郭代紅，蘇 暢，王嘯宇，朱 曼，田曉燕，胡鵬洲，賈王平，趙粟裕，寇 煒

(1.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331)

住院患者藥源性肝損傷的信息化自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究與實(shí)踐Δ

郭代紅1*，蘇 暢2，王嘯宇1，朱 曼1，田曉燕2，胡鵬洲2，賈王平1，趙粟裕1，寇 煒1

(1.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331)

目的：探討圍繞醫(yī)院信息系統(tǒng)中的住院患者數(shù)據(jù)信息，開(kāi)展重點(diǎn)品種的藥源性肝損傷自動(dòng)監(jiān)測(cè)的實(shí)踐及效果。方法：利用解放軍總醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)自行研發(fā)的自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中基于觸發(fā)器原理的藥源性肝損傷模塊，針對(duì)多個(gè)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種分別進(jìn)行大樣本量用藥人群的自動(dòng)監(jiān)測(cè)，并對(duì)其報(bào)警病例進(jìn)行人工甄別，獲得藥源性肝損傷準(zhǔn)確發(fā)生率。結(jié)果：近年來(lái)，我院先后利用系統(tǒng)開(kāi)展藥源性肝損傷主動(dòng)監(jiān)測(cè)的用藥總例次數(shù)為1 215～11 665例次，納入監(jiān)測(cè)的樣本量為233～10 605例次；目標(biāo)藥物分別有阿托伐他汀鈣、頭孢哌酮舒巴坦鈉、左氧氟沙星、莫西沙星、紫杉醇(白蛋白)、桂哌齊特，其致藥源性肝損傷的發(fā)生率分別為7.30%(17/233)、6.26%(38/607)、1.93%(34/1 763)、4.7%(84/1 788)、14.53%(192/1 321)、7.11%(15/211)、0.87%(92/10 605)。結(jié)論：自動(dòng)監(jiān)測(cè)專用軟件可高效快捷地獲取重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種在真實(shí)世界的藥品不良反應(yīng)準(zhǔn)確發(fā)生率，其病例納入率與陽(yáng)性預(yù)測(cè)率呈負(fù)相關(guān)，可根據(jù)研究需要適當(dāng)權(quán)衡；也可用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，追蹤并預(yù)警臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。

藥品不良反應(yīng)； 醫(yī)療信息系統(tǒng)； 藥源性肝損傷； 自動(dòng)監(jiān)測(cè)

近年來(lái)，開(kāi)展大樣本量上市后藥物安全性再評(píng)價(jià)的真實(shí)世界研究(real world study，RWS)日益受到重視，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也認(rèn)可將“真實(shí)世界證據(jù)”用于藥品的審評(píng)與審批。藥源性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)是常見(jiàn)且易致嚴(yán)重后果的藥品不良反應(yīng)/事件(adverse drug reaction/event，ADR/ADE)，也是很多藥物被撤市的原因。解放軍總醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)借助自行研發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”(以下簡(jiǎn)稱“系統(tǒng)”)[1]，先后針對(duì)多個(gè)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種分別開(kāi)展了數(shù)千至上萬(wàn)用藥人群樣本量的、真實(shí)世界DILI發(fā)生情況的主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究，同時(shí)將系統(tǒng)在多個(gè)軍隊(duì)哨點(diǎn)醫(yī)院進(jìn)行推廣，獲得了多種重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥物的DILI風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，形成了高效快捷的信息化藥物安全性評(píng)價(jià)新模式[2]。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料主要來(lái)源于我院使用目標(biāo)藥物的住院患者的相關(guān)信息；部分來(lái)源于軍隊(duì)哨點(diǎn)醫(yī)院。

