方 芳，朱丹平

(重慶市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400021)

二甲雙胍治療單純性肥胖癥療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

方 芳*，朱丹平

(重慶市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400021)

目的：運(yùn)用文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析法系統(tǒng)評(píng)價(jià)二甲雙胍治療單純性肥胖癥的療效。方法：采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，按檢索策略，以“二甲雙胍、單純性肥胖癥”或“二甲雙胍治療單純性肥胖癥”為關(guān)鍵詞，在Embase、PubMed、HighWire Press、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)等電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索1994—2016年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，由2名評(píng)價(jià)者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)10篇，合計(jì)885例受試對(duì)象，其中二甲雙胍治療組439例，對(duì)照組446例，隨訪時(shí)間4～12周。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，二甲雙胍在降低單純性肥胖癥患者體質(zhì)量方面的效果不明顯(OR=0.37，95%CI=0.18～0.77，Z=2.66，P<0.05)。結(jié)論：二甲雙胍對(duì)單純性肥胖癥的治療效果差，不推薦用于單純性肥胖癥患者的減重。

Meta分析； 二甲雙胍； 單純性肥胖癥

隨著人們生活方式的改變，肥胖癥已成為全球范圍的流行性疾病，其為由多因素引起的慢性代謝性疾病，主要表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存過(guò)多和(或)分布異常，并伴有體質(zhì)量增加，臨床上分為單純性肥胖癥與繼發(fā)性肥胖癥。二甲雙胍于1957年問(wèn)世，在臨床主要用于降低糖尿病患者餐后血糖，因其具有良好的安全性及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，且臨床單藥/聯(lián)合治療糖尿病的療效良好，已成為全球控制糖尿病的核心藥物；同時(shí)，二甲雙胍也逐漸被用于肥胖癥的治療，由于其有明顯減輕體質(zhì)量的作用，已有學(xué)者將其聯(lián)合控制飲食作為新的減重方法[1-2]。但針對(duì)單純性肥胖癥的大樣本量的研究較少，現(xiàn)對(duì)目前已發(fā)表的二甲雙胍治療單純性肥胖癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原始文獻(xiàn)為已公開(kāi)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究方法，無(wú)論是否采用盲法；(2)納入患者的診斷符合單純性肥胖癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，排除妊娠或哺乳期婦女，繼發(fā)性肥胖癥如下丘腦綜合征、垂體瘤、庫(kù)欣綜合征、甲狀腺或性腺功能減退癥、多囊卵巢綜合征、水鈉潴留性肥胖癥、繼發(fā)性高血壓病、慢性腎炎、嗜絡(luò)細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥及精神病患者；(3)研究對(duì)象的種族、國(guó)籍及年齡不限；(4)干預(yù)措施為單用或聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍治療，對(duì)照措施為空白、使用安慰劑或其他藥物治療；(5)當(dāng)2個(gè)或多個(gè)研究涉及到重復(fù)研究對(duì)象時(shí)，取最新發(fā)表的數(shù)據(jù)；(6)藥物治療療程不限。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原始研究文獻(xiàn)無(wú)對(duì)照組或自身對(duì)照；(2)原始研究文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(如診斷或療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料內(nèi)容不詳細(xì))；(3)原始資料為未公開(kāi)發(fā)表的研究文獻(xiàn)；(4)不能提取統(tǒng)計(jì)學(xué)內(nèi)容的研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的要求，全面檢索Embase、PubMed、HighWire Press、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)等中英文電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為1994—2016年。檢索方法：以“二甲雙胍、單純性肥胖癥或二甲雙胍治療單純性肥胖癥”為關(guān)鍵詞，全文查閱，且查閱所獲資料的參考文獻(xiàn)索引，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)以及相關(guān)的全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

