方博杰, 孟衛(wèi)東, 黃焰根(東華大學(xué) 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院, 上海 201620)

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手性輔基誘導(dǎo)的含三氟甲砜基胺的不對(duì)稱合成

方博杰, 孟衛(wèi)東, 黃焰根*
(東華大學(xué) 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院, 上海 201620)

以(S)-叔丁基亞磺酰亞胺和芐基三氟甲基砜類化合物為原料，正丁基鋰(n-BuLi)為堿，THF為溶劑， Ti(OiPr)4為路易斯酸，經(jīng)不對(duì)稱加成反應(yīng)合成了一系列含三氟甲砜基的胺類化合物(3a～3j)，產(chǎn)率45%～78%，d/r50 ∶26 ∶24 ∶0～85 ∶7 ∶6 ∶2，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,19F NMR, FT-IR和HR-MS(ESI)確證。采用X-ray單晶衍射研究了3i的構(gòu)型。結(jié)果表明：3i的C1為R構(gòu)型，C2為S構(gòu)型。

三氟甲砜基;α-磺?；钾?fù)離子; 手性輔基; 不對(duì)稱加成; 合成

與磺?；噙B的碳上的氫酸性較強(qiáng)，容易形成碳負(fù)離子。研究人員對(duì)采用α-磺酰基碳負(fù)離子構(gòu)建C—C鍵的方法已進(jìn)行了廣泛的研究。α-磺?；钾?fù)離子很容易與各種親電試劑反應(yīng)[1]。朱仕正等[2]于1998年報(bào)道了以芐基三氟甲砜和鹵代烴為原料，DMF為溶劑，K2CO3為堿，經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制得三元環(huán)化合物的方法(Scheme 1)。該反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高(72%)。α-磺?；钾?fù)離子還常被用于合成各種天然產(chǎn)物[3]。

Scheme 1

部分手性胺類化合物具有良好的生物活性。如多佐胺具有抗青光眼的作用，手性胺型γ-分泌酶抑制劑對(duì)阿爾茨海默病有較好的療效等[4]。

Scheme 2

Scheme 3

含手性磺?；幕衔镆蚓哂蓄愃启驶慕Y(jié)構(gòu)和電學(xué)特性，已在藥物化學(xué)領(lǐng)域得到了重視[5]。

探究合成光學(xué)純的磺?；苌锏姆椒ň哂兄匾膶?shí)際意義。然而關(guān)于α-磺?；钾?fù)離子的不對(duì)稱反應(yīng)報(bào)道卻較少[6]。2007年，Nakamura等[7]報(bào)道了芐基三氟甲基砜與苯甲醛在手性配體參與下合成具有良好立體選擇性的加成產(chǎn)物(Scheme 2)。

除了利用手性配體構(gòu)建手性中心外，還可以通過手性輔基誘導(dǎo)的方法構(gòu)筑。叔丁基亞磺?；鵞8]是一種常用的手性輔基，不僅具有良好的手性誘導(dǎo)作用，還易于脫去。

基于此，本文以芐基三氟甲基砜類化合物(1a～1j)和(S)-叔丁基亞磺酰亞胺(2)為原料，正丁基鋰(n-BuLi)為堿，THF為溶劑， Ti(OiPr)4為路易斯酸，經(jīng)不對(duì)稱加成反應(yīng)合成了一系列含三氟甲砜基的胺類化合物(3a～3j, Scheme 3)，產(chǎn)率45%～78%，d/r50 ∶26 ∶24 ∶0～85 ∶7 ∶6 ∶2,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,19F NMR, FT-IR和HR-MS(ESI)確證。采用X-ray單晶衍射研究了3i的構(gòu)型。結(jié)果表明：3i的C1為R構(gòu)型，C2為S構(gòu)型。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WZZ-2S型自動(dòng)旋光儀；Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet 308 FT-IR型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Thermo Fisher Scientific LTQ FT Ultra型質(zhì)譜儀；Rigaku FCR Diffractimer型X-射線衍射儀。

1a～1j[2]和2[9]按文獻(xiàn)方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3a～3j的合成(以3a為例)

