那麗莎，栗昭生，曲 娜，張忠民

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 牡丹江 157011； 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，黑龍江 牡丹江 157011； 3.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)外二科，黑龍江 牡丹江 157011)

通腑清竅湯聯(lián)合燈盞細(xì)辛注射液治療急性腦梗死的療效及對血小板CD62p、TNF-α、IL-6表達(dá)的影響

那麗莎1*，栗昭生2，曲 娜1，張忠民3#

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 牡丹江 157011； 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，黑龍江 牡丹江 157011； 3.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)外二科，黑龍江 牡丹江 157011)

目的：探討通腑清竅湯聯(lián)合燈盞細(xì)辛注射液治療急性腦梗死的臨床療效，及其對血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白(CD62p)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)表達(dá)的影響。方法：選取2015年牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院收治的急性腦梗死患者78例，按照入院先后順序進(jìn)行隨機(jī)分組，奇數(shù)號分入對照組，偶數(shù)號分入觀察組，各39例。對照組患者給予燈盞細(xì)辛注射液，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加服通腑清竅湯，2周為1個療程，兩組患者均治療1個療程。對比觀察兩組患者的臨床療效、安全性，以及治療前后血小板CD62p及血清TNF-α、IL-6水平變化情況。結(jié)果：治療后，兩組患者的臨床癥狀均較治療前明顯改善，觀察組患者的總有效率為89.74%(35/39)，明顯高于對照組的71.79%(28/39)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前，兩組患者CD62p及血清TNF-α、IL-6水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者CD62p及血清TNF-α、IL-6水平明顯降低，且觀察組患者較對照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：通腑清竅湯與燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合治療急性腦梗死，療效較好，能有效緩解患者的臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，其作用機(jī)制可能與下調(diào)血小板CD62p的表達(dá)、減輕細(xì)胞因子所介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答及炎性損傷有關(guān)。

通腑清竅湯； 急性腦梗死； 血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白； 腫瘤壞死因子α； 白細(xì)胞介素6

急性腦梗死是指由于供應(yīng)腦部血液的動脈出現(xiàn)粥樣硬化和血栓形成，或異常物體沿血液循環(huán)進(jìn)入腦動脈等使腦血供突然中斷而導(dǎo)致的腦組織壞死[1]。目前，急性腦梗死的治療方法主要有溶栓、抗凝以及避免神經(jīng)元受損等[2]，上述療法雖在一定程度上能夠控制、緩解病情，但大多達(dá)不到滿意療效。羅瑋等[3]研究結(jié)果顯示，通腑清竅湯具有顯著的清竅醒神、通腑化痰的作用，能有效緩解急性腦梗死患者腑實不通的癥狀。本研究探討了通腑清竅湯聯(lián)合燈盞細(xì)辛注射液治療急性腦梗死的臨床療效及對血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白(CD62p)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)表達(dá)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院收治的急性腦梗死患者78例，均為首次發(fā)病或曾有發(fā)病史但無后遺癥者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)磁共振成像或顱腦計算機(jī)斷層攝影術(shù)檢查結(jié)果確診，同時，符合《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡39～80歲；近期未接受其他藥物治療；患者家屬知情同意并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫系統(tǒng)疾病及入院前后感染者；腦外傷、腦出血以及其他腦部疾病者；對本研究所用藥物過敏或表現(xiàn)出嚴(yán)重不良反應(yīng)者；嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟及其他臟器疾病者，如惡性腫瘤、精神疾病等。按照入院先后順序進(jìn)行隨機(jī)分組，奇數(shù)號分入對照組，偶數(shù)號分入觀察組，每組39例。對照組患者中，男性23例，女性16例；平均年齡(66.42±11.19)歲；合并高血壓病者22例，糖尿病者21例，高脂血癥者29例。觀察組患者中，男性25例，女性14例；平均年齡(65.68±10.48)歲；合并高血壓病者23例，糖尿病者18例，高脂血癥者32例。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

