王冠 李堯

1．西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000

2．西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川 瀘州646000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨強(qiáng)度受損，骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化和骨折危險(xiǎn)性增加的骨骼疾病，骨強(qiáng)度是骨密度(bone mineral density，BMD)和骨質(zhì)量的綜合反映。骨質(zhì)疏松癥及其嚴(yán)重合并癥骨折不僅導(dǎo)致患者活動(dòng)能力下降、軀體疼痛，而且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。目前預(yù)防和治療主要應(yīng)用維生素D和鈣劑，由于絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥多因鈣沉積和流失所致，因此單純補(bǔ)鈣不能產(chǎn)生良好的預(yù)防和治療作用［2］。目前中國(guó)女性平均壽命延長(zhǎng)，使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松更為嚴(yán)重，由此導(dǎo)致的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松胸腰椎骨折比例也隨之增加，嚴(yán)重威脅老年人的生活及健康［3］。甲狀旁腺激素(1-34)(parathyroid hormone，PTH)是骨代謝過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)因子。PTH在維持骨穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中發(fā)揮著雙重調(diào)節(jié)作用，一方面可增加成骨細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)骨生長(zhǎng)因子釋放，從而促進(jìn)骨形成，增加骨量，另一方面也可增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，使骨鈣釋放入血［4］，因此，PTH常被用于骨質(zhì)疏松的治療。近年來(lái)，維生素K2(VK2)在骨代謝過(guò)程的重要功能漸漸被大家重視，可以通過(guò)促進(jìn)成骨及抑制破骨雙向來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝平衡。體內(nèi)試驗(yàn)表明維生素K2可以明顯提高髖骨強(qiáng)度和抗骨折能力，椎骨骨折發(fā)生率顯著降低［5-6］。預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥是一項(xiàng)嚴(yán)重的挑戰(zhàn)［