溫 寧，付之光，李云霞

專家論壇

抗腫瘤納米藥物研究現狀及展望

溫 寧，付之光，李云霞

抗腫瘤藥物；納米醫(yī)學

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的疾病[1]。美國癌癥協會最新數據顯示，在美國，目前惡性腫瘤為第二位致死性疾病，預計在未來幾年將超過心血管疾病成為首位致死性疾病。2017年，美國約有1.69萬例惡性腫瘤新發(fā)病例，60萬例腫瘤死亡病例；中國每天約有1萬人確診為惡性腫瘤，每分鐘有7人確診為惡性腫瘤。如何有效控制、攻克惡性腫瘤已經成為一個亟待解決的重要公共健康問題[2，3]。

惡性腫瘤傳統的治療方式以外科手術、放射線治療及化學藥物治療為主，以上三種治療手段至今仍是臨床一線治療方式。雖然傳統抗腫瘤藥物可延長部分患者生命，然而也遇到諸多挑戰(zhàn)，如藥物半衰期短、生物利用度低、易耐藥、非特異性分布、難穿過生理屏障等。因此，迫切需要研發(fā)新型治療方法克服上述困難，納米藥物便是其中之一。

1 “納米”與醫(yī)學

1.1 基本概念 納米(nanometer，nm)是一個長度計量單位(1 nm=10-9m)，1 nm約等于三個原子排列的寬度或脫氧核糖核酸(DNA)雙螺旋結構的半徑。納米粒(nanoparticles， NP)亦被稱作超微顆粒，是指粒徑大小介于0.1～1000 nm的超微粒子結構，具有表面活性中心多、反應活性高、催化效率高、吸附能力強等優(yōu)良特性，在許多領域展示出廣闊的應用前景。

1.2 納米醫(yī)學(Nanomedicine) 是指運用納米生物科技的理論與方法，在傳統醫(yī)學和現代醫(yī)學的基礎上，開展的醫(yī)學研究與實踐[4,5]。

1.3 納米藥物(Nanomedicine/Nanodrug) 是指運用納米技術制造的，粒徑在1～1000 nm的藥物及載藥系統，主要分為藥物納米粒子和納米載藥系統兩大類。藥物納米粒子的實質是微粉化技術、超細粉技術的發(fā)展，在表面活性和水等附加劑的存在下，直接將藥物加工至納米粒而制得[5]。納米載藥系統是指吸附、結合、溶解或分散藥物的多種納米粒。在納米藥物中，發(fā)展較快，報道較多的是納米載藥系統，主要包括以下類型：納米脂質體、固體脂質納米粒、納米乳、聚合物納米粒載藥系統、聚合物納米膠束載藥系統及樹狀聚合物等[6](圖1)。納米藥物的出現是納米技術研究領域與生物醫(yī)學研究領域的完美結合，為腫瘤治療提供了新的策略和更多的選擇。

圖1 納米載藥系統類型

2 納米藥物抗腫瘤應用

2.1 納米藥物的生物學特征 主要包括以下幾點[7]：(1)傳統藥物經納米化后，藥物本身的理化性質(如穩(wěn)定性、可溶性、半衰期等)得到明顯改善；(2)減少藥物不良反應，改善藥物治療綜合評價指標；(3)可設計為觸發(fā)響應型藥物釋放系統；(4)易于對生物大分子藥物(DNA，siRNA，mRNA和蛋白等)完成細胞內的生物遞送；(5)可以實現組織靶向、細胞靶向甚至分子靶向的藥物特異性遞送模式；(6)實現多種藥物同時遞送，利用藥物協同作用，提高納米藥物療效，重點克服耐藥；(7)納米技術可幫助載藥系統順利通過生理屏障(如胃腸道和血-腦屏障等)；(8)提供更為敏感的診斷和顯像功能。在疾病治療過程中，可將治療藥物與成像探針結合，實時反饋體內分布，最終實現藥物遞送地點可視化。

