朱文嫻，王 軍，王群松，季向東，袁國(guó)楨

針刺抗抑郁增效作用及其對(duì)外周血炎性細(xì)胞因子的影響

朱文嫻，王 軍，王群松，季向東，袁國(guó)楨

目的 驗(yàn)證針刺對(duì)選擇性五羥色胺再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)的抗抑郁增效作用，并探討針刺對(duì)外周血炎性細(xì)胞因子的影響。方法 將61例抑郁癥患者隨機(jī)分成針刺組(n=30，接受針刺聯(lián)合SSRI治療)和對(duì)照組(n=31，僅接受SSRI治療)。在基線、治療3周末、治療6周末進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)定，并在治療6周末進(jìn)行Asberg抗抑郁藥不良反應(yīng)量表(SERS)評(píng)定。在基線、治療6周末檢測(cè)空腹靜脈血血清IL-6、TNF-α的濃度，比較兩組間的差異。結(jié)果 (1)兩組的HAMD評(píng)分均隨治療時(shí)間推移而顯著降低；在基線水平組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在治療3周末及6周末時(shí)針刺組的HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組(P均<0.05)；(2)兩組治療前外周血IL-6、TNF-α濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療6周后兩組IL-6、TNF-α濃度均顯著降低且針刺組低于對(duì)照組(P均<0.05)；(3)兩組SERS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 針刺對(duì)SSRI具有抗抑郁增效作用，且不增加藥物不良反應(yīng)，這一作用可能與針刺的抗炎作用有關(guān)。

針刺；抑郁癥；白介素；腫瘤壞死因子；選擇性五羥色胺再攝取抑制藥

抑郁癥(major depressive disorder, MDD)是一種高發(fā)病率、高病死率和高致殘率精神疾病，據(jù)WHO預(yù)測(cè)，至2030年抑郁癥將成為繼HIV/AIDS之后全球第二大疾病負(fù)擔(dān)[1]?？挂钟羲幨钱?dāng)前治療抑郁癥的主要手段，但起效較慢，而且對(duì)約1/3的患者效果不佳[2, 3]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎性反應(yīng)與抑郁癥的關(guān)系密切[2, 4, 5]。抑郁癥患者普遍存在高炎性反應(yīng)水平，而患慢性炎性疾病者發(fā)生抑郁癥的比例顯著高于非慢性炎性疾病者[4, 5]。陸續(xù)展開(kāi)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素、塞來(lái)昔布等具有抗炎作用的藥物都顯示了抗抑郁效果[6]，而抑郁癥患者治療前的高炎性反應(yīng)水平，是療效不佳的一個(gè)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，針刺具有抗抑郁作用及抗抑郁增效作用[8-10]，但生物學(xué)機(jī)制尚不明確。既往研究結(jié)果也表明，針刺具有降低外周血炎性細(xì)胞因子水平、減輕炎性反應(yīng)的作用[11, 12]。針刺的抗抑郁作用與其抗炎作用的相互關(guān)系如何，回答這一問(wèn)題對(duì)于進(jìn)一步解釋針刺抗抑郁作用的生物學(xué)機(jī)制具有重要意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 招募2015-06至2016-12在無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心住院的抑郁癥患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)中“抑郁癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且不共病其他精神疾病；(2)漢密爾頓抑郁量表(24項(xiàng)版本，HAMD-24)評(píng)分>20分；(3)年齡18～60歲的中國(guó)漢族居民，男女不限；(4)未曾服用抗抑郁藥物治療或入組前停藥2周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有腦器質(zhì)性疾病或控制不佳的高血壓病、糖尿病、甲狀腺功能異常等軀體疾病者；(2)近1個(gè)月內(nèi)明確有感染性疾病，或有慢性炎性疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者；(3)妊娠或哺乳期婦女。所有患者在入組前簽署知情同意書(shū)。本項(xiàng)目經(jīng)由無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