調(diào)整患者的飲食結(jié)構(gòu)，保證充足的休息時間并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目祻?fù)運(yùn)動。對照組患者給予燈盞細(xì)辛注射液(規(guī)格：10 ml/支)30 ml+5%葡萄糖注射液250 ml(總黃酮含量≥90 mg)、靜脈滴注、1日1次；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加服通腑清竅湯(方劑組成：膽南星10 g、郁金10 g、全瓜蔞10 g、石菖蒲6 g、生大黃10 g、厚樸10 g、枳實10 g、灸甘草6 g、杏仁10 g，文火水煎至約300 ml)、1日1劑、于早晚餐后溫服。2周為1個療程，兩組患者均治療1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

(1)血小板CD62p表達(dá)的檢測：兩組患者分別于治療前及治療1個療程后于清晨空腹抽取靜脈血1.5 ml，緩慢注入含有1%乙二胺四乙酸二鈉0.5 ml的塑料試管中均勻混合，采用單克隆抗體Ig-FITC，CD62p-FITC試劑盒(美國Coulter公司生產(chǎn))，參照試劑盒說明書進(jìn)行操作，用Epics-XL型流式細(xì)胞儀(美國Coulter公司生產(chǎn))檢測血小板CD62p的陰性表達(dá)率。(2)TNF-α、IL-6水平的檢測：采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法檢測血清中TNF-α、IL-6水平。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

基本痊愈：治療后，患者美國國立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分減少>90%；顯效改善：治療后，患者NIHSS評分減少46%～90%；改善：治療后，患者NIHSS評分減少18%～45%；無變化：治療后，患者NIHSS評分減少≤17%；惡化：治療后，患者NIHSS評分增加≥18%。總有效率=(基本痊愈病例數(shù)+顯效改善病例數(shù)+改善病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.2 兩組患者治療前后血小板CD62p及血清TNF-α、IL-6水平變化比較

治療前，兩組患者血小板CD62p及血清TNF-α、IL-6水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者各指標(biāo)水平較治療前明顯降低，且觀察組患者較對照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板CD62p及血清TNF-α、IL-6水平變化比較Tab 2 Comparison of changes of CD62p,TNF-α and IL-6

2.3 兩組患者治療前后NIHSS評分變化比較

治療前，觀察組患者的平均NIHSS評分為(13.28±5.18)分、對照組為(13.27±5.32)分，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的平均NIHSS評分為(8.10±5.12)分、對照組為(10.69±4.93)分。兩組患者的平均NIHSS評分均明顯低于本組治療前，且觀察組明顯低于對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，兩組患者未出現(xiàn)肝、腎損傷，對照組出現(xiàn)1例頭暈、2例胃腸道不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%(3/39)；觀察組出現(xiàn)1例氨基轉(zhuǎn)移酶升高、2例胃腸道不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%(3/39)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

急性腦梗死多發(fā)于中老年人群。對于我國日趨老齡化的人口結(jié)構(gòu)而言，深入研究腦梗死的治療方法、提高患者的健康水平和生活質(zhì)量顯得尤為重要[6]。調(diào)查結(jié)果顯示，吸煙、酗酒、心臟病、高血壓病、高血脂病、不良生活習(xí)慣及精神過度緊張等是該病的主要危險因素。動脈粥樣硬化誘發(fā)病發(fā)區(qū)組織缺血是急性腦梗死發(fā)生的病理生理機(jī)制[7]。正常情況下，腦動脈具有一定的自我代償功能，這使得動脈粥樣硬化在形成斑塊的過程中患者并無明顯的臨床癥狀。但腦組織對缺氧、缺血比較敏感，若血流中止>5 min可對腦組織造成無法挽回的損傷。急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展是一個動態(tài)的過程，即便在不可逆轉(zhuǎn)的梗死腦組織周圍也存在著雖處于缺血狀態(tài)但還未發(fā)展到完全梗死的腦區(qū)域，而修復(fù)這些腦組織正是治療急性腦梗死的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[8]。急性腦梗死患者梗死灶區(qū)新長出的血管能夠增大血流量，緩解嚴(yán)重缺血狀況，改善缺血區(qū)附近的組織灌注，從而有效縮小梗死體積，重新建構(gòu)神經(jīng)結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)神經(jīng)功能在一定程度上的恢復(fù)。由此可見，促進(jìn)血管新生、增大缺血區(qū)的血液流量，是治療急性腦梗死的重要思路。血管新生一般包括血管再生、動脈形成以及血管生成等3個方面，其中與血管再生有關(guān)的細(xì)胞和血管生成因子是血管新生過程中不可或缺的因素。

