王銀河 劉偉林 朱秀芬 林華

老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松的機制和治療

王銀河 劉偉林 朱秀芬 林華

王銀河 教授

1 老年人群腦卒中與骨質(zhì)疏松現(xiàn)狀

腦卒中是以腦組織缺血或出血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的一組急性腦血管病,在老年人群中具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、社會及家庭經(jīng)濟負擔(dān)重的特點。腦卒中是60歲以上人群首位致殘原因,約70%病人卒中后5年內(nèi)會發(fā)生殘疾或死亡[1]。我國每年新發(fā)腦卒中病人約240萬,其中約110萬人死亡,實際存在腦卒中病人約1100萬,很大一部分病人缺少明顯有效的康復(fù)措施,尤其在老年人群中，康復(fù)重視不夠,社會及病人家庭負擔(dān)加重[2]。

骨質(zhì)疏松癥多發(fā)生于老年人群,是一種以骨量低下,骨微結(jié)構(gòu)破壞,骨脆性增加,骨折危險性增加為特征的全身性骨病[3]。老年人群發(fā)生腦卒中后,很快即可出現(xiàn)明顯骨吸收增加,骨密度下降,繼發(fā)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松,尤以患肢骨密度下降明顯[4]。腦卒中病人肌肉無力,加上長期臥床,每周可使骨密度降低0.9%,骨量丟失可發(fā)生在固定部位,也可發(fā)生在骨臨近的遠端或近端。老年腦卒中病人在卒中后4～6月骨量丟失達到高峰,1年后癱瘓側(cè)的肱骨及股骨近端骨密度下降分別高達17.4%、12.2%[3],這可能與腦卒中后運動障礙導(dǎo)致的跌倒風(fēng)險增加相關(guān),但更為重要的因素可能是腦卒中導(dǎo)致的骨量減少和骨組織結(jié)構(gòu)的改變,即腦卒中后骨質(zhì)疏松。大量研究表明,影響腦卒中后損傷的主要物理因素是跌倒,而由此引起的骨折則是導(dǎo)致康復(fù)困難,生活質(zhì)量迅速下降的主要原因。腦卒中還與脆性骨折風(fēng)險增加相關(guān)[5]。腦卒中后脆性骨折尤以髖關(guān)節(jié)骨折多見,此處骨折治療難度較大,骨折愈合慢,臥床時間長,常常是病人死亡的主要原因,存活者很多遺留嚴重殘疾,進一步影響病人的生存和生活質(zhì)量[6]。既往腦卒中后骨質(zhì)疏松是一個比較容易被忽視的問題,但是隨著診治水平的提高,老年人群腦卒中病人的遠期生存率大大提高,隨之而來的是,腦卒中導(dǎo)致的骨骼結(jié)構(gòu)的改變及因此造成的脆性骨折風(fēng)險增加越來越受到臨床醫(yī)生和研究者的關(guān)注。了解腦卒中后骨折風(fēng)險,探究腦卒中后骨質(zhì)疏松的機制和影響腦卒中后骨密度的具體因素,將促使臨床醫(yī)生重視對腦卒中后病人的骨密度篩查和腦卒中后骨質(zhì)疏松以及脆性骨折的預(yù)防和治療,對改善老年腦卒中病人的生存質(zhì)量具有重要的意義。

2 老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松的機制

大量研究表明,在老年人腦卒中后1～2年時間內(nèi)，病人的骨折風(fēng)險與以年齡、性別匹配的正常人群相比增加2～7倍,其中以髖部骨折最為常見,占腦卒中后骨折總數(shù)的30%～58%,髖部骨折約有80%發(fā)生在偏癱側(cè)[6-7]。