1.2 方法

采用RWS方法，按照預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)條件配置，利用系統(tǒng)，回顧性自動(dòng)監(jiān)測(cè)選定時(shí)間段內(nèi)監(jiān)測(cè)醫(yī)院所有使用目標(biāo)藥物的住院患者。系統(tǒng)篩查出的報(bào)警病例分別由2名研究人員參照國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心分類評(píng)價(jià)方法逐一盲評(píng)，并給出正確的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果?！翱赡堋奔耙陨喜±洖殛?yáng)性病例。同一患者不同住院次數(shù)出現(xiàn)相同目標(biāo)ADR算作1個(gè)陽(yáng)性例次，出現(xiàn)不同ADR則分別計(jì)算。ADR發(fā)生率=(陽(yáng)性例次數(shù)/納入監(jiān)測(cè)例次數(shù))×100%?；颊咭淮巫≡浩陂g用藥間隔>72 h計(jì)為2個(gè)用藥例次。應(yīng)用Excel 2010、SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 DILI判定標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心《ADR術(shù)語(yǔ)使用指南》，DILI判定標(biāo)準(zhǔn)為：(1)用藥后，連續(xù)2次檢測(cè)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>40 U/L，或(和)總膽紅素(TBIL)>21 μmol/L；(1)用藥后，單次檢測(cè)ALT>80 U/L或TBIL>42 μmol/L。

1.4 病例排除條件

實(shí)施自動(dòng)監(jiān)測(cè)的前期工作，是通過(guò)以病區(qū)、診斷、合用藥物、基值異常、指標(biāo)缺失和臨時(shí)醫(yī)囑等條件篩選程序，將混雜因素較多、臨床難以鑒別的病例預(yù)先進(jìn)行排除條件設(shè)定，見(jiàn)表1。其他納入病例由系統(tǒng)根據(jù)報(bào)警條件進(jìn)行判定，符合判定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)記為報(bào)警病例供人工關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。通常會(huì)影響ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的考慮因素有臨時(shí)用藥醫(yī)囑、相關(guān)指標(biāo)無(wú)用藥前檢驗(yàn)值或用藥前基值異常、因原患疾病或合用藥品等，其可導(dǎo)致相關(guān)分析指標(biāo)異常。

表1 系統(tǒng)的病例排除條件設(shè)置Tab 1 Settlement of condition of systematical excluded cases

2 結(jié)果

我院先后利用系統(tǒng)開(kāi)展DILI主動(dòng)監(jiān)測(cè)的目標(biāo)藥物分別有阿托伐他汀、頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、莫西沙星、紫杉醇(白蛋白)、伏立康唑、桂哌齊特，監(jiān)測(cè)用藥例次數(shù)1 215～11 665例次，納入監(jiān)測(cè)樣本量233～10 605例次[3-11]。我院各個(gè)目標(biāo)藥物致DILI的系統(tǒng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。不同藥物不同醫(yī)院DILI自動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及結(jié)果見(jiàn)表3。

3 討論

DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未被充分闡明。不同藥物導(dǎo)致DILI的機(jī)制各有差異，適應(yīng)性免疫攻擊是DILI的最后共同事件。以自發(fā)報(bào)告收集為主的ADR被動(dòng)監(jiān)測(cè)模式，因其用藥人群分母缺失無(wú)法獲知ADR的準(zhǔn)確發(fā)生率。而由于上市前研究存在的局限性，開(kāi)展上市后藥物安全性再評(píng)價(jià)的大樣本量RWS以獲取藥品風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確發(fā)生率已日趨受到重視。表2是我院多年研究所獲得的各個(gè)監(jiān)測(cè)品種的DILI量化發(fā)生率，有助于醫(yī)護(hù)人員掌握相關(guān)藥品的肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、加強(qiáng)警戒意識(shí)。其與藥品說(shuō)明書(shū)所列發(fā)生率比較可見(jiàn)，系統(tǒng)監(jiān)測(cè)結(jié)果與藥品說(shuō)明書(shū)所載為“常見(jiàn)”及以上(>10%)者較為一致，而“偶見(jiàn)”(0.1%～1%)則存在較大波動(dòng)，應(yīng)是上市前研究病例數(shù)有限所致，也驗(yàn)證了開(kāi)展上市后大樣本用藥人群的真實(shí)世界安全性再評(píng)價(jià)的必要性。

