郭黎霞 申然 郭志遠 王艷娜 王延嶺 武靜 范肅潔

·臨床研究·

聯(lián)合療法治療非缺血性視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的效果分析

郭黎霞 申然 郭志遠 王艷娜 王延嶺 武靜 范肅潔

目的 觀察單次玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合黃斑格柵光凝治療非缺血性視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效。方法 非隨機對照臨床回顧性研究，65例(65只眼)經(jīng)眼科常規(guī)檢查以及熒光素眼底血管造影(FFA)和相干光斷層掃描(OCT)檢查確診的非缺血性CRVO患者納入研究。按治療方法分兩組：一組為康柏西普+激光組 (CL組)，一組為康柏西普組單純注射組(C組)，分別為31例(31只眼)、34例(34只眼)。CL組只注射康柏西普次數(shù)1次，隨訪時間(4.12±1.81)個月，C組注射次數(shù)1～3次，隨訪時間(3.98±2.02)月。比較術(shù)前、術(shù)后1、2、3個月兩組間以及各組內(nèi)部的最佳矯正視力(BCVA)和黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CMT )。結(jié)果 CL組、C組視力提高率分別為51%、55%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前，CL組患者CMT為(638.31±174.23)um，C組患者CMT為(619.65±176.08)um，數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；兩組間不同觀察時間點平均CMT(F=14.157，16.426)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，CL組治療后不同觀察時間點平均CMT與C組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪中未見與注射及藥物有關(guān)的眼部和全身不良反應(yīng)。結(jié)論 單次玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合黃斑格柵光凝有效的促進黃斑水腫吸收，同時減少了玻璃體腔注射次數(shù)。

康柏西普；視網(wǎng)膜靜脈阻塞；黃斑水腫，格柵光凝

[臨床眼科雜志，2017，25：318]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:318]

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞 (central retinal vein occlusion ,CRVO) 是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床常見視網(wǎng)膜血管疾病，黃斑水腫是其主要并發(fā)癥，嚴重和長期的黃斑水腫會造成永久性視力下降。到目前為止，對于CRVO繼發(fā)的黃斑水腫臨床上無確切的治療方法。美國視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞研究組 (CVOS ) 研究發(fā)現(xiàn)，對CRVO后出現(xiàn)黃斑水腫的患者進行黃斑區(qū)格子樣光凝后隨訪發(fā)現(xiàn) ，熒光造影上顯示治療后的黃斑水腫范圍有所縮小，視力并沒有提高, 不提倡CRVO后的黃斑水腫進行激光治療[1]。但傳統(tǒng)的黃斑格柵樣光凝治療可減少血管滲漏，減小黃斑水腫范圍[2]。近年來，臨床上常采用玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療CRVO繼發(fā)的黃斑水腫，在短期內(nèi)有較明顯治療效果，但維持時間相對較短，有球內(nèi)感染風(fēng)險，需要多次重復(fù)注射治療[3-5]，基層的患者大都難以接受昂貴的治療費用，因此尋找一種適合基層醫(yī)院治療方法，本研究采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合黃斑格柵光凝治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫，取得一定的療效。

資料與方法

一、研究對象

2015年1月至2016年2月在我院接受單次玻璃體腔注射康柏西普+黃斑區(qū)格柵樣光凝治療和單純玻璃體腔注射康柏西普治療非缺血性CRVO繼發(fā)黃斑水腫患者65例(65只眼)的臨床資料進行回顧性分析總結(jié)，按治療方法分：(1)為玻璃體腔注射康柏西普+黃斑格柵光凝組(CL組)；(2)為單純玻璃體腔注射康柏西普組(C組)，其中，男性39例(39只眼)，女性26例(26只眼)；均為單眼。年齡42～80歲，平均年齡(60.1±13.3)歲(表1)。所有患者術(shù)前均經(jīng)最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、間接檢眼鏡、FFA和OCT檢查。黃斑水腫入選標(biāo)準：(1)首次發(fā)病，病程3個月以內(nèi)，主述視力下降或視物變形。(2)FFA檢查顯示黃斑區(qū)彌漫性水腫，眼底未見無灌注區(qū)的形成，并且確診為非缺血型CRVO。(3)OCT檢查顯示黃斑凹陷消失或隆起，視網(wǎng)膜增厚，中心視網(wǎng)膜厚度> 250 μm。排除標(biāo)準：(1)曾接受過玻璃體腔注射抗VEGF藥物或曲胺奈德者；既往有黃斑部格柵樣激光光凝治療史者；(3)接受過玻璃體切除手術(shù)者；(4)確診或懷疑淺前房、青光眼或高眼壓者；(5)患有可能影響視力的其他眼部疾病(如：糖尿病視網(wǎng)膜病變)。CL組注射康柏西普1次，C組注射康柏西普1～3次。兩組在術(shù)前年齡、患病時間、眼壓等均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表 1)[4，6]。