納米藥物的自身特性，如緩慢釋放藥物、延長藥物半衰期、提高生物膜透過率、提高制劑的載藥量等奠定了其在腫瘤治療中的諸多優(yōu)勢。

2.2 抗腫瘤治療優(yōu)勢 值得注意的是，納米藥物在腫瘤治療中的成功應用，除了上述自身優(yōu)勢外，還與腫瘤病理生理特點有關。正常組織的微血管內皮細胞連接緊密、間隙致密、結構完整，大分子類物質不易透過血管壁。但在實體瘤組織中，特別是當腫瘤直徑增長至1.0～2.0 mm時，腫瘤血管快速無序增殖，產生血管形成因子(angiogenesis factor)和毛細血管滲透因子(capillary-permeabilizing factors)，以便獲得足夠的營養(yǎng)物質和氧氣，使得腫瘤組織內血管豐富、血管壁間隙較寬、連續(xù)性結構完整性差、血管通透性高；另外，腫瘤組織中淋巴系統受損，淋巴回流缺失，無法濾過高分子物質。因此，使得血液循環(huán)中的大分子物質容易滲透進入腫瘤組織并長期滯留，此現象被稱為實體瘤的“高滲透長滯留效應”(enhanced permeability and retention effect，EPR)，簡稱EPR效應[8]。具有EPR效應的納米藥物對腫瘤組織的靶向效應更加明顯，能夠顯著提升藥物的抑瘤效果并大大降低藥物毒性及不良反應，很大程度彌補了傳統抗腫瘤藥物的不足，有望成為臨床腫瘤治療的新策略。

3 目前已上市或在研抗腫瘤納米藥物

從表1中可以看出，抗腫瘤納米藥物已在藥物市場上占領一席之地。

表1 已獲批上市和臨床試驗中的抗腫瘤納米藥物舉例

4 抗腫瘤納米藥物研究面臨的問題

隨著研究的不斷深入，無論是納米載藥系統還是被裝載的納米藥物均有了長足的發(fā)展，同時也遇到一些問題和挑戰(zhàn)。

4.1 脂質體 是第一批獲得臨床批準并應用于腫瘤治療的納米載體。盡管將不同抗腫瘤藥物封裝在脂質體內可以在一定程度上改善藥代動力學和生物分布，但就目前上市的脂質體納米藥物來說，與單純被裝載的藥物相比，尚不能顯著提高總生存率。

4.2 脂質體-阿糖胞苷-柔紅霉素(CPX-351) 是一個正在進行三期臨床試驗的納米載藥系統，用于治療高危急性髓系白血病。與本體藥物相比，納米載藥系統組的總生存時間由5.95個月提高到9.56個月，成為脂質體納米載體系列藥物中的重大突破[14,15]。

4.3 白蛋白納米顆粒結合紫杉醇(Abraxane) 是第二種商品化的納米藥物，以白蛋白納米顆粒為載體可以實現大劑量疏水型藥物的裝載，有效地替代了溶解疏水藥物所必須的有毒藥劑，從而使疏水藥物在高劑量，更快速的全身給藥過程中，人體仍然可以保持良好的耐受。從效果來看，與單純紫杉醇相比，靜脈注射Abraxane后，該納米藥物能夠迅速釋放白蛋白和紫杉醇入血，但藥代動力學和體內分布情況無明顯差異。盡管每周3次方案使納米藥物在響應速率和乳腺癌無疾病進展時間這兩個方面優(yōu)于單純的紫杉醇，但是每周1次方案在無疾病進展時間以及總生存時間與單純紫杉醇治療并無明顯差異，反而增加了毒性反應[16]。

4.4 其他納米藥物 聚合物膠束(如Genexol-PM，NK105)及聚合物納米顆粒(CRLX101，BIND-014，AZD02811 Accurin)是新型抗腫瘤納米藥物。

上述幾種納米藥物的臨床試驗結果卻讓研究者們略感失望。這使研究者們不得不重新思考繼續(xù)研發(fā)該類產品的策略，包括患者的合理選擇及如何合理用藥等方面[17]。以鐵氧化納米顆粒為載體的無機納米材料(金納米棒，鐵氧化納米顆粒)也顯示出了一定的抗腫瘤潛能，特別是在膠質瘤的治療方面取得了一定的突破。此外，結合腫瘤的分子生物學特性，納米載體內包載的藥物也從傳統的化療藥物，逐漸向熱療、放療、基因治療及免疫治療發(fā)展。更多腫瘤特異性靶點的加入，使抗腫瘤納米藥物的研究趨于精準化和多元化，為腫瘤治療提供更為廣闊的思路和策略。

