母草取代傳統(tǒng)的干草入藥在藥效上具有合理性。在炮制對(duì)益母草的毒副作用影響方面，炮制可降低益母草的毒性，但不同炮制方法的減毒作用存在差異。結(jié)論：目前對(duì)益母草炮制品研究較少，基礎(chǔ)研究非常薄弱，發(fā)揮功效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，質(zhì)量控制方法和技術(shù)手段仍比較落后。今后應(yīng)深入研究益母草炮制品的物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量控制方法以及炮制機(jī)制。

益母草；炮制；歷史沿革；現(xiàn)代研究

益母草為傳統(tǒng)常用中藥，來(lái)源于唇形科植物益母草（Leonurus japonicus Houtt.）的新鮮或干燥地上部分。其味苦、辛，性微寒，歸肝、心包、膀胱經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫、清熱解毒之功效，常用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)閉經(jīng)、惡露不盡、水腫尿少、瘡瘍腫毒[1]。

益母草始載于《神龍本草經(jīng)》，名“茺蔚”，列為上品，但無(wú)炮制方法記載。歷代醫(yī)方本草對(duì)益母草炮制方法記載頗多，但尚無(wú)文獻(xiàn)對(duì)其作系統(tǒng)闡述。筆者以《歷代中藥炮制資料輯要》一書為線索，回溯核查本草原著8部；對(duì)新中國(guó)成立以來(lái)共10個(gè)版本的《中國(guó)藥典》與《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》以及北京、上海、重慶、四川、陜西、河南、黑龍江、貴州、云南、浙江、湖南、福建、吉林、江蘇、山東、安徽、江西、廣西等18個(gè)省、市、自治區(qū)制定的地方炮制規(guī)范進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)查；以“益母草”“炮制”“Leonurus japonicus Houtt.”“Processing”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)?，F(xiàn)對(duì)益母草炮制方法的歷史沿革和益母草的現(xiàn)代藥學(xué)研究進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究和開發(fā)益母草炮制品提供參考。

1 益母草炮制方法的歷史沿革

1.1 古代炮制方法

綜合歷代本草制法，其炮制方法大致分為凈制、切制和炮炙3類。

1.1.1 凈制 最早提及益母草須凈制的是明代張浩的《仁術(shù)便覽》，載有“去根，枝葉子全用，忌鐵器”[2]；明代武之望在《濟(jì)陰綱目》中也提出了“東流水洗凈，烘干為末”的凈制方法[3]。

1.1.2 切制 明代陳嘉謨?cè)凇侗静菝绍酢分凶钤缬涊d了“細(xì)剉”的炮制方法[4]；隨后明代張介賓在《景岳全書》中也提出了“不見鐵器，曬，杵為末”[5]。

1.1.3 炮炙 炒炭法始載于宋代王懷隱的《太平圣惠方》[6]。明代陳嘉謨?cè)凇侗静菝绍酢分杏涊d“細(xì)剉醋炒，馬嚙堪敷”[4]。清代屠道和在《本草匯纂》中載有“微炒”[7]。清代鮑相璈在《驗(yàn)方新編》中有“燒灰存性”的記載[8]。清代嚴(yán)西亭的《得配本草》中載有“蜜水炒”“酒拌蒸”[9]。

1.2 現(xiàn)代炮制方法

與古代炮制方法比較，益母草的現(xiàn)代炮制方法并不復(fù)雜，但由于歷史等多方面的原因，炮制方法目前尚沒有完全統(tǒng)一，各地在繼承傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)時(shí)均保留了地方特點(diǎn)。在凈制和切制方面比較統(tǒng)一，即除去雜質(zhì)、洗凈、略潤(rùn)、切段、干燥。在炮炙方面，主要沿襲了古代的酒制方法。筆者通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，酒制法全國(guó)有6個(gè)地區(qū)沿用，但酒制方法和酒的種類不完全相同，各地用酒量也不統(tǒng)一，詳見表1[10-16]。

2 益母草的現(xiàn)代藥學(xué)研究

2.1 炮制對(duì)益母草化學(xué)成分的影響

目前從益母草屬植物中分離鑒定出的化合物約140個(gè)，主要包括生物堿類、黃酮類、二萜類、苯乙醇（苷）類、脂肪酸類、環(huán)形多肽等[17-18]。生物堿是益母草主要化學(xué)成分，也是其主要活性成分。但到目前為止，從益母草中僅分離鑒定出益母草啶、益母草寧、益母草堿和水蘇堿4個(gè)生物堿類化合物[19]。其中，益母草堿和水蘇堿是研究最多的，除兩者同時(shí)被2010年版和2015年版《中國(guó)藥典》（一部）收載用于作為益母草質(zhì)量控制的考察指標(biāo)外，水蘇堿也常被用于作為含益母草復(fù)方制劑的質(zhì)量控制指標(biāo)[20-21]。