系統(tǒng)排除條件選項(xiàng)與設(shè)置對(duì)獲取精確可信的研究結(jié)果極有必要。通常需要考慮到原患疾病、合用藥品等混雜因素的影響、病歷中相關(guān)指標(biāo)的質(zhì)量影響，以及1次臨時(shí)用藥與發(fā)生相關(guān)ADR可能性的臨時(shí)醫(yī)囑病例評(píng)價(jià)意義。排除條件嚴(yán)苛?xí)?dǎo)致部分陽(yáng)性預(yù)警病例漏報(bào)，放寬又會(huì)使陽(yáng)性報(bào)警率降低、人工甄別量增加。表1—2顯示，隨著DILI自動(dòng)監(jiān)測(cè)的排除條件放寬，系統(tǒng)陽(yáng)性報(bào)警率也由65.38%降至25.12%，但病例納入率明顯升高，由19.18%升至90.91%，結(jié)果更具代表性。經(jīng)多年實(shí)踐優(yōu)化，我院對(duì)于監(jiān)測(cè)條件選擇的經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)日趨成熟，能夠結(jié)合研究目的和要求進(jìn)行個(gè)性化取舍；具體到每一目標(biāo)藥物，還需結(jié)合臨床具體用藥情況反復(fù)摸索細(xì)化，確定最佳的系統(tǒng)設(shè)置條件。

本研究所用自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能夠分別與醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)的在用數(shù)據(jù)庫(kù)、歷史數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)接，提升了系統(tǒng)的實(shí)用范圍。所獲取ADR數(shù)據(jù)可靠、發(fā)生率精準(zhǔn)，較傳統(tǒng)人工回顧性研究極大地縮短了研究周期、降低了研究成本。形成了信號(hào)挖掘確定重點(diǎn)品種、本院HIS實(shí)施信號(hào)驗(yàn)證、軍隊(duì)哨點(diǎn)醫(yī)院多中心集中監(jiān)測(cè)的工作模式。表3為開(kāi)展軍隊(duì)哨點(diǎn)醫(yī)院多中心集中監(jiān)測(cè)的嘗試結(jié)果，不同醫(yī)院之間、不同樣本量之間雖然可能因用藥習(xí)慣和用藥人群特點(diǎn)而存在差別，且早期監(jiān)測(cè)中有個(gè)別藥物的納入病例少，參考價(jià)值較小，但大多數(shù)藥物在不同醫(yī)院監(jiān)測(cè)的DILI發(fā)生率較為一致，波動(dòng)不大。

由于傳統(tǒng)隊(duì)列研究模式的大樣本量醫(yī)療數(shù)據(jù)分析，較多依賴人工、消耗成本高、數(shù)據(jù)質(zhì)量不一、處理周期長(zhǎng)，導(dǎo)致深化研究受限。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)普遍實(shí)現(xiàn)的電子病歷信息數(shù)據(jù)庫(kù)，使利用計(jì)算機(jī)技術(shù)開(kāi)展自動(dòng)監(jiān)測(cè)、實(shí)現(xiàn)智能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估成為可能。我院自行研發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”，能夠圍繞醫(yī)院HIS中信息開(kāi)展低成本、高速度的大樣本量用藥人群主動(dòng)監(jiān)測(cè)。而我院可用的HIS信息資源長(zhǎng)達(dá)十余年的積累，病例基數(shù)大、資料詳實(shí)，所獲的真實(shí)世界DILI準(zhǔn)確發(fā)生率可以提供臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警預(yù)測(cè)。涉及DILI監(jiān)測(cè)的實(shí)踐已經(jīng)由早期的1年數(shù)據(jù)增至多年數(shù)據(jù)，單品種用藥人群納入樣本由233例升至10 605例，且可以更多。

表2 我院各個(gè)目標(biāo)藥物致DILI發(fā)生情況的系統(tǒng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Monitoring and evaluation results of incidence of DILI induced by various target drugs

表3 不同藥物不同醫(yī)院DILI自動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及結(jié)果Tab 3 Monitoring data and results of DILI induced by various drugs from different hospitals

[1]陳超，郭代紅，薛萬(wàn)國(guó)，等.住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)的研發(fā)[J].中國(guó)藥物警戒，2013，10(7)：411-414，418.

