萬(wàn)曉龍, 陳衍熾，孫雨人，錢群

(上海大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200444)

鋅促進(jìn)的烯烴氫烷基化反應(yīng)

萬(wàn)曉龍, 陳衍熾，孫雨人，錢群

(上海大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200444)

季全碳中心的構(gòu)筑一直是有機(jī)合成中的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，其中以廉價(jià)三級(jí)溴代烷為原料，通過分子間C(sp3)—C(sp3)鍵形成來合成該類季全碳中心更是鮮有報(bào)道.采用廉價(jià)鋅粉作為還原性自由基引發(fā)劑，誘導(dǎo)三級(jí)溴代烷形成叔碳自由基，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)用烯烴捕獲該自由基的策略來高效構(gòu)筑C(sp3)—C(sp3)鍵季全碳中心.

還原偶聯(lián)； C(sp3)—C(sp3)鍵；鋅

季全碳中心的構(gòu)筑一直是有機(jī)合成中的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，通過親核試劑與親電試劑的偶聯(lián)是一種高效的構(gòu)建季全碳手性中心方法[1-13].但是這種方法對(duì)于構(gòu)建C(sp3)—C(sp2)鍵比較有效，對(duì)于構(gòu)建C(sp3)—C(sp3)鍵比較困難[14-15].最近本課題組以鋅粉作為還原劑，成功實(shí)現(xiàn)了鎳催化烷基溴化物交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在生成C(sp3)—C(sp3)鍵的同時(shí)，完成了季碳的構(gòu)建[16].該反應(yīng)可能是自由基的機(jī)理，在鋅粉作為還原劑的情況下，三級(jí)烷基溴化物被還原生成叔碳自由基，啟動(dòng)該反應(yīng).通過自由基與烯烴加成是構(gòu)建C(sp3)—C(sp3)鍵的另一種高效方法[17].設(shè)想能否通過叔碳自由基與烯烴加成構(gòu)建季碳C(sp3)—C(sp3)鍵.基于本小組報(bào)道的鎳催化烷基溴化物交叉偶聯(lián)反應(yīng)，設(shè)想采用廉價(jià)還原性金屬作為自由基引發(fā)劑，誘導(dǎo)三級(jí)溴代烷形成叔碳自由基，進(jìn)而用活化的烯烴捕獲該自由基的策略來高效構(gòu)筑C(sp3)—C(sp3)鍵季全碳中心.叔碳自由基作為一個(gè)親核性自由基，與缺電子烯烴有較高的反應(yīng)活性，因此選用α,β-不飽和羰基化合物作為烯烴底物.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

試劑：N,N-二甲基乙酰胺(DMA, Acros)，二甲基亞砜(DMSO, Aladdin)，碘化鈉(NaI, 韶遠(yuǎn))，鋅粉(Zn，Aldrich)，溴化鎂(Alfa Aesar)，氯化鋅、溴化鋅、氯化鈣、溴化鈣、溴化鐵 ( Aldrich)，其他實(shí)驗(yàn)所需試劑來自安耐吉.

儀器：核磁共振波譜儀(AV500 MHz, Bruker).

1.2 條件優(yōu)化

通用操作步驟A：在手套箱中氮?dú)鈼l件下，向schlenk管中加入烯丙基酯1a (48.6 mg; 0.3 mmol)，鋅粉(39 mg, 0.6 mmol) 和 NaI (45 mg, 0.3 mmol)，然后塞上橡皮塞，拿出手套箱.隨后向其中加入1.0 mL 超干 DMA (dimethylacetamide)，最后用微量注射器將四級(jí)烷基溴 2a注入其中，室溫?cái)嚢?2 h.反應(yīng)液中加入飽和氯化銨(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)淬滅反應(yīng).分液，水相用乙酸乙酯洗滌2次.合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，旋干，粗品柱層析分離V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) =25∶1.

1.2.1 添加劑的選擇

根據(jù)通用操作步驟A，首先篩選了不同的鹵素來源為添加劑，0.1 mol/L.的NaI給出最好的結(jié)果(表1，編號(hào)9)，給出59%的收率.

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

* 添加劑濃度0.1 mol/L.

1.2.2 NaI用量選擇

接下來對(duì)NaI的用量進(jìn)行了篩選(表2)，0.1 mol/L.的NaI給出最好的結(jié)果，NaI的投入量太高或太低都不利于反應(yīng)收率.對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，不加鋅粉時(shí)，反應(yīng)不能發(fā)生.

表2 NaI的用量篩選

a.不加Zn粉.

1.3 三級(jí)烷基溴化物的合成

通用操作步聚B: 由三級(jí)醇制備三級(jí)烷基溴化物的方法參照文獻(xiàn)[18].0 ℃下，于三級(jí)醇(10 mmol)的二氯甲烷溶液中加入含有LiBr (1.80 g, 20 mmol)的HBr(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為48 %)的水溶液.反應(yīng)液恢復(fù)至室溫?cái)嚢柽^夜.反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醚稀釋，有機(jī)相依次用水、飽和碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，旋干，柱層析分離即可得到目標(biāo)化合物.

