李佩章，王英，龐乃奇，李春蓉，張云，朱春燕 ，譚曉虹

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021)

淋巴瘤相關噬血細胞綜合征的臨床特點、診斷及治療(附20例分析)

李佩章，王英，龐乃奇，李春蓉，張云，朱春燕 ，譚曉虹

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021)

目的 探討淋巴瘤相關噬血細胞綜合征(LAHS)的臨床特點、診斷及治療方法。方法 回顧性分析20例LAHS患者的臨床資料。結果 20例患者均為非霍奇金淋巴瘤，其中T細胞淋巴瘤15例、B細胞淋巴瘤5例。臨床分期Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。以噬血細胞綜合征(HPS)為首發(fā)癥狀3例，淋巴瘤化療過程中疾病進展伴發(fā)HPS 17例。伴有發(fā)熱20例，脾腫大18例，肝腫大8例，淋巴結腫大12例，黃疸10例，胸腔積液3例，皮疹2例，神經系統(tǒng)受累1例。發(fā)生HPS時患者出現(xiàn)貧血、血小板低下、NK細胞活性降低各20例，白細胞低下、骨髓涂片見噬血細胞現(xiàn)象各17例，血清鐵蛋白升高19例，纖維蛋白原降低14例，甘油三酯升高13例，淋巴結活檢見噬血現(xiàn)象1例，脾臟活檢見噬血現(xiàn)象2例。血清膽紅素升高11例，轉氨酶升高13例，乳酸脫氫酶升高20例。20例患者均參照HLH-2004方案給予激素聯(lián)合依托泊苷和環(huán)孢素A，改善患者的噬血及一般情況后逐漸過渡至化療；其中15例接受化療方案CHOPE治療，3例接受化療方案COPE治療，2例接受化療方案CHOPE-L治療；同時根據病情予支持治療。隨訪中，6例經治療好轉出院，14例死亡[10例合并多臟器衰竭，3例合并彌散性血管內凝血(DIC)，1例肺泡出血合并DIC]。20例患者自淋巴瘤診斷之日起中位生存時間19個月，自HPS診斷之日起中位生存時間39 d。結論 LAHS臨床表現(xiàn)多樣，有在淋巴瘤治療過程中伴發(fā)HPS的，亦有以HPS為首發(fā)癥狀而在治療HPS時診斷為淋巴瘤的。LAHS病死率高，對可疑患者及時進行相關實驗室檢查有助于早期診斷。治療早期給予激素聯(lián)合依托泊苷和環(huán)孢素A，同時支持并對癥治療，至一般情況好轉后過渡至針對淋巴瘤的化療。合并多臟器衰竭、DIC的患者預后不良。

淋巴瘤相關噬血細胞綜合征；非霍奇金淋巴瘤;T細胞淋巴瘤;B細胞淋巴瘤;噬血細胞綜合征

噬血細胞綜合征(HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)，是淋巴細胞和組織細胞異常活化導致高細胞因子血癥,從而引發(fā)的一組臨床表現(xiàn)多樣、嚴重損害臟器功能的綜合征[1,2]，按照病因分為原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS兩大類。淋巴瘤相關噬血細胞綜合征(LAHS)是繼發(fā)性HPS的常見原因，如不及時診治，病情會迅速惡化而導致死亡。本文對20例LAHS患者的臨床資料進行回顧性分析，并探討其臨床特點、診斷及治療方法。

1 資料分析

選取2006年12月～2016年12月廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的LAHS患者20例，男12例，女8例；年齡15～70歲。淋巴瘤的診斷參照2008 WHO淋巴瘤病理分型標準[3]，根據形態(tài)學及免疫組化結果得出。HPS的診斷均符合國際組織細胞協(xié)會HLH-2004診斷標準[4]：①發(fā)熱：持續(xù)7 d，體溫>38.5 ℃；②脾大；③血細胞減少(累及外周血兩系或三系)血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L；④高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，甘油三酯>3 mmol/L，纖維蛋白原<1.5 g/L；⑤在骨髓脾臟或淋巴找到噬血細胞；⑥自然殺傷(NK)細胞活性降低或缺失；⑦鐵蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性白介素2受體(sCD25)≥2 400 IU/mL。由于本院尚未開展sCD25的檢測，因此HPS的診斷依據為符合上述7項標準中的5項即可。本研究獲我院倫理委員會批準和授權，所有被檢者均知情同意。