[2]王嘯宇，郭代紅，陳超，等.基于電子醫(yī)療擋案的ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范化操作流程[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2016，13(5)：302-305.

[3]裴斐，陳超，郭代紅.阿托伐他汀致轉(zhuǎn)氨酶異常升高的主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11(1)：31-33.

[4]郭代紅，陳超，馬亮，等.5所醫(yī)院住院患者ADE警示系統(tǒng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析與評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11(6)：368-371.

[5]趙粟裕，郭代紅，徐元杰.等.頭孢哌酮/舒巴坦致血小板減少的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)用與評(píng)價(jià)[J].藥物流行病學(xué)雜志，2016，25(1)：17-20.

[6]賈王平，郭代紅，朱曼，等.莫西沙星相關(guān)性肝損害及血細(xì)胞減少的自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2016，13(5):306-309.

[7]郭代紅，胡鵬洲，馬亮，等.馬來(lái)酸桂哌齊特關(guān)聯(lián)性肝腎損害的自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究[J].藥物流行病學(xué)雜志，2017，26(1)：33-36.

[8]賈王平，郭代紅，朱曼，等.左氧氟沙星相關(guān)性肝損害及血細(xì)胞減少的自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究[J].藥物流行病學(xué)雜志，2017，26(1)：37-39，45.

[9]寇偉，郭代紅，王偉蘭，等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)藥品不良反應(yīng)的自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究[J].藥物流行病學(xué)雜志，2017，26(2)：111-114.

[10]朱曼，郭茂文，郭代紅，等.三唑類抗真菌藥物的藥源性肝損傷自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2017，14(1)：45-47.

[11]胡鵬洲，王嘯宇，郭代紅，等.11 665例次馬來(lái)酸桂哌齊特用藥人群肝腎損害自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2017，14(2)：99-101.

Research and Practice of Informationalized Automatic Monitoring on Inpatients with Drug-induced Liver InjuryΔ

GUO Daihong1,SU Chang2,WANG Xiaoyu1,ZHU Man1,TIAN Xiaoyan2,HU Pengzhou2,JIA Wangping1,ZHAO Suyu1,KOU Wei1

(1.Dept.of Pharmacy,PLA General Hospital,Beijing 100853,China; 2.Pharmacy College,Chongqing Medical University,Chongqing 401331,China)

OBJECTIVE: To probe into the practice and effects of informationalized automatic monitoring on liver injury inpatients induced by key drugs based on the data in hospital information system. METHODS: With the utilization ofdrug-induced liver injury module based on the trigger principle of the self-made automatic monitoring system,automatic monitoring on key drugs was conducted on a larger samples,and the suspected cases submitted by the system were manually reviewed,the acurate incidence of drug-induced liver injury were obtained. RESULTS: In recently years,the total cases of inpatients with drug-induced liver injury monitored by informationalized automatic monitoring system were 1 215-11 665 cases. The target drugs were respectively atorvastatin calcium,cefoperazone sulbactam sodium,levofloxacin,moxifloxacin,taxol(albumin) and cinepazide; the incidence of drug-induced liver injury were respectively 7.30%(17/233),6.26%(38/607),1.93%(34/1 763),4.7%(84/1 788),14.53%(192/1 321),7.11%(15/211) and 0.87%(92/10 605). CONCLUSIONS: Automatic monitoring software can effectively and rapidly obtain the accurate incidence of adverse drug reactions of key drugs in reality,the included rate negatively correlated with the positive predictive rate; in addition,it can be appropriately adjusted according to research needs and can be used for real-time monitoring and help to predict the risk of clinical medication.KEYWORDS Adverse drug reactions; Hospital information system; Drug induced liver injury; Automatic monitoring

2014年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目(No.BWS14R039)

R97

A

1672-2124(2017)08-1019-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.005

2017-04-10)

*主任藥師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥學(xué)及藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com