N2保護(hù)下，向干燥的反應(yīng)管中加入三氟甲基芐基砜(1a)0.179 4 g(0.8 mmol)和THF 6 mL，于-78 ℃攪拌20 min；緩慢滴加n-BuLi 0.6 mL，滴畢，反應(yīng)液由無色變?yōu)榈S色，攪拌2 h；滴加2 0.117 8 g(0.8 mmol)和Ti(OiPr)40.227 4 g(0.8 mmol)的THF(1 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)12 h。加入飽和氯化銨溶液(6 mL)淬滅反應(yīng)，于室溫分液，水相用Et2O(2×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1,V/V)純化得3a。

用類似的方法合成3b～3j。

(2) 4i的合成

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1) 3a的合成反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a與2為模板底物，優(yōu)化了反應(yīng)條件，結(jié)果見表1。由表1可見，Entry 1～7為堿對(duì)產(chǎn)率的影響，K2CO3, KOH, DBU和LiHMDS為堿，反應(yīng)無法進(jìn)行，n-BuLi,t-BuLi和LDA為堿，產(chǎn)率較高，結(jié)合反應(yīng)安全性考慮，最終選擇n-BuLi為堿。Entry 6和Entry 8～12為路易斯酸對(duì)產(chǎn)率的影響，Ti(OiPr)4為路易斯酸，產(chǎn)率較高，HMPA, MgBr2, ZnBr2和(n-BuO)4Ti則對(duì)反應(yīng)沒有明顯的促進(jìn)作用。Entry 12～14為Ti(OiPr)4用量對(duì)產(chǎn)率的影響，當(dāng)用量為1.0 eq.時(shí)，產(chǎn)率最高(Entry 12, 71%)。 Entry 12, Entry 15和Entry 16為底物投料比對(duì)產(chǎn)率的影響，當(dāng)n(1a) ∶n(2)=1 ∶1時(shí)，產(chǎn)率最高。Entry 17～19為反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響，以Et2O, DCM和toluene為溶劑，反應(yīng)均不能進(jìn)行，以THF為溶劑，產(chǎn)率較高。此外，我們還考查了反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響(Entry 12和Entry 20～21)，反應(yīng)溫度為-42 ℃和0 ℃時(shí)，TLC監(jiān)控發(fā)現(xiàn)大量副產(chǎn)物。因此，-78 ℃為最佳反應(yīng)溫度。

綜上，最佳反應(yīng)條件為：n(1a) ∶n(2)=1 ∶1,n-BuLi(1.2 eq)為堿，Ti(OiPr)4(1.0 eq.)為路易斯酸，THF為反應(yīng)溶劑，于-78 ℃反應(yīng)12 h, 3a產(chǎn)率71%。

Scheme 4

Entry堿路易斯酸1a∶2i溶劑產(chǎn)率/%b1K2CO3-1∶1THF02KOH-1∶1THF03DBU-1∶1THF04LiHMDS-1∶1THF05LDA-1∶1THFtrace6n?BuLi-1∶1THF537t?BuLi-1∶1THFtrace8n?BuLiHMPA1∶1THFtrace9n?BuLiMgBr21∶1THF4810n?BuLiZnBr21∶1THF1511n?BuLi(n?BuO)4Ti1∶1THF1612n?BuLiTi(OiPr)41∶1THF71(65)c13n?BuLiTi(OiPr)4g1∶1THF1814n?BuLiTi(OiPr)4h1∶1THF2115n?BuLiTi(OiPr)41∶2THF6116n?BuLiTi(OiPr)42∶1THF5917n?BuLiTi(OiPr)41∶1Et2O018n?BuLiTi(OiPr)41∶1DCM019n?BuLiTi(OiPr)41∶1toluene020en?BuLiTi(OiPr)41∶1THFNDd21fn?BuLiTi(OiPr)41∶1THFNDd

a堿1.2 eq., 路易斯酸1.0 eq., 于-78 ℃反應(yīng)過夜;b由19F NMR分析得到;c分離收率;d未檢測(cè)出;e反應(yīng)溫度為-42 ℃;f反應(yīng)溫度為0 ℃;g0.5 eq.;h1.5 eq.;i摩爾比。