(1)所篩選文獻(xiàn)屬于二甲雙胍治療單純性肥胖癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，屬于臨床試驗(yàn)性研究，語(yǔ)種限為中文或英文，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)選擇納入其中1篇。(2)納入研究中，患者的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BIM)、腰圍、血漿相關(guān)標(biāo)志物及血脂等指標(biāo)在試驗(yàn)開(kāi)始、結(jié)束時(shí)各檢測(cè)1次。(3)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]和《單純性肥胖的診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[5]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制訂療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效，臨床癥狀大部分消失或基本消失，體質(zhì)量下降30%～70%，體脂百分比(F%)下降≥5%，BIM下降≥4；有效，臨床癥狀明顯減輕，體質(zhì)量下降25%～30%，F(xiàn)%下降≥3%～5%，BIM下降≥2～4；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯改善，體質(zhì)量下降≤25%，F(xiàn)%下降≤3%，BIM下降≤2?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用修改后的Jadad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，得分<3分屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，≥3分屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析(從Cochrane協(xié)作網(wǎng)下載)，此軟件由國(guó)際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作組提供。篩選后納入文獻(xiàn)>2篇作定性分析，納入文獻(xiàn)<2篇作定量分析；把同質(zhì)性較好的文獻(xiàn)進(jìn)行合并比較；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。如納入的研究具有異質(zhì)性(P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如納入的研究具有足夠同質(zhì)性(P>0.05)，采用固效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料的比較用比值比(odds ratio，OR)表示，并計(jì)算95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)；發(fā)表性偏倚采用倒漏斗圖顯示。

1.6 敏感性分析

本研究納入全部入選文獻(xiàn)，采用不同的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，即采用隨機(jī)效應(yīng)模式代替固定效應(yīng)模式，或者采用固定效應(yīng)模式代替隨機(jī)效應(yīng)模式。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢出相關(guān)文獻(xiàn)120篇，經(jīng)篩選及評(píng)價(jià)后共納入10篇[6-15]，共885例患者；其中，二甲雙胍治療組患者439例(占49.6%)，有效325例，總有效率為74.0%；對(duì)照組患者446例(占50.4%)，有效393例，總有效率為88.1%；隨訪時(shí)間4～12周，見(jiàn)表1。10篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)研究方法，均有詳細(xì)的臨床資料，均說(shuō)明了入選及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，均明確指出了兩組患者基線(xiàn)資料具有可比性；均未發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)如乳酸中毒、皮疹或腹瀉等；均未說(shuō)明隨機(jī)方案是否隱藏、研究過(guò)程中是否使用盲法、患者依從性情況；1篇文獻(xiàn)[12]記錄了退出病例，其他文獻(xiàn)對(duì)是否失訪或退出以及不良反應(yīng)病例無(wú)詳細(xì)記錄，也未采取意向性治療分析；10篇文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分見(jiàn)表1。10篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍能顯著改善單純性肥胖癥患者的血脂、體質(zhì)量及瘦素、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白3(SOCS-3)、糖耐量等指標(biāo)水平，見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General features of included literatures

2.2 Meta分析結(jié)果

10篇文獻(xiàn)均報(bào)道了總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=26.09，df=9，P<0.01，I2=66%，各研究間存在異質(zhì)性，考慮其異質(zhì)性與用藥劑量、用藥方法、療程、中西藥成分及其他因素有關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.37，95%CI=0.18～0.77，Z=2.66，P<0.05)，OR合并的95%CI橫線(xiàn)落在無(wú)效豎線(xiàn)的左側(cè)，故認(rèn)為二甲雙胍治療單純性肥胖癥的療效欠佳，見(jiàn)圖1。

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

對(duì)納入研究的總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，以合并OR(圖中虛線(xiàn))為中心，納入的10篇文獻(xiàn)分布較好，基本上呈對(duì)稱(chēng)分布，提示存在的發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖2。

2.4 敏感性分析

對(duì)入選的所有文獻(xiàn)行固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型之間的敏感性分析，結(jié)果顯示，固定效應(yīng)模式與隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 二甲雙胍對(duì)患者體質(zhì)量及血生化指標(biāo)的影響Tab 2 Effects of Metformin on body mass and blood biochemical indices

注：“+”表示二甲雙胍治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；“-”表示二甲雙胍治療前后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或未明確提及
Note：“+” means statistical significance in differences between before and after treatment；“-” means no statistical significance or not mentioned in differences between before and after treatment