5 展 望

5.1 機遇 納米技術憑借其獨有的生物學特性，在藥物代謝領域、疾病診斷和影像學研究領域、綜合疫苗開發(fā)領域、微型醫(yī)療設備領域，以及重大疾病治療等領域均嶄露頭角，呈現出良好的應用前景。特別是在腫瘤治療方面，大批的抗腫瘤納米藥物正處于臨床研究階段。納米-生物相互作用以及納米藥物載體的研究進展十分迅速。一個很有趣的現象是，在PubMed上刊登的與“納米顆?！毕嚓P的文獻在2000年-2014年期間以每2年增加1倍的速度發(fā)表。其增長速度甚至超越了20世紀80年代“單克隆抗體”的相關文獻報道。單克隆抗體的臨床轉化工作是相當成功的，因此人們期待納米藥物也能夠和單克隆抗體一樣，在抗腫瘤領域有著不俗的轉化成果。

5.2 挑戰(zhàn) 在肯定機遇的同時，我們也意識到了挑戰(zhàn)。能否基于腫瘤的復雜性、異質性等特點，嚴格選擇適應癥患者，使其能夠最大限度的受益于納米治療，達到精準治療的目的。人們所期待的抗腫瘤納米藥物或靶向某個基因或某個分子進行特異性修飾和優(yōu)化，或者根據個人的基因測序結果進行設計，形成個性化專一的藥物治療方案，這才是未來治療腫瘤的趨勢。相信隨著納米技術的不斷創(chuàng)新和進步，材料的選擇和制備工藝也將不斷優(yōu)化，納米材料的生物安全性會得到更大改善，納米材料在人體內的代謝和分布將變?yōu)榭煽匾蛩?，生物相容性將會得到進一步提高。新型具有優(yōu)良性能的納米藥物和基因載體必將涌現，為腫瘤等難治性疾病的治愈提供新的途徑。

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(2017-04-21收稿 2017-05-20修回)

(責任編輯 尤偉杰)

本刊“臨床病例討論”欄目征稿通知

為了貫徹“面向部隊，服務基層”的辦刊宗旨，加強不同層次醫(yī)療機構臨床實踐交流，幫助基層醫(yī)師學習和了解先進教學醫(yī)院和知名專家對疾病的臨床診治思路,提高基層衛(wèi)生機構的臨床業(yè)務水平。本刊于2012年開辟“臨床病例討論”欄目。報道武警部隊各級醫(yī)院及重點學科臨床工作中遇到的疑難和典型病例，以及基層衛(wèi)生隊經過多學科專家遠程會診得以成功治療的典型病例。

1.病例選擇： (1)選擇的病例要具有代表性且不涉及醫(yī)院敏感問題，優(yōu)先錄取多學科交叉病例；(2) 診斷明確，但病情危重、治療棘手的病例；(3) 罕見病例。以上病例須最終獲得明確診斷或成功治療，臨床資料應齊全，能提供實驗室、影像學和病理確診依據。

2.寫作格式： 正文分“病例介紹”和“臨床討論”兩部分。病例介紹：交代清楚患者主訴、病史(包括既往史)，實驗室、影像學及病理學檢查結果、臨床診斷、治療方案、治療結果等(需要提供影像學檢查的圖片)。臨床討論：為主體內容，首先提出目前病例診斷治療的進展和需要解決的問題等討論要點；之后由參加會診的知名專家點評，寫清診斷和治療思路、鑒別診斷要點、治療上應注意的問題等，為今后的臨床工作提供借鑒和參考。若為罕見病，則介紹目前國內外的最新進展。會診專家需署名(如無外請專家，也可署本院科主任名)，格式如：張某某醫(yī)師(肝膽科)。具體行文格式參考本欄目已發(fā)表的論文格式。全文字數3800或6500左右。

來稿請在右上角標注“臨床病例討論”。本欄目所錄稿件為原創(chuàng)性臨床研究論文，歡迎廣大臨床醫(yī)師踴躍投稿！

武警醫(yī)學編輯部

2017年1月

編號：2013AA032201

溫 寧，博士，主任醫(yī)師。

100853 北京，解放軍總醫(yī)院口腔科

R730.53