表1 益母草酒制方法

程軒軒等[22]對(duì)益母草不同炮制方法下的益母草堿、蘆丁和金絲桃苷含量采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定發(fā)現(xiàn)，不同炮制品中有效成分含量比較生品＞醋炙品＞酒炙品，表明益母草藥材經(jīng)過(guò)炮制后生物堿及黃酮類含量明顯降低。江海燕等[23]采用紫外分光光度法對(duì)益母草不同炮制品的生物堿含量進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，不同炮制方法下益母草生物堿的含量比較醋炙品＞生品＞酒炙品＞炒黃品；不同溫度、不同時(shí)間下，益母草酒炙品的生物堿含量差異很大，且以140℃、20 min下酒炙品生物堿含量最高。這提示不同炮制方法和炮制溫度對(duì)益母草中生物堿含量影響較大。叢悅等[24]采用高效液相色譜-紫外法測(cè)定不同產(chǎn)地益母草和酒炙益母草中蘆丁和丁香酸的含量發(fā)現(xiàn)，河南欒川采收的益母草中蘆丁和丁香酸含量最高；益母草經(jīng)酒炙后，蘆丁含量降低，丁香酸含量升高，表明益母草經(jīng)酒炙后活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛作用增強(qiáng)的有效成分是丁香酸，而不是蘆丁。宋崎等[25]以益母草炮炙時(shí)的干燥時(shí)間與溫度為考察因素，以鹽酸水蘇堿含量、含水量為考察指標(biāo)，采用綜合加權(quán)評(píng)分法對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，益母草的最佳炮制工藝為干燥溫度40℃，干燥時(shí)間3.5 h。馬亞民等[26]以鹽酸水蘇堿量計(jì)算總生物堿含量發(fā)現(xiàn)，益母草炒炭后總生物堿（有效成分）損失36%，認(rèn)為益母草因止血而炒炭是不合理的。

2.2 炮制對(duì)益母草藥理作用的影響

益母草中的很多化學(xué)成分具有良好的體內(nèi)或體外生物活性，尤其是生物堿具有明顯的心血管保護(hù)作用和子宮調(diào)節(jié)作用[27-28]。劉新華[29]用化學(xué)全合成的方法得到益母草堿，采用乳鼠心肌細(xì)胞缺氧、H9C2細(xì)胞系氧化應(yīng)激、大鼠急性心肌梗死和心力衰竭的體外模型來(lái)研究益母草堿對(duì)心血管的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益母草堿主要通過(guò)抗氧化對(duì)心肌細(xì)胞有直接的保護(hù)作用。單曉莉、趙培等[30-31]分別采用Ⅱ型膠原酶分離新生大鼠心肌細(xì)胞和改良的Simpson法培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞來(lái)研究水蘇堿對(duì)去甲腎上腺素誘導(dǎo)的新生大鼠和乳鼠心肌細(xì)胞肥大的作用，結(jié)果顯示水蘇堿能抑制去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大。秦美蓉等[32]研究鹽酸益母草堿和鹽酸水蘇堿對(duì)大鼠離體子宮收縮的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，鹽酸益母草堿和鹽酸水蘇堿作用于未處理大鼠離體子宮時(shí)均未見對(duì)子宮肌產(chǎn)生明顯收縮作用，而對(duì)縮宮素致大鼠離體子宮收縮則分別呈現(xiàn)出抑制和增強(qiáng)（或協(xié)同）的作用。益母草還具有改善微循環(huán)及心肌缺血、防止血小板聚集和降低血液黏度、促進(jìn)淋巴微循環(huán)及T淋巴細(xì)胞增殖、利尿、抗炎、鎮(zhèn)痛等方面的作用[33-34]。

楊明華等[35]對(duì)不同生長(zhǎng)時(shí)期采收的益母草以及同一批新鮮益母草和曬干益母草的縮宮效應(yīng)進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，相同劑量下，不同生長(zhǎng)時(shí)期益母草的縮宮作用比較營(yíng)養(yǎng)期＞花前期＞盛花期；相同劑量下，鮮益母草榨汁液的縮宮作用明顯強(qiáng)于同一批次的干草煎煮液，故認(rèn)為傳統(tǒng)的將益母草曬干和煎煮入藥的方法可能造成其有效成分的損失，用新鮮的益母草取代傳統(tǒng)的干草入藥在藥效上具有合理性。

2.3 炮制對(duì)益母草毒副作用的影響

益母草雖被《神龍本草經(jīng)》列為上品，一般認(rèn)為毒性不大，但近年來(lái)益母草及其制劑的不良反應(yīng)報(bào)道日益增多，其中以益母草導(dǎo)致腎損傷最為引人關(guān)注[36-37]。