腦梗死屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”“卒中”“風(fēng)扉”等范疇，歷代醫(yī)家對其病因病機(jī)的見解不同，但大多數(shù)認(rèn)為“血瘀內(nèi)阻，血行不暢，氣機(jī)不通”為根本原因，其治療原則應(yīng)從活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)入手[9]。燈盞細(xì)辛注射液為黃酮類化合物，主要成分為燈盞乙素、燈盞甲素等，可有效抑制血小板的凝集，降低血脂、改善機(jī)體微循環(huán)。動物實驗結(jié)果顯示，該藥具有顯著的抗腦缺血和舒張腦血管作用。中醫(yī)的“生脈”法、活血化瘀法可以促進(jìn)腦缺血組織區(qū)周圍的血管新生，清代唐容川在《血證論》中指出，“祛瘀與生新”是同時進(jìn)行的。中醫(yī)學(xué)的“脈”在解剖學(xué)中與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血管具有同一性，燈盞細(xì)辛注射液在舒張腦血管、增加腦血流量方面顯示出獨特的療效。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)為血管再生的關(guān)鍵因子，通過高表達(dá)促進(jìn)血管新生。巫祖強(qiáng)等[10]研究結(jié)果顯示，燈盞細(xì)辛注射液可通過促進(jìn)VEGF的高表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。《醫(yī)林改錯》中提到：“凡遇是癥，必細(xì)心研究……，辨經(jīng)絡(luò)之通滯?！边@指出了瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)在該病發(fā)生發(fā)展中的重要性。通腑清竅湯方中大黃性苦寒，具有調(diào)節(jié)血脂、逐瘀痛經(jīng)、通腑活血進(jìn)而拮抗炎性因子的作用，而膽南星則以祛風(fēng)定驚、抑制血栓和血小板形成、改善機(jī)體血液循環(huán)見長，并可有效改善中風(fēng)病急性期所致的半身不遂、眩暈、手腳麻木等臨床癥狀，兩者同為君藥；石菖蒲可用于調(diào)節(jié)中樞、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；瓜蔞具有潤腸通便、降血脂、抑制血栓形成和改善血液循環(huán)的作用；枳實可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能；郁金具有益氣活血、開竅清心的功效；杏仁具有祛痰止咳、調(diào)節(jié)免疫功能的作用；厚樸具有降血壓和抗氧化的作用；炙甘草為使藥，具有祛痰止咳、調(diào)節(jié)免疫功能的作用。全方具有顯著的調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、血液流變學(xué)，改善局部微循環(huán)，從而增加腦部血流量的功效。

研究結(jié)果顯示，正常情況下機(jī)體血清及腦脊液中TNF-α與IL-6等表達(dá)甚微，而當(dāng)發(fā)生急性腦梗死等腦損傷時，免疫細(xì)胞的激活使TNF-α與IL-6等炎性因子大量分泌[11]；炎性因子與白細(xì)胞結(jié)合堵塞微小血管，引起血流減緩，加速血栓的形成，使局部缺血缺氧程度加重，梗死范圍擴(kuò)大，使神經(jīng)細(xì)胞受損較重[12]。血小板CD62P為細(xì)胞黏附分子選擇素，正常狀態(tài)時貯存在血小板的α顆粒內(nèi)，當(dāng)有炎癥反應(yīng)發(fā)生時，其會在凝血酶、組胺等激活下轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，與白細(xì)胞表面的糖蛋白配體結(jié)合，使循環(huán)中的白細(xì)胞聚集于血管損傷處，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[13]。因此，CD62P、TNF-α、IL-6可作為判斷急性腦梗死病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

本研究顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組患者CD62p及血清TNF-α、IL-6水平較治療前明顯降低，且觀察組患者較對照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，通腑清竅湯與燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合治療急性腦梗死，能減輕急性腦梗死后的腦組織水腫及神經(jīng)功能損傷，提高患者生活質(zhì)量，充分體現(xiàn)出中醫(yī)學(xué)辨證論治的思想。但本研究局限于樣本量少、隨訪時間短、對治療機(jī)制未進(jìn)行研究等因素，尚需臨床針對VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶9、內(nèi)皮祖細(xì)胞的動態(tài)表達(dá)與急性腦梗死的相關(guān)性進(jìn)行多中心、大樣本、長時間的研究，以驗證本研究結(jié)果。

[1]鄧麗，劉曉冬，張擁波，等.急性腦梗死的治療進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(38)：825-829.