20例患者均為非霍奇金淋巴瘤，其中T細胞淋巴瘤15例(結外NK/T細胞淋巴瘤6例、外周T細胞淋巴瘤4例、間變大細胞淋巴瘤3例、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤1例、血管免疫母T細胞淋巴瘤1例)，B細胞淋巴瘤5例(彌漫大B細胞淋巴瘤4例、伯基特淋巴瘤1例)。臨床分期Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。

20例患者中，3例以HPS為首發(fā)癥狀，在治療HPS時診斷淋巴瘤；17例為淋巴瘤化療過程中疾病進展伴發(fā)HPS。20例患者均伴有發(fā)熱(呈不規(guī)則熱型)，伴脾腫大18例，肝腫大8例，淋巴結腫大12例，黃疸10例，胸腔積液3例，皮疹2例，神經系統(tǒng)受累(頭痛、嗜睡)1例。

發(fā)生HPS時患者出現(xiàn)貧血(HGB<90 g/L)20例，血小板低下(PLT<100×109/L)20例，白細胞低下(NEUT<1.0×109/L)17例，血清鐵蛋白升高(SF>500 μg/L)19例，纖維蛋白原降低(Fib<1.5 g/L)14例，甘油三酯升高(TG>3.0 mmol/L)13例，NK細胞活性降低(<10%)20例，骨髓涂片見噬血細胞現(xiàn)象17例，淋巴結活檢見噬血現(xiàn)象1例，脾臟活檢見噬血現(xiàn)象2例。血清膽紅素升高(>17.1 μmol/L)11例，轉氨酶升高(>40 U/L)13例，乳酸脫氫酶升高(>250 U/L)20例。

20例患者均參照HLH-2004方案給予激素聯(lián)合依托泊苷和環(huán)孢素A以抑制細胞因子風暴，改善患者的噬血及一般情況后逐漸過渡至化療；其中15例接受化療方案CHOPE(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松、依托泊苷)治療，3例接受化療方案COPE(環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松、依托泊苷)治療，2例接受化療方案CHOPE-L(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松、依托泊苷、左旋天門冬酰胺酶)治療；同時根據病情予支持治療，支持治療包括輸注免疫球蛋白、紅細胞、血小板、凝血酶、粒細胞集落刺激因子等。1例患者治療緩解后即行異基因造血干細胞移植術。隨訪截止時間為2016年12月31日。20例患者中，6例經治療好轉出院(包括1例造血干細胞移植患者)，14例患者死亡(10例合并多臟器衰竭，3例合并DIC，1例肺泡出血合并DIC)。20例患者自淋巴瘤診斷之日起中位生存時間為19個月，自HPS診斷之日起中位生存時間為39 d。

2 討論

HPS是一組以持續(xù)發(fā)熱、全血細胞減少為特征的單核巨噬系統(tǒng)過度反應性綜合征，根據病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。后者多與感染、腫瘤、自身免疫病等相關，而LAHS在繼發(fā)性HPS中占有相當比例。LAHS多見于NK/T細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤。本組20例患者中T細胞淋巴瘤15例、B細胞淋巴瘤5例，此與文獻[5]報道相近，推測可能與T細胞淋巴瘤大多合并EB病毒感染有關。

HPS既可發(fā)生于淋巴瘤進展過程中，亦可發(fā)生于淋巴瘤起病之初。林寧晶等[6]報道88.9%(24/27)的LAHS發(fā)生于淋巴瘤進展時，而YU等[7]報道86.7%(26/30)的LAHS系淋巴瘤起病初期發(fā)生。本組20例患者中，17例為淋巴瘤化療過程中發(fā)生。LAHS患者臨床表現(xiàn)多樣，是由于被激活的T細胞及組織細胞大量分泌各種炎癥細胞因子如IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ等引發(fā)機體過度炎癥反應，從而產生各種臨床癥狀如高熱、肝功能異常、凝血功能異常、高脂血癥等，細胞因子激活巨噬細胞產生噬血現(xiàn)象，細胞因子還直接抑制骨髓造血功能進一步加重外周血三系減少。