孫蓉等[38]將益母草水煎液按高、低劑量組（90、30 g/kg）連續(xù)給大鼠灌胃90 d，研究益母草對(duì)大鼠的腎毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)，高劑量組大鼠血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）及尿素氮（BUN）水平均明顯增高；高劑量組中50%大鼠腎髓質(zhì)的間質(zhì)中有纖維組織增生，40%大鼠腎小管上皮有明顯濁腫，表明益母草大劑量會(huì)造成不同程度的腎形態(tài)學(xué)改變。黃偉等[39]進(jìn)行了長(zhǎng)期、大量給予益母草醇提取物導(dǎo)致大鼠腎毒性的機(jī)制研究，將益母草醇提取物按高、中、低劑量組（120、60、30 g/kg）連續(xù)給大鼠灌胃90 d，檢測(cè)血中丙二醛（MDA）、總巰基（—SH）、還原型谷胱甘肽（GSH）以及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）的活性，結(jié)果益母草醇提取物可導(dǎo)致血中總—SH、MDA含量增加，GSH含量降低，SOD、GSH-Px活性下降，這些變化隨劑量的增加而逐漸加重，與空白對(duì)照組比較有明顯差異。這表明益母草醇提取物導(dǎo)致大鼠腎毒性損傷途徑與引起機(jī)體的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)腎細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)有關(guān)，也與機(jī)體氧化應(yīng)激后誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化和組織內(nèi)活性分子—SH損耗而造成腎組織損傷有關(guān)。

羅毅等[40-41]將益母草總生物堿提取物（AE）按高、低劑量[1.23、0.615 g/（kg·d）]給小鼠連續(xù)灌胃15 d，將益母草石油醚提取物按60 g/（kg·d）劑量給大鼠連續(xù)灌胃15 d，測(cè)定血清中ALT、AST、Cr、BUN、尿蛋白（Upro）、尿N-乙酰氨基葡萄糖苷酶水平，考察益母草AE和石油醚提取物對(duì)大鼠肝、腎的亞急性毒性作用。結(jié)果，AE高劑量組小鼠血清中AST明顯增高，其余各肝、腎功能指標(biāo)無(wú)明顯改變，而AE低劑量組小鼠各指標(biāo)無(wú)明顯異常；給藥組小鼠肝、腎組織均未見明顯病理改變。這表明AE灌胃對(duì)小鼠并沒有明顯的肝腎毒性，僅高劑量時(shí)可影響小鼠肝功能。而益母草石油醚提取物的血清中上述指標(biāo)水平明顯升高，肝、腎組織可見腫脹、少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)等病理?yè)p傷；停藥后Upro水平依然升高，其余肝、腎功能指標(biāo)水平均降低，組織病理?yè)p傷有所減輕。這表明益母草石油醚提取物有明顯的肝腎毒性，對(duì)Upro水平的影響短期內(nèi)不可逆，其余毒性影響均具有可逆性，提示益母草的毒性成分可能主要存在于其石油醚提取物中。

黃偉等[42]通過(guò)比較鮮益母草、干益母草、酒炙益母草3種炮制品的95%乙醇回流提取物對(duì)小鼠急性毒性，發(fā)現(xiàn)益母草不同炮制品對(duì)小鼠急性毒性大小依次為鮮益母草＞干益母草＞酒炙益母草，其中鮮益母草、干益母草的半數(shù)致死劑量分別為83.089、102.93 g/kg。這提示炮制可降低益母草的毒性，但不同炮制方法的減毒作用存在差異。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，古代記載益母草炮制方法多樣，包括炒制、制炭、酒制、醋制、蜜制和四制益母草等，但沿用至今的有生品、酒制品和益母草炭，其他方法現(xiàn)已很少用或不用。在炮制對(duì)益母草的化學(xué)成分影響方面，益母草藥材經(jīng)過(guò)炮制后生物堿及黃酮類含量明顯降低；經(jīng)酒炙后活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛作用增強(qiáng)的有效成分是丁香酸，而不是蘆??；炒炭后益母草總生物堿（有效成分）損失36%，認(rèn)為益母草因止血而炭炒是不合理的。在炮制對(duì)益母草的藥理作用影響方面，傳統(tǒng)的將益母草曬干和煎煮入藥的方法可能造成其有效成分的損失，用新鮮的益母草取代傳統(tǒng)的干草入藥在藥效上具有合理性。在炮制對(duì)益母草的毒副作用影響方面，炮制可降低益母草的毒性，但不同炮制方法的減毒作用存在差異。

目前對(duì)益母草炮制品研究較少，基礎(chǔ)研究非常薄弱，發(fā)揮功效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，質(zhì)量控制方法和技術(shù)手段仍比較落后。今后應(yīng)深入研究益母草炮制品的物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量控制方法以及炮制機(jī)制。

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R283

A

1001-0408（2017）22-3147-04

2016-09-27

2017-02-14）

（編輯：余慶華）

國(guó)家中醫(yī)藥管理局2015年中醫(yī)藥部門公共衛(wèi)生專項(xiàng)；重慶市科技研發(fā)平臺(tái)支持項(xiàng)目（No.cstc2015pt-nsjg10003）；重慶市中醫(yī)院院內(nèi)培育課題（No.2016-1-39）

＊藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院制劑。電話：023-67063732。E-mail：lx19870905@126.com

#通信作者：副主任中藥師，博士。研究方向：中藥制劑、醫(yī)院藥學(xué)。電話：023-67063732。E-mail：ljlengjing@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.33