最終共納入受試者61例，采用隨機(jī)數(shù)字表方法分為針刺組(n=30)和對(duì)照組(n=31)。參照Hayasaka等[14]所報(bào)道的折算方式，將兩組患者所用SSRI的劑量都折合成氟西汀劑量。兩組年齡、性別構(gòu)成、病程、抑郁發(fā)作次數(shù)、所用SSRI種類(lèi)，以及折合氟西汀劑量的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。兩組中無(wú)人接受氟伏沙明治療，接受氟西汀治療的僅1例。

比較指標(biāo)針刺組(n=30)對(duì)照組(n=31)t/χ2P年齡(歲)42．3±4．6 41．9±4．8 0．3290．743性別構(gòu)成(男/女)9/218/230．1330．715病程(月)32．4±18．634．7±14．30．5380．593發(fā)作次數(shù)(次)3．3±1．43．5±1．20．6400．525SSRI(F/P/FV/S/C/EC)0/8/0/7/6/91/6/0/6/8/101．6850．793折合氟西汀劑量(mg/d)32．5±10．833．2±9．7 0．2710．791

注：F為氟西汀，P為帕羅西汀，F(xiàn)V為氟伏沙明，S為舍曲林，C為西酞普蘭，EC為艾司西酞普蘭

1.2 治療方案 研究周期為6周。

1.2.2 針刺組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺治療。參照文獻(xiàn)[8, 13]，選取百會(huì)、印堂、內(nèi)關(guān)、太沖、神門(mén)、三陰交、足三里為主穴，并根據(jù)中醫(yī)辨證分型選擇配穴，如肝氣郁結(jié)者配期門(mén)、陽(yáng)陵泉，心脾兩虛者配心俞、脾俞，肝腎陰虛者配太溪、心俞、腎俞，痰盛者配豐隆。選用無(wú)錫佳健醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的0.3 mm×40 mm規(guī)格毫針，采用提插捻轉(zhuǎn)補(bǔ)瀉法進(jìn)行針刺治療，1次/d，每次30 min，每周5次，6周為一個(gè)療程。

1.3 臨床評(píng)定 分別在基線、治療3周末、治療6周末采用HAMD-24評(píng)估患者抑郁癥狀，分?jǐn)?shù)越高代表抑郁癥狀越嚴(yán)重。通過(guò)計(jì)算治療前后的HAMD減分率來(lái)評(píng)估治療效果，減分率越高代表療效越好，計(jì)算公式為：HAMD減分率(%)=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。于療程結(jié)束時(shí)采用Asberg抗抑郁藥不良反應(yīng)量表(SERS)評(píng)估藥物不良反應(yīng)情況，分?jǐn)?shù)越高代表藥物不良反應(yīng)越嚴(yán)重。上述評(píng)定由同一名高年資精神科主治醫(yī)師進(jìn)行，且患者的分組情況對(duì)該評(píng)定者施盲。

1.4 炎性因子檢測(cè) 分別于治療前及治療6周末，抽取患者空腹靜脈血5 ml，采用免疫酶聯(lián)吸附法(ELISA)測(cè)定其外周血血清中白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)濃度，所用試劑盒購(gòu)置于武漢博士德生物工程有限公司。為排除不同試劑批次對(duì)結(jié)果的影響及降低檢測(cè)成本，在抽取靜脈血后先將血清分離放置于超低溫冰箱內(nèi)凍存，直至所有樣本收集完畢后再統(tǒng)一檢測(cè)IL-6及TNF-α的濃度。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 針刺組有1例于治療第4周提前出院，對(duì)照組有1例于治療第5周提前出院。根據(jù)ITT的原則，兩例脫落患者均使用治療3周末的HAMD評(píng)分作為治療6周末的評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組的HAMD評(píng)分均隨治療時(shí)間顯著下降(P<0.05)；組間比較顯示：基線水平時(shí)兩組的HAMD評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.881)，而治療3周末及治療6周末，針刺組的HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組(均P<0.05)。比較兩組治療6周末的HAMD減分率發(fā)現(xiàn)，針刺組高于對(duì)照組(41.3%±9.9%vs35.3%±7.8%，t’=2.618，P=0.011)，提示針刺組療效更佳(表2)。