二、玻璃體腔注射康柏西普方法

患者注藥前3 d常規(guī)點左氧氟沙星滴眼液，4次/d。所有患者治療前均簽署知情同意書，被告之CL組或C組治療的目的和治療后可能發(fā)生的并發(fā)癥。玻璃體腔注射均在手術(shù)室內(nèi)進行，0.5%愛爾卡因滴眼液進行表面麻醉后5%聚維酮碘消毒，鋪巾，置開瞼器，沖洗結(jié)膜囊，30G針于角膜緣后4 mm處垂直鞏膜面刺入玻璃體腔，緩慢注入康柏西普0.5 mg，出針后用棉簽按壓進針處3 min，以指測法估測眼壓正常后左眼氟沙星滴眼液點術(shù)眼，4次/d，連續(xù)1周[7]。1周后行黃斑區(qū)格柵樣光凝。

三、激光治療方法

采用眼科固體多波長激光治療機(Novus Varia)氪黃激光避開黃斑及盤斑束區(qū)，黃斑顳側(cè)“C”形格柵樣光凝，距黃斑中心凹500 μm以外，光斑直徑100～300 μm，曝光時間0.15～0.2 s，能量90～140 mW，從黃斑中心凹旁向顳側(cè)每個直徑光斑三排，光斑與光斑之間間距為一個光斑大小，光凝斑強度為I～II級反應(yīng)。

四、隨訪及檢查

兩組注藥術(shù)后1、2、3 d，1、2、3個月復(fù)診，行BCVA、眼壓、裂隙燈及間接檢眼鏡檢查。術(shù)后每個月復(fù)查眼底照相，OCT檢查。同時觀察與藥物和治療方式相關(guān)的眼部和全身不良反應(yīng)發(fā)生的情況。最佳矯正視力提高或下降≥2行，可視為視力提高或視力下降；視力在1行內(nèi)變化，可視為穩(wěn)定[8]。治療后3個月為療效判定時間點。

五、重復(fù)注射標(biāo)準

首次注射后1個月的復(fù)診情況決定是否重復(fù)治療。與前次復(fù)診比較，患者主訴視力下降，OCT檢查發(fā)現(xiàn)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)增厚超過100 μm者行重復(fù)玻璃體腔注射，注射藥物及劑量同首次注射[9]。

六、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者治療前后CMT變化情況對比

治療前，CL組患者CMT為(638.31±174.23)μm，C組患者CMT為(619.65±176.08)μm，數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；兩組間不同觀察時間點平均CMT(F=14.157，16.426)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，CL組治療后不同觀察時間點平均CMT與C組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。兩組治療后1、2、3個月的CMT值逐漸升高，但比術(shù)前低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2，3)

二、兩組患者視力提高率對比

CL組、C組視力提高率分別為51%、55%，數(shù)據(jù)對無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，表4)。

四、重復(fù)注射情況

C組首次注射后3個月內(nèi)， 30只眼行第2次注射，26只眼行第3次注射。再次注藥后CMT厚度較注射前降低。

隨訪中及末次隨訪時，CL組均未見與藥物、玻璃體腔注射相關(guān)的眼部和全身不良反應(yīng)發(fā)生。

表1 CL組與C組患者的基本情況

組別治療前治療后1個月治療后2個月治療后3個月CL組638．31±174．23279．28±112．74359．28±122．74376．16±147．26C組619．65±17608285．72±217．23361．75±221．93371．34±257．34P>005>005>005>005

表3 各隨訪時間點間CMT兩兩比較

0表示術(shù)前，1表示1個月，2表示2個月，3表示3個月

表4 治療3個月時兩組患者視力提高率對比(眼)

討 論

研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞后患眼玻璃體腔VEGF水平明顯升高；VEGF及其受體的過度表達與血清蛋白滲出、視網(wǎng)膜增厚、黃斑水腫密切相關(guān)[6，10，11]。因此，拮抗VEGF的表達可以作為CRVO繼發(fā)黃斑水腫治療的一個重要手段。玻璃體腔注射抗VEGF藥持續(xù)時間短，需要多次重復(fù)注藥，對于何時停止治療，還需長期隨訪。傳統(tǒng)的黃斑格柵樣激光光凝通過破壞部分高耗氧的光感受器，增加內(nèi)層視網(wǎng)膜供養(yǎng)水平，改善視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)，促使水腫消退，可降低持續(xù)性黃斑水腫的發(fā)生及穩(wěn)定視力，但對于提高患者視力效果欠佳[12]。