老年人群腦卒中所致的骨質(zhì)疏松與原發(fā)性骨質(zhì)疏松的機制存在著顯著的差別,腦卒中導(dǎo)致骨質(zhì)疏松具體的機制尚未明確,腦卒中導(dǎo)致的麻痹、運動減少和骨負荷降低是公認的重要因素[8],腦卒中后骨量丟失是一種局部因素和全身因素綜合影響的結(jié)果,腦卒中后的運動受限是引起骨質(zhì)疏松癥最主要的影響因素,廢用對骨量的影響非常明顯[9]。老年人群腦卒中后脆性骨折風(fēng)險的增加可能與腦卒中后遺留的運動障礙、感覺障礙、視覺障礙等導(dǎo)致的跌倒風(fēng)險增加相關(guān)[10],但更為重要的因素可能是腦卒中導(dǎo)致的骨量減少和骨組織結(jié)構(gòu)的改變,即腦卒中后的骨質(zhì)疏松。腦卒中病人發(fā)病1月后即可出現(xiàn)骨密度和骨量減少,肢體偏癱和臥床時間越長,老年人群這種改變就越明顯,在6月左右發(fā)展到高峰。肢體癱瘓后骨量的丟失是多種因素綜合作用的結(jié)果,即使是健康志愿者,臥床1周就會出現(xiàn)骨吸收增加、骨形成減少,大量觀察性研究都證實了腦卒中后,尤其是老年人群,由于運動的相應(yīng)減少,會出現(xiàn)骨密度和骨結(jié)構(gòu)的改變,且研究發(fā)現(xiàn)這種改變可能不僅限于偏癱側(cè),出院時非偏癱側(cè)的骨密度值與入院時相比也有不同程度的降低[7,11]。

機械應(yīng)力是骨細胞增殖的必要刺激因素,運動通過影響激素分泌和骨代謝信號通路維持骨吸收和骨形成的平衡。機械應(yīng)力的降低可導(dǎo)致成骨細胞介導(dǎo)的骨形成減少和破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收增加,從而造成廢用性的骨質(zhì)疏松[12]。老年人群腦卒中后癱瘓麻痹的嚴重程度、制動時間、肌肉力量、姿勢步態(tài)異常和承重改變等都影響著骨密度值,尤其是偏癱側(cè)的骨密度[11,13]。

在癱瘓后的第1年內(nèi),偏癱側(cè)的骨吸收顯著增加,血鈣水平升高。以后逐漸恢復(fù)至正常水平[14]。其他因素如營養(yǎng)不良和醫(yī)源性因素等也發(fā)揮著一定的作用[8]。25羥維生素D(25-OH-VitD)不足或缺乏在腦卒中病人中很常見,可能是由飲食攝入不足、運動減少、陽光照射減少或三者同時作用引起,25-OH-VitD的合成降低,發(fā)生維生素D缺乏。

醫(yī)源性因素主要是腦卒中后藥物使用對骨代謝產(chǎn)生的潛在影響。有研究發(fā)現(xiàn),抗凝藥物如華法林、一些抗癲癇藥物(AEDs)的使用都會加重腦卒中病人的骨密度值降低[15-16]?？挂钟羲幬锏氖褂靡彩悄X卒中后骨質(zhì)疏松的相關(guān)因素。腦卒中對老年病人生活質(zhì)量的影響,除了表現(xiàn)在它所帶來軀體功能障礙和殘疾外,不容忽視的還有其對于病人心理健康造成的危害[17]。需要注意的是,給腦卒中病人使用抗抑郁藥時,應(yīng)考慮到其增加骨質(zhì)疏松和脆性骨折的風(fēng)險[6]。他汀類藥物是常用的調(diào)脂藥,也是預(yù)防老年人群腦血管疾病的常用藥。最新研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物還可以通過影響骨代謝增加骨密度,降低總骨折發(fā)生率[18]。但是,這種促進骨生成的作用需要在循環(huán)藥物濃度很高時才比較顯著,臨床可利用價值的高低還需要進一步的探索和研究。

此外,我們雖然已經(jīng)知道神經(jīng)系統(tǒng)可以通過神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽調(diào)節(jié)骨代謝,但卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)乃至感覺系統(tǒng)的改變對骨骼代謝的影響尚不明確[19]。

雖然腦卒中所致的骨質(zhì)疏松機制不同于原發(fā)性骨質(zhì)疏松,但年齡和性別依然是影響卒中后骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要因素。由于腦卒中高發(fā)的年齡段與原發(fā)性骨質(zhì)疏松好發(fā)的年齡段存在高度的重合,即老年人群,因此有相當(dāng)部分的病人可合并年齡相關(guān)性的骨質(zhì)疏松或女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。一項時長為3年的最新的回顧性研究發(fā)現(xiàn),韓國老年男性腦卒中病人發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的患病率顯著高于非腦卒中男性病人,但骨密度的差異在老年女性腦卒中病人和非腦卒中病人中則沒有那么顯著[20]。但是,也有研究認為腦卒中導(dǎo)致髖部骨折風(fēng)險增加的因素包括老年和女性。