表2 兩組抑郁癥患者治療前后HAMD評(píng)分情況 (分；

注：與治療前比較，①P<0.01；與對(duì)照組比較，②P<0.01

2.2 外周血炎性因子濃度及變化特點(diǎn) 根據(jù)ITT的原則，對(duì)于脫落被試均使用基線水平的測(cè)值作為治療6周末的測(cè)值以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如表3所示，治療前兩組的外周血血清IL-6及TNF-α濃度皆無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療6周后，兩組IL-6及TNF-α濃度均顯著降低(P均<0.05)，且此時(shí)針刺組的測(cè)值低于對(duì)照組(P分別為0.045、0.026)。兩組治療6周后IL-6及TNF-α濃度的降低幅度(治療前后差值/基線值×100%)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，針刺組高于對(duì)照組(P分別為0.028、0.009)。

2.3 不良反應(yīng)情況 兩組常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、口干、便秘、失眠等，多發(fā)生于治療初期，均無(wú)需特殊處理便自行耐受，或經(jīng)對(duì)癥處理后消失，均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。治療6周末針刺組SERS評(píng)分為(3.03±0.73)分，對(duì)照組為(2.93±0.87)分, 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.483,P=0.631)。

指標(biāo)針刺組(n=30)對(duì)照組(n=31)tPIL?6(pg/ml) 基線水平9．0±2．78．7±2．60．3660．716 治療6周末5．2±1．9①6．3±2．2①2．0470．045 平均降幅(%)32．9±18．221．9±19．92．2480．028TNF?α(pg/ml) 基線水平12．0±2．711．8±2．90．2190．827 治療6周末6．8±2．0①8．0±2．0①2．2880．026 平均降幅(%)42．0±16．831．4±13．62．7140．009

注：與基線水平比較，①P<0.05

3 討 論

本研究以成年抑郁癥患者為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)針刺組治療后的HAMD評(píng)分顯著低于對(duì)照組，而HAMD減分率顯著高于對(duì)照組，這驗(yàn)證了針刺對(duì)于SSRI類(lèi)抗抑郁藥的增效作用，與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相符[8, 10]。

針刺抗抑郁的機(jī)制尚不明確。中醫(yī)學(xué)把抑郁癥歸為“郁證”范疇，情志不舒、氣機(jī)郁滯、肝失疏泄、氣血失調(diào)是其主要病機(jī)[15]。而針刺相關(guān)穴位可以起到調(diào)神解郁、理氣疏肝、寧心安神之效，這可能是其有抗抑郁作用[16]?；谖麽t(yī)學(xué)角度發(fā)現(xiàn)，針刺可提高抑郁模型大鼠海馬及下丘腦的5-HT、NE、DA等神經(jīng)遞質(zhì)的水平，并可降低ACTH、CORT含量[17-19]，而單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)不足及HPA軸紊亂都是抑郁癥的重要病理機(jī)制假說(shuō)[3]。因此，針刺的上述作用可能是其抗抑郁的生物學(xué)機(jī)制。

抑郁癥與炎性反應(yīng)的關(guān)系是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，盡管兩者孰因孰果尚不明確，但現(xiàn)有研究表明炎性反應(yīng)不僅是抑郁癥的伴隨表現(xiàn)，而且可以影響到抑郁的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[2-5, 7]。臨床研究表明具有抗炎作用的多種手段都可以起到抗抑郁效果，甚至包括SSRI在內(nèi)的抗抑郁作用都可能與其抗炎作用有關(guān)[20, 21]。針刺在調(diào)節(jié)免疫功能、降低炎性反應(yīng)水平等方面的作用已經(jīng)得到了不少研究結(jié)果的支持[11, 12]，鑒于抑郁癥與炎性反應(yīng)的密切關(guān)系，針刺的抗炎作用很可能也是其抗抑郁的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療后抑郁癥患者外周血IL-6及TNF-α的濃度均顯著降低，且針刺組的下降幅度更加明顯，這與針刺具有抗炎作用的特點(diǎn)相符。先前的研究報(bào)道也支持本研究的結(jié)果，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺可顯著降低抑郁癥模型大鼠血清、海馬及額葉皮層中IL-1β、IL-6及TNF-α的含量[22, 23]，而以抑郁癥患者為對(duì)象的臨床研究也發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合SSRI能夠更有效地調(diào)節(jié)包括IL-6在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的平衡[24]。本結(jié)果與上述報(bào)道相符，并進(jìn)一步豐富了針刺的抗抑郁作用可能與其抗炎作用相關(guān)的研究證據(jù)。