1c：根據(jù)通用操作步驟B由(3-羥基3-甲基丁基)苯甲酸酯合成得到.硅膠柱層析分離(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=50∶1)得到目標(biāo)產(chǎn)物1c(收率70%，無(wú)色液體).1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ8.07～8.00(m, 2H),7.59～7.53(m,1H),7.47～7.39(m,2H),4.58 (t,J=6.7 Hz, 2H),2.31(t,J=6.7 Hz,2H),1.86(s,6H).13C NMR (125 MHz,CDCl3):δ166.6,133.1,130.2,129.7,128.5,64.4,63.2,45.6,34.9.HRMS (ESI) calculated mass calculated for [M+Na+] (C12H15BrNaO2):m/z293.0148;found:293.0150.

1d：根據(jù)通用操作步驟B由(3-羥基3-甲基丁基)4-甲氧基苯甲酸酯合成得到.硅膠柱層析分離(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1)得到目標(biāo)產(chǎn)物1d(收率65%，無(wú)色液體).1H NMR (500 MHz,CDCl3):δ7.98 (d,J=8.9 Hz, 2H), 6.91 (d,J=8.9 Hz, 2H), 4.54 (t,J=6.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.29 (t,J=6.7 Hz, 2H),1.85 (s, 6H).13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ166.3,163.5,131.8,122.6,113.8,64.5,62.9,55.6,45.6,34.9.HRMS (ESI) exact mass calculated for [M+Na+] (C13H17BrNaO3):m/z323.0253;found: 323.0256.

1e：根據(jù)通用操作步驟B由(3-羥基3-甲基丁基)4-氯苯甲酸酯合成得到.硅膠柱層析分離V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=50∶1得到目標(biāo)產(chǎn)物 (收率70%，無(wú)色液體).

1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ7.96 (d,J=8.6 Hz,2H),7.40(d,J=8.6 Hz,2H), 4.57 (t,J=6.8 Hz,2H), 2.29(t,J=6.8 Hz, 2H),1.84 (s, 6H).13C NMR (125 MHz,CDCl3):δ165.7,139.6,131.1,128.9,128.7,64.1,63.5,45.5,34.8.HRMS (ESI) exact mass calculated for [M+Na+] (C12H14BrClNaO2):m/z326.9758;found:326.9761.

3-Bromo-3- methylpentyl benzoate (1c).

3-Bromo-3-methylbutyl 4-methoxybenzoate (1d)

3-Bromo-3-methylbutyl 4-chlorobenzoate (1e)

1.4 目標(biāo)產(chǎn)物的合成

在得到最優(yōu)條件后，對(duì)烷基溴化物的官能團(tuán)兼容性進(jìn)行了考察(圖1)：更長(zhǎng)碳鏈(3b)；不同電性(3c-3e)及不同碳鏈(3h、3i)的苯甲酸酯；雜環(huán)容易被氧化的負(fù)電子呋喃環(huán)(3f)；在自由基反應(yīng)中易發(fā)生親原子攫取的芐基(3g)；在自由基反應(yīng)中末端烯烴往往有更高的反應(yīng)活性的內(nèi)烯烴(3ab、3bb及3cb)都能得到相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物.

2 結(jié)果與討論

以丙烯酸芐酯(1a)和溴代叔丁烷(2a)作為標(biāo)準(zhǔn)底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化.在以0.2 mol/L.的單質(zhì)Zn作為催化劑，0.1 mol/L.的ZnCl2作為添加劑，1 mL的DMA作為溶劑的條件下，室溫反應(yīng)12 h, 就能以37%的核磁收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a.受之前工作的啟發(fā)，考慮到添加劑在反應(yīng)中可能起到重要作用，首先對(duì)添加劑進(jìn)行了篩選.從表1中可以看到，當(dāng)使用氯化銅作為添加劑時(shí)，在核磁上僅能觀察到產(chǎn)物.可見陽(yáng)離子對(duì)反應(yīng)有重要影響.對(duì)其他氯鹽篩選時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用0.1 mol/L.的CaCl2作為添加劑時(shí)收率可以進(jìn)一步提升至52%.而使用TBAI作為添加劑時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物的核磁收率達(dá)到53%，進(jìn)一步的優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用NaI作為添加劑時(shí)反應(yīng)收率可以提升至59%，后續(xù)對(duì)其他金屬鹽的篩選無(wú)法使反應(yīng)的收率進(jìn)一步提高.隨后對(duì)NaI的用量也進(jìn)行篩選(表2)，發(fā)現(xiàn)仍然是0.1 mol/L.的NaI反應(yīng)效果最佳，降低用量收率大幅降低，而增加其用量收率稍有減少.后續(xù)的進(jìn)一步優(yōu)化并沒有使反應(yīng)的收率進(jìn)一步提高.對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)中不加入單質(zhì)Zn時(shí)，反應(yīng)無(wú)法發(fā)生.在此基礎(chǔ)上，以丙烯酸芐酯1a作為限制試劑，0.2 mol/L.的三級(jí)烷基溴化物作為反應(yīng)試劑，在以0.2 mol/L的單質(zhì)Zn作為介導(dǎo)試劑，0.2 mol/L的碘化鈉作為添加劑，DMA作為溶劑的條件下對(duì)該反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行了考察.