由于LAHS患者的病情進展迅速，臨床表現(xiàn)又多種多樣，在淋巴瘤疾病進展中伴發(fā)的HPS，雖然病因明確，但全血細胞減少、發(fā)熱、肝脾淋巴結腫大等表現(xiàn)極易與淋巴瘤化療后不良反應及淋巴瘤病程進展混淆，容易造成HPS漏診。目前，國際主流學術觀點認為當患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、全血細胞減少及肝脾腫大三聯(lián)征時需懷疑HPS的發(fā)生，要及時進行與HPS診斷相關的各項檢查[8]。付功麗等[9]認為，HLH-2004版診斷指南是根據兒童患者的相關數據和兒科專家意見修訂的，故對于診斷腫瘤相關性HPS有局限性，且2004版診斷指南中的指標并非都要符合才能治療，因為即使到疾病晚期，也并不一定符合上述指標，當臨床高度懷疑HPS時，應該盡早采取措施積極治療，否則患者會出現(xiàn)不可逆的嚴重器官損害，對高度懷疑LAHS患者，應行外周血涂片、骨髓細胞學檢查、CT、MRI等，對可疑的淋巴結進行活檢，同時抽取血標本進行各項實驗室檢查。另一方面，在淋巴瘤的治療過程中需警惕HPS的出現(xiàn)，尤其是撤掉激素的時候。

對于LAHS的治療目前國內外尚無滿意的治療方案，較多的文獻[10～13]報道認為LAHS預后差。因此，一旦診斷，應該馬上治療。LAHS治療首先要積極控制過度炎癥狀態(tài)，抑制細胞因子風暴以及必不可少的支持治療，如輸注丙種球蛋白、血細胞等，病情穩(wěn)定后即可針對淋巴瘤亞型選擇相應的化療方案。王旖旎等[14]報道，采用脂質體多柔比星聯(lián)合依托泊苷、大劑量甲強龍方案治療LAHS患者20例，最終癥狀完全緩解3例、部分緩解12例，總有效率為75%。林寧晶等[6]報道，27例LAHS患者接受HLH-2004方案治療，其中僅11例患者有機會接受進一步的挽救化療，病死率達88.9%，中位生存時間28 d。Han等[15]報道，29例T-LAHS患者的中位生時間為33 d。本組20例患者的中位生存時間為39 d，與上述報道的結果相近。提示LAHS的治療效果不佳，預后差。異基因造血干細胞移植治療原發(fā)性HPS的作用已在HLH-2004方案中得到肯定，然而目前對于其在LAHS中的治療作用鮮有報道。有文獻報道1例Ⅳ期血管免疫母T細胞淋巴瘤患者并發(fā)HPS，經HLH-2004方案治療好轉，后接受異基因造血干細胞移植，維持完全緩解已存活了53個月。Yu等[7]報道了3例LAHS患者能達完全緩解，均因接受了異基因造血干細胞移植術。本組1例間變大細胞淋巴瘤患者伴發(fā)HPS，經HLH-2004方案治療好轉即行異基因造血干細胞移植，維持完全緩解至今，目前已存活36個月。

總之，LAHS是臨床上少見的綜合征，診斷上有一定的難度，對發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少、高甘油三酯、低纖維蛋白原血癥、鐵蛋白升高的淋巴瘤患者，要高度警惕LAHS。LAHS預后差，早期診斷早期治療很關鍵，有待于收集更多的病例樣本進行研究及探索更有效的治療方案。異基因造血干細胞移植可能在改善其預后上有較大作用。

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王英(E-mail: lw66993@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.013

R825.5

B

1002-266X(2017)31-0047-03

2017-04-05)