此外,值得關(guān)注的是,近年來越來越多的研究認為,骨質(zhì)疏松反過來也可能與腦卒中的發(fā)生存在著重要的聯(lián)系[21]。大樣本研究證實,并發(fā)骨質(zhì)疏松的老年人群,發(fā)生腦卒中的危險度與非骨質(zhì)疏松老年人群相比顯著增加[22],骨質(zhì)疏松也可能是腦白質(zhì)改變和沉默型腦梗死的一個獨立危險因素[23]。

3 老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松的治療

對高危病人,尤其是老年腦卒中病人進行骨密度篩查,早期干預(yù)和預(yù)防骨丟失,并采取預(yù)防骨折的綜合措施可以減少髖部骨折的發(fā)生率,降低死亡率,改善和提高病人生活質(zhì)量。對于殘留有行走障礙的老年腦卒中病人,病情穩(wěn)定后應(yīng)盡早行患側(cè)髖部雙能X線(DXA)檢查,確定患側(cè)髖部骨密度的基線值是行之有效的篩查手段。評估骨骼健康和骨折的風(fēng)險,可以使用骨代謝相關(guān)生化指標,早期進行生化指標的評估有益于盡早了解腦卒中病人的骨丟失情況,明顯的骨質(zhì)量下降增加老年腦卒中病人出院后發(fā)生骨折的風(fēng)險。

積極的康復(fù)訓(xùn)練活動和適當(dāng)?shù)倪\動強度,是預(yù)防腦卒中后骨質(zhì)疏松的極有效途徑,大量研究結(jié)果均證實了康復(fù)訓(xùn)練對于維持腦卒中病人的骨密度,預(yù)防腦卒中后骨密度快速降低大有裨益[24-25]。針對性地解決偏癱側(cè)肌肉的萎縮、異常的姿勢步態(tài)、減小的踝關(guān)節(jié)背屈強度等問題都是康復(fù)訓(xùn)練的重點[26]。而有氧運動對腦卒中后大腦神經(jīng)保護和修復(fù)有積極的影響,從而有效降低老年腦卒中病人骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險[27]。

康復(fù)運動措施中的肌肉刺激訓(xùn)練是預(yù)防腦卒中病人發(fā)生骨質(zhì)疏松的有效措施,臨床動態(tài)肌肉電刺激可以預(yù)防骨量的丟失[28],同時肌肉也可以通過化學(xué)物質(zhì)來影響骨骼[29],骨作為一種內(nèi)分泌器官,可以影響骨骼肌肉的發(fā)育和功能,調(diào)節(jié)骨骼肌肌肉質(zhì)量的生長、特定力量和功能[30],骨骼的內(nèi)分泌功能失調(diào),會導(dǎo)致肌肉減少癥發(fā)生增加,從而增加腦卒中病人跌倒的概率。肌肉力量的維持,而不是肌肉質(zhì)量的維持,是預(yù)防骨質(zhì)疏松的要素[31]。所以腦卒中后病人的康復(fù),以及肌肉力量的訓(xùn)練極為重要。有氧運動治療可顯著改善老年骨質(zhì)疏松癥病人的骨密度并促進骨形成[32]。

由于腦卒中病人以中老年人多見,再發(fā)風(fēng)險高,且常合并其他多種基礎(chǔ)疾病,在老年腦卒中后骨質(zhì)疏松病人的治療藥物選擇上應(yīng)當(dāng)充分考慮風(fēng)險-效益比,選擇適合個體的治療方案。