圖1 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between two groups

圖2 總有效率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel figure of therapeutic effect

3 討論

單純性肥胖癥是無(wú)明顯內(nèi)分泌代謝紊亂引起的、與機(jī)體生活方式密切相關(guān)的肥胖癥，被世界衛(wèi)生組織定義為以營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、缺乏運(yùn)動(dòng)、行為偏差為特征的全身性脂肪過(guò)度增生的慢性疾病。《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)肥胖癥發(fā)病率將會(huì)持續(xù)且較大幅度升高，防治肥胖已成為我國(guó)及全球共同面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[16-17]。

二甲雙胍為臨床一線(xiàn)口服降糖藥，主要通過(guò)抑制糖異生和降低肝糖輸出等2種途徑提高外周組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，以提高組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性、降低對(duì)腸道葡萄糖的吸收，從而控制血糖；也可通過(guò)抑制線(xiàn)粒體復(fù)合物Ⅰ和線(xiàn)粒體氧化磷酸化，減少ATP合成及激活腺苷酸活化蛋白激酶，從而促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行脂肪酸β氧化，繼而減少脂肪合成[18]。二甲雙胍已被反復(fù)證實(shí)可用于2型糖尿病甚至1型糖尿病患者的血糖控制，大量研究結(jié)果顯示，二甲雙胍治療2型糖尿病患者>6個(gè)月，不僅可降低血糖、改善高胰島素血癥以及減輕體質(zhì)量，而且可減緩糖耐量異?；颊呦蛱悄虿〉募膊∵M(jìn)展。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，二甲雙胍治療單純性肥胖癥具有良好的效果及安全性[19-20]。但是，國(guó)內(nèi)外均未正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于臨床肥胖癥的治療。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，二甲雙胍治療能顯著改善單純性肥胖癥患者的體質(zhì)量、血脂等生化指標(biāo)，但其療效明顯低于對(duì)照組，即不建議將二甲雙胍用于改善單純性肥胖癥患者的體質(zhì)量。單純性肥胖癥宜采用合理的治療措施，如合理飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)并結(jié)合行為、心理等綜合干預(yù)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)極少描述的隱藏的研究設(shè)計(jì)及隨機(jī)方案，且均為中文文獻(xiàn)，故需要針對(duì)更大量的臨床試驗(yàn)及更多的外文文獻(xiàn)進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，從現(xiàn)有的臨床證據(jù)來(lái)看，二甲雙胍用于單純性肥胖癥患者體質(zhì)量控制的效果不明顯。但Meta分析并不能取代多中心、大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，后者才是真正的臨床研究，故還需要設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Meta-analysis on the Efficacy of Metformin in Treatment of Simple Obesity

FANG Fang，ZHU Danping

(Dept.of Endocrinology,Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital,Chongqing 400021,China)

OBJECTIVE: Meta-analysis was carried out to systematically evaluate the efficacy of metformin in treatment of simple obesity. METHODS: Cochrane system evaluation was adopted,pertinent literatures published from 1994 to 2016 were retrieved from electronic literature database included Embase,Pubmed,HighWire Press,VIP,CBM,Wanfang,CNKI according to the key words of “Metformin,Simple obesity” or “Metformin in treatment of simple obesity”. Literatures filtration and data extraction were conducted by two valuators,and literatures matched the criteria were analyzed by RevMan 5.1 software. RESULTS: A total of 10 studies involving 885 tested objects were included,with 439 cases in metformin treatment group,other 446 cases in control group,the follow-up period lasted 4-12 weeks. Meta-analysis showed the effect of monotherapy of metformin was not obvious in reducing body mass of patients with simple obesity compared with the control group(OR=0.37，95%CI=0.18-0.77，Z=2.66，P<0.05). CONCLUSIONS: The efficacy of metformin in treatment of simple obesity is poor,which is not recommended for patients to lose weight.

Meta analysis; Metformin; Simple obesity

R977.1+5

A

1672-2124(2017)08-1097-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.033

2017-04-02)

*副主任醫(yī)師。研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)研究。E-mail：fnf7703@163.com