康柏西普是國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的眼用注射液，系一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，該藥物通過結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子VEGF，競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內(nèi)皮細胞增殖和新生血管的生成[13]。玻璃體腔注射抗VEGF后視網(wǎng)膜水腫好轉(zhuǎn)，再行黃斑區(qū)格柵光凝，利于激光斑形成，降低激光所需能量，從而減少對視網(wǎng)膜的損傷，保護視網(wǎng)膜的功能，減少黃斑格柵光凝的并發(fā)癥，還可以減輕視網(wǎng)膜血管的滲漏，減輕黃斑水腫[14]。本研究結(jié)果顯示，CL組和C組治療后CMT比術(shù)前都降低，說明兩組都對CRVO繼發(fā)的黃斑水腫的吸收作用明顯，兩組之間視力、 CMT比較無統(tǒng)計學(xué)意義，CL組注射康柏西普的次數(shù)比C組少。說明璃體腔注射康柏西普玻聯(lián)合黃斑格柵光凝治療黃斑水腫的效果和單純多次玻璃體腔注射康柏西普相似，但減少了注藥次數(shù)，減輕了患者的經(jīng)濟負擔(dān)。

當(dāng)前研究顯示玻璃體腔注射抗VEGF治療CRVO需多次、長期治療，抗VEGF治療藥物大多價格昂貴，基層的患者大都難以接受昂貴的治療費用。聯(lián)合治療減少抗VEGF藥物的用藥次數(shù)，減少注射的風(fēng)險，并發(fā)癥更少，能夠使療效保持持久，適合基層醫(yī)院應(yīng)用。但觀察時間短,病例樣本數(shù)有限，需大樣本量、長時間來觀察聯(lián)合治療對CRVO繼發(fā)黃斑水腫遠期療效。

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(收稿：2017-01-22)

Combined therapy to treat macular edema secondary to non-ischaemic central retinal vein occlusion

GuoLixia,ShenRan,WangYanna,WangYanling,WuJing,FanSujie.HandanEyeHospital,Hebei056001;GuoZhiyuan.

HandanCentralHospital,Handan,Hebei056001,China

Objective To investigate the efficacy and safety of single intravitreal Conbercept combined with macular laser grid photocoagulation for macular edema in non-ischemic central retinal vein occlusion (CRVO). Methods The comparative nonrandomized retrospective clinical interventional study included 65 eyes of 65 patients with non-ischemic CRVO diagnosed according to fundus fluorescein angiography (FFA) and optical coherence tomography (OCT). Patients were assigned to 2 groups: intravitreal Conbercept combined with laser photocoagu1ation for 31 patients (31 eyes; CL group), and intravitreal Conbercept alone for the other 34 patients (34 eyes; C group). During follow-up, re-injections may be administered to patients in C group (total 1～3 injections). Patients in CL group had only 1 injection. Mean follow-up was 4.12±1.81 months in CL group and 3.98±2.02 months in C group．Best corrected visual acuity (BCVA), OCT, and FFA were assessed before and at 1, 2, 3 months after treatment. Results Rate of vision improvement in CL group and C group were 51% and 55% respectively, indicating no significant difference (P>0.05) between the 2 groups. Before treatment, CMT was 638.31±174.23 μm in CL group and 619.65±176.08 μm in C group, and there was no significant difference (P>0.05). After treatment, CMT reduced significantly at all time-points (1, 3, and 6 months) compared to pre-treatment CMT in both groups (F=14.157, 16.426). However, there was no difference between the two groups at any given post-treatment time-point. No ocular or systemic adverse events were found during the follow-up period. Conclusions Single intravitreal injection of Conbercept combined with laser photocoagulation for macular edema in non-ischemic central retinal vein occlusion is as effective and safe as multiple injections without laser photocoagulation.

Conbercept;Central retinal vein occlusion; Macular edema;Laser grid photocoagulation

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.04.010

邯鄲市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目(編號：0828108054)

056001 河北省邯鄲市眼科醫(yī)院(郭黎霞、申然、王艷娜、王延嶺、武靜、范肅潔)；河北省邯鄲市中心醫(yī)院(郭志遠)

范肅潔(Email:doctor_2008_goood@163.com)