本研究還存在一些不足。首先，受條件限制未能采用假針刺作為對(duì)照，盡管炎性細(xì)胞因子屬于客觀指標(biāo)，且采用了評(píng)定者盲法來(lái)減少偏倚，但仍無(wú)法完全排除安慰劑效應(yīng)對(duì)結(jié)果的影響。其次，本研究并非針對(duì)某一種抗抑郁藥或某一特定辨證分型的抑郁癥患者，因此針刺對(duì)特定藥物及特定類(lèi)型患者的影響有無(wú)差異尚待進(jìn)一步研究。最后，本項(xiàng)目的樣本量偏小，屬單中心研究，故所得結(jié)果有待更高質(zhì)量的研究加以證實(shí)。

總之，本研究結(jié)果表明，針刺對(duì)于SSRI類(lèi)抗抑郁劑具有增效作用，且不增加藥物不良反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)針刺的抗抑郁作用可能與其抗炎作用有關(guān)，這為進(jìn)一步揭示針刺抗抑郁作用的生物學(xué)機(jī)制提供了新的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

[1] Mathers C D, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030[J]. PLoS Med, 2006,3(11):e442.

[2] Hodes G E, Kana V, Menard C,etal. Neuroimmune mechanisms of depression[J]. Nat Neurosci, 2015,18(10):1386-1393.

[3] Krishnan V, Nestler E J. The molecular neurobiology of depression[J]. Nature, 2008,455(7215):894-902.

[4] Miller A H, Raison C L. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target[J]. Nat Rev Immunol, 2016,16(1):22-34.

[5] Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W,etal. A meta-analysis of cytokines in major depression[J].Biol Psychiatry, 2010,67(5):446-457.

[6] K?hler O, Benros M E, Nordentoft M,etal. Effect of anti-inflammatory treatment on depression, depressive symptoms, and adverse effects: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J]. JAMA Psychiatry, 2014,71(12):1381-1391.

[7] Strawbridge R, Arnone D, Danese A,etal. Inflammation and clinical response to treatment in depression: ameta-analysis[J]. Eur Neuro Psychopharmacol, 2015,25(10):1532-1543.

[8] Wu J, Yeung A S, Schnyer R,etal. Acupuncture for depression: a review of clinical applications[J]. Can J Psychiatry, 2012,57(7):397-405.

[9] 王 瓏,孫冬瑋,鄒 偉,等.針刺治療抑郁癥療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)針灸, 2008, 28(5): 381-386.

[10] Chan Y Y, Lo W Y, Yang S N,etal. The benefit of combined acupuncture and antidepressant medication for depression: a systematic review and meta-analysis [J]. J Affect Disord, 2015, 176: 106-117.

[11] Zijlstra F J, van den Berg-de Lange I, Huygen F J,etal. Anti-inflammatory actions of acupuncture [J]. Mediators Inflamm, 2003,12(2):59-69.

[12] Kavoussi B, Ross B E. The neuroimmune basis of anti-inflammatory acupuncture [J]. Integr Cancer Ther, 2007,6(3):251-257.

[13] 呂 梅, 王玲玲. 針刺治療抑郁癥選穴頻次的分析[J]. 針灸臨床雜志, 2003,19(8): 15-16.

[14] Hayasaka Y, Purgato M, Magni L R,etal. Dose equivalents of antidepressants: evidence-based recommendations from randomized controlled trials[J]. J Affect Disord, 2015,180:179-184.

[15] 曲 淼, 唐啟盛. 抑郁癥與中醫(yī)“郁證”的關(guān)系探討[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2004,27(1): 11-13.