從圖1中可以看到，對(duì)于大多數(shù)底物反應(yīng)的收率并不是太高，標(biāo)準(zhǔn)底物1a以47%的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物.對(duì)于三級(jí)烷基溴化物，該反應(yīng)具有一定的官能團(tuán)容忍性，鹵素如氯原子(3cb)在該反應(yīng)中是可以兼容的,這樣得到的產(chǎn)物可以通過偶聯(lián)等反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化.雜環(huán)呋喃(3f)在反應(yīng)中同樣可以得到兼容.對(duì)丙烯酸酯的考察表明，β-甲基取代丙烯酸酯在該反應(yīng)中以45%的分離收率得到產(chǎn)物3ab.

圖1 反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物Fig.1 Substrate scope

3i及3db的原料在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下無(wú)論是與丙烯酸芐酯(1a)還是丁烯酸芐酯都無(wú)法得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物(3i及3db).可能是由于3i的原料在發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移生成的碳自由基易發(fā)生分子內(nèi)1,5-氫遷移[19]，生成新的自由基4，因而未能得到目標(biāo)物(圖2).

圖2 中間體4的1,5-氫遷移反應(yīng)Fig.2 1, 5- hydrogen transfer reaction of 4

根據(jù)以前的報(bào)道[12]，可能存在如下的反應(yīng)機(jī)理(圖3)：首先，單質(zhì)溴與三級(jí)烷基溴化物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移生成三級(jí)烷基自由基，該自由基具有良好的親核性，快速與親電試劑丙烯酸酯發(fā)生自由加成反應(yīng),此時(shí)親核的自由基轉(zhuǎn)變成親電的自由基中間體，該中間體與一價(jià)鋅相互作用生成二價(jià)鋅中間體，最后，處理得到目標(biāo)產(chǎn)物.

圖3 反應(yīng)可能的機(jī)理Fig.3 Possible mechanism of reaction

3 總結(jié)

以廉價(jià)金屬Zn作為介導(dǎo)試劑，使用三級(jí)烷基溴化物作為烷基源，實(shí)現(xiàn)了丙烯酸酯類化合物烯烴的氫烷基化反應(yīng)，為構(gòu)筑含有季全碳中心的化合物的提供了新的思路.雖然目前反應(yīng)的效率并不是太高，但該反應(yīng)的發(fā)生說明此反應(yīng)的進(jìn)行是具有現(xiàn)實(shí)可能性的.目前本課題組仍然在對(duì)該反應(yīng)作進(jìn)一步優(yōu)化.

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(責(zé)任編輯：梁俊紅)

Zinc promoted alkylation of olefins with hydrogen

WAN Xiaolong, CHEN Yanchi, SUN Yuren, QIAN Qun

(School of Materials Science and Engineering, Shanghai University, Shanghai 200444, China)

The construction of the quaternary carbon center has been a difficult and hot issue in organic synthesis.In particular, the synthesis of quaternary carbon center by the formation of the intermolecular C(sp3)—C(sp3) bond with cheap tert-alkyl bromides is rarely reported.Recently, our group reported that nickel-catalyzed reductive coupling of aryl bromides with tertiary alkyl halides.Based on this, we proposed that using cheap reductive metal as a free radical initiator, mediated the formation of tertiary carbon free radicals from tert-alkyl bromides, and then the free radical captured by olefin to build C(sp3)—C(sp3) bond quaternary carbon center efficiently.Herein, we report the application of this strategy in constructing quaternary carbon center by Zn powder mediated reductive coupling reaction.

reductive coupling; C(sp3)—C(sp3) bonds; Zinc

10.3969/j.issn.1000-1565.2017.04.006

2016-12-10

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(21372151)

萬(wàn)曉龍 (1983—)，男，吉林農(nóng)安人，上海大學(xué)在讀博士研究生，主要從事有機(jī)合成研究. E-mail：wanxiaolong1983@163.com

錢群(1968—)，女，上海人，上海大學(xué)副教授，博士，主要從事有機(jī)合成研究. E-mail：qianqun@shu.edu.cn

O621

A

1000-1565(2017)04-0364-05