[2]楊明秀，陳紅，邱小鷹，等.急性腦梗死的治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(1)：103-105.

[3]羅瑋.通腑清竅湯治療缺血性中風(fēng)(痰熱腑實證)急性期的臨床觀察[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[4]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2010，2(4)：50-59.

[5]國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組.中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)：試行[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1996，19(1)：55-56.

[6]蘇占清，丁瑩，陸倩，等.急性腦梗死病因病機(jī)臨床初步分析[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2013，35(12)：1059-1061.

[7]劉雙秀，張靜.燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報，2014，29(8)：1210-1212.

[8]郭健，楊濤.金納多注射液治療急性腦梗死臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報，2013，28(12)：1895-1896.

[9]孫志慧，吳明華.中醫(yī)辨證治療急性腦梗死臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9(4)：425-426.

[10]巫祖強(qiáng)，粟漩，劉吉昌.燈盞細(xì)辛注射液在血瘀型急性腦梗死患者VEGF及sICAM-1的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7(6)：658-660.

[11]龔文勝.血清TNF-α、IL-6在急性腦梗死病情及進(jìn)展風(fēng)險評估中的預(yù)測價值[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9(2)：13-14.

[12]林久座，繆克強(qiáng)，張海霞，等.急性腦梗死早期血清TNF-α和IL-6水平的變化及其意義[J].浙江大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2010，39(4)：415-418.

[13]陸麗麗，劉丹，龐春燕，等.急性腦梗死患者體內(nèi)血小板CD62P和sTLT-1的表達(dá)水平[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2017，34(2)：105-107.

Efficacy of Tongfuqingqiao Decotion Combined with Dengzhanxixin Injections in Treatment of Acute Cerebral Infarction Patients and Effects on Platelet CD62p,TNF-α and IL-6

NA Lisha1,LI Zhaosheng2,QU Na1,ZHANG Zhongmin3

(1.Dept.of Pharmacy,Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College,Heilongjiang Mudanjiang 157011，China; 2.Dept.of Internal Medicine-Neurology,Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College,Heilongjiang Mudanjiang 157011,China； 3.Dept.of Neurosurgery,Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College,Heilongjiang Mudanjiang 157011,China)

OBJECTIVE: To probe into the the clinical efficacy of Tongfuqingqiao decotion combined with Dengzhanxixin injections in treatment of acute cerebral infarction patients and effects on platelet CD62p,TNF-αand IL-6. METHODS: 78 patients with cerebral infarction admitted into Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College in 2015 were extracted to be divided into control group(odd number) and observation group(even number) via the admission sequence,with 39 cases in each. The control group was given Dengzhanxixin injections,while the observation group additionally

Tongfuqingqiao decotion based on the control group,two weeks were set as one treatment course,two groups both lasted for one course of treatment. The clinical efficacy,safety,and change of platelet CD62p,TNF-αand IL-6 of two groups were compared and observed. RESULTS: After treatment,the clinical symptoms of two groups had been improved significantly compared with before treatment,the total effective rate of observation group was 89.74%(35/39),significantly higher than that of control group [71.79%(28/39)],with statistically significant difference(P<0.05). Before treatment,there was no statistical significance between two groups in the level of platelet CD62p,TNF-α and IL-6(P>0.05). After treatment,the level of platelet CD62p,TNF-α and IL-6 decreased significantly,and the decent in observation group was more obvious than that in control group,with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: The efficacy of Tongfuqingqiao decotion combined with Dengzhanxixin injections in treatment of acute cerebral infarction patients is effective,which can obviously alleviate the clinical symptoms,promote neurological recovery; and the mechanism may be related with the down-regulation expression of platelet CD62,reducing of the immune response and inflammatory lesions of the central nervous system mediated by cytokines.

Tongfuqingqiao decotion; Acute cerebral infarction; CD62p; TNF-α; IL-6

R932

A

1672-2124(2017)08-1075-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.027

2017-02-28)

*臨床藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：80616904@qq.com

#通信作者：住院醫(yī)師，碩士。研究方向：腦部腫瘤和腦血管病。E-mail：wennj_77@sina.com