[16] 劉 洋,董 杰,鄧永志. 針刺治療抑郁癥的理論基礎(chǔ)[J]. 中國(guó)康復(fù), 2004,19(6): 373-374.

[17] 姜默琳,張 捷. 針刺多靶點(diǎn)治療抑郁癥的作用機(jī)制研究概述[J]. 中醫(yī)雜志, 2016, 57(4): 347-352.

[18] Lu J, Shao R H, Hu L,etal. Potential antiinflammatory effects of acupuncture in a chronic stress model of depression in rats[J]. Neurosci Lett, 2016,618:31-38.

[19] 婁 冉,張 紅,陳華德,等.百會(huì)穴長(zhǎng)留針?lè)▽?duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠中樞5-HT和DA水平的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32(7): 1702-1704.

[20] Kubera M, Lin A H, Kenis G,etal. Anti-Inflammatory effects of antidepressants through suppression of the interferon-gamma/interleukin-10 production ratio[J]. J Clin Psychopharmacol, 2001, 21(2):199-206.

[21] Tynan R J, Weidenhofer J, Hinwood M,etal. A comparative examination of the anti-inflammatory effects of SSRI and SNRI antidepressants on LPS stimulated microglia[J]. Brain Behav Immun, 2012,26(3):469-479.

[22] Kwon S, Lee B, Yeom M,etal. Modulatory effects of acupuncture on murine depression-like behavior following chronic systemic inflammation[J]. Brain Res, 2012,1472:149-160.

[23] 金樹(shù)英,戶(hù) 麗, 包伍葉, 等. 針刺對(duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠血清和腦炎性細(xì)胞因子的影響[J]. 針灸臨床雜志, 2014, 30(5): 57-60.

[24] 劉 義,馮 慧,莫亞莉,等.針刺聯(lián)合SSRIs治療抑郁障礙早期療效及相關(guān)神經(jīng)免疫學(xué)指標(biāo)的影響[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2015, 35(3): 299-303.

(2017-03-02收稿 2017-04-16修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Antidepressant effect of acupuncture and its influence on peripheral inflammatory cytokines

ZHU Wenxian, WANG Jun, WANG Qunsong, JI Xiangdong, and YUAN Guozhen.
Wuxi City of Jiangsu Province Mental Health Center, Wuxi 214151,China

Objective To verify the synergistic antidepressant effect of acupuncture for selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) on major depressive disorder (MDD), and to explore its influence on peripheral inflammatory cytokines.Methods Sixty-one MDD patients were randomly divided into the trial group (n=30, treated with SSRI combined with acupuncture) and the control group (n=31, treated with SSRI alone). The Hamilton Depression Rating Scale (HAMD, 24 items version) was used to estimate the severity of depression at baseline and after 3 weeks and 6 weeks of treatment, respectively. Asberg Rating Scale for Side Effects (SERS) was employed to evaluate the severity of side effects at the end of 6 weeks of treatment. Peripheral concentrations of IL-6 and TNF-α were tested at baseline and towards the end of 6 weeks of treatment.Results (1)The HAMD scores in both groups decreased significantly over time. There was no significant difference between the two groups at baseline (P>0.05)，but these scores were significantly lower after 3 and 6 weeks of treatment in the trial group than in the control group (bothP<0.05). (2)There was no significant difference in peripheral concentrations of IL-6 or TNF-α at baseline (bothP<0.05), but these concentrations significantly decreased after treatment in both groups, and they were lower in the trial group after 6 weeks of treatment (P<0.05). (3)There was no significant difference between the two groups in SERS scores.Conclusions Our result confirms the synergistic antidepressant effect of acupuncture for SSRI on MDD, and suggests that its antidepressant effect may be related to its anti-inflammatory effects.

acupuncture; major depressive disorder; interleukin 6; tumor necrosis factor α; selective serotonin reuptake inhibitors

無(wú)錫市衛(wèi)生計(jì)生科研青年項(xiàng)目(Q201641)

朱文嫻，碩士研究生，主治醫(yī)師。

214151，江蘇省無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心

袁國(guó)楨，E-mail:wxmhcvip@163.com

R246.6