(2) 反應(yīng)普適性

在最優(yōu)化反應(yīng)條件下，我們對(duì)反應(yīng)底物的普適性進(jìn)行了研究(Scheme 3)。結(jié)果表明，底物1中苯環(huán)上的取代基對(duì)產(chǎn)率有較大影響。當(dāng)苯環(huán)上有苯基取代或底物為萘環(huán)取代時(shí)，產(chǎn)率中等(3b和3c)，分別為62%和45%。當(dāng)苯環(huán)上對(duì)位或間位有給電子基時(shí)，產(chǎn)率提高(3d, 3e和3f)，最高產(chǎn)率為78%。苯環(huán)對(duì)位上為鹵素取代時(shí)，產(chǎn)率下降(3h)。苯環(huán)上為3,5-二取代的給電子基時(shí)，產(chǎn)率也較高(3i, 61%和3j, 59%)。苯環(huán)上的取代基對(duì)選擇性也有一定影響，當(dāng)苯環(huán)上有位阻較大的基團(tuán)或含有鹵素時(shí)，選擇性下降(3b, 3c和3h)。含有3,5-二取代給電子基團(tuán)時(shí)，選擇性也較低(3j)。

(3) 脫保護(hù)

3i可以在酸性條件下脫去叔丁基亞磺?；?，并以92%的產(chǎn)率合成銨鹽產(chǎn)物4i(Scheme 4)。需要注意的是，3i脫除保護(hù)基后，若用堿中和反應(yīng)液，所得產(chǎn)物為氨基消除的烯烴化合物5。這可能是由于三氟甲磺?；膹?qiáng)吸電子性使得芐位的氫很容易被消除。

2.2 表征

圖1為3i的單晶衍射結(jié)構(gòu)。由圖1可見，C2為S構(gòu)型，C1為R構(gòu)型，綜合19F NMR結(jié)果，我們推測(cè)其它產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型與3i一致。

圖1 3i的單晶衍射結(jié)構(gòu)

2.3 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了推測(cè)(Scheme 5)。 1a在n-BuLi作用下脫除芐基三氟甲基砜芐位的氫，形成離子A。2與Lewis酸Ti(OiPr)4絡(luò)合形成活化中間體B。A從位阻較小的一面進(jìn)攻B得到加成產(chǎn)物。

Scheme 5

采用芐基三氟甲砜與(S)-叔丁基亞磺酰亞胺的不對(duì)稱加成反應(yīng)合成了含三氟甲砜基胺類化合物，產(chǎn)率較高，選擇性中等。該反應(yīng)體系原料易得，條件溫和，操作簡單，為含三氟甲砜基的胺類化合物的合成提供了借鑒。

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Chiral Auxiliary Induced Asymmetric Synthesis ofAmines Containing Triflyl Group

FANG Bo-jie, MENG Wei-dong, HUANG Yan-gen*

(College of Chemistry, Chemical Engineering and Biotechnology, Donghua University, Shanghai 201620, China)

A series of amines(3a～3j) containing triflyl group were synthesized by asymmetric addition reaction, using (S)-tert-butylsulfoximine and aryl trifluoromethyl sulfone as starting materials,n-BuLi as base, THF as solvent and Ti(OiPr)4as Lewis acid. The yields andd/rwere 45%～78% and 50 ∶26 ∶24 ∶0～85 ∶7 ∶6 ∶2, respectively. The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR,19F NMR, FT-IR and HR-MS(ESI). The configuration of 3i was investigated by X-ray single crystal diffraction. The results indicated that the configuration of C1 and C2 wereRandS, respectively.

triflyl;α-sulfonyl carbanion; chiral auxiliary; asymmetric addition; synthesis

2017-01-23;

2017-06-26

上海市教委科研創(chuàng)新項(xiàng)目(13ZZ047)

方博杰(1990-)，男，漢族，湖北宜昌人，碩士研究生，主要從事含氟胺類化合物的不對(duì)稱合成的研究。 E-mail: fangbojie@yeah.net

黃焰根，副教授， E-mail: hyg@dhu.edu.cn

O623.7； O622.6

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.17016