雙磷酸鹽類是一類通過抑制破骨細胞發(fā)揮抗骨吸收作用的藥物,也是目前臨床上抗骨質(zhì)疏松的一線用藥,對于腦卒中后骨質(zhì)疏松也有很好的治療效果[33]。不同于普通骨質(zhì)疏松病人,卒中后病人短期內(nèi)口服藥物存在困難,可以選用靜脈用雙膦酸鹽類藥物應(yīng)用于腦卒中病人。但是由于雙磷酸鹽類對心血管系統(tǒng)的潛在影響,對于雙磷酸鹽類的使用存在一些爭議。隨機對照試驗和觀察性研究的證據(jù)表明雙磷酸鹽類的使用可導(dǎo)致房顫風(fēng)險增加,但目前尚無證據(jù)表明其可導(dǎo)致腦卒中或心血管死亡方面的風(fēng)險增加[34]。甚至有研究認為,使用雙磷酸鹽類藥物可降低腦卒中發(fā)生率[35]?？紤]到雙膦酸鹽類藥物大幅度降低骨折風(fēng)險所帶來的益處,目前認為不應(yīng)當(dāng)因雙磷酸鹽類可能帶來的不良反應(yīng)而影響腦卒中后骨質(zhì)疏松的治療。

研究認為,維生素D和鈣劑對于預(yù)防骨質(zhì)疏松具有積極的意義,既可以預(yù)防骨軟化及脆性骨折,也可以有效緩解骨痛[36],也有一些最新的大樣本研究發(fā)現(xiàn)補充維生素D和鈣劑在骨質(zhì)疏松的管理中所起的作用有限,且有可能帶來便秘、腎結(jié)石、心肌梗死、高鈣血癥、急性胃腸道癥狀等不良反應(yīng)[37-38],只要血清25-OH-VitD維持在合理水平,即可避免不良反應(yīng)的發(fā)生,從而發(fā)揮其有效的治療作用。因此,應(yīng)結(jié)合骨代謝標志物的檢測結(jié)果補充維生素D和鈣劑。改善光照、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)也是有效的途徑[39]。

降鈣素是一種由32 個氨基酸組成的多肽激素,由甲狀腺C細胞分泌,直接作用于破骨細胞上的受體,從而抑制破骨細胞的活性和增殖,減少破骨細胞的數(shù)量,具有抑制骨吸收,減少骨鈣的釋放,降低骨量丟失的作用。臨床研究及應(yīng)用證明鮭魚降鈣素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥病人,可降低骨量丟失,增加病人腰椎、髖部及前臂等部位的骨礦含量[40]。骨質(zhì)疏松性骨折大鼠模型使用鮭魚降鈣素治療后,骨礦物質(zhì)密度增加,骨生物力學(xué)性能增強,骨折愈合加速[41]。鮭魚降鈣素很有可能成為一個慢性疼痛,以及骨痛的治療藥物[42]。

甲狀旁腺素(PTH)是由甲狀旁腺分泌的多肽類激素,哺乳動物的PTH含有84個氨基酸殘基,是維持機體鈣磷代謝平衡的一種重要的調(diào)節(jié)激素,主要作用于骨、腎、小腸等PTH靶組織受體后發(fā)揮功能。PTH的主要生理功能是通過促進腎鈣的重吸收,促進骨吸收而釋放鈣以及促進腎臟合成活性維生素D3間接促進腸鈣的吸收,從而維持血鈣的平衡。特立帕肽(teriparatide),是目前臨床上用于治療骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)典促骨形成藥物[43]。

總之,老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松是病人在卒中后相當(dāng)長的康復(fù)時間內(nèi)一個不容忽視的問題。重視腦卒中后病人的骨骼健康,采取綜合手段預(yù)防和干預(yù)腦卒中后骨質(zhì)疏松,對于防止老年人群腦卒中后脆性骨折、改善病人預(yù)后、提高生活質(zhì)量具有重要的意義。但是,目前我們尚缺乏一個針對老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松的明確的臨床管理流程,現(xiàn)有綜合干預(yù)措施的臨床有效性仍需要更多大樣本、前瞻性的研究來證實。

腦卒中合并骨質(zhì)疏松嚴重威脅著老年病人的身心健康,探討兩者之間的關(guān)系,采取有效的預(yù)防措施,防止其發(fā)生和發(fā)展,可減輕病人痛苦,也可減輕腦卒中給社會和家庭帶來的沉重經(jīng)濟和生活負擔(dān)。對老年腦卒中病人定期行骨密度等測定,早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松改變及早治療,減少并發(fā)癥,有利于提高病人生活質(zhì)量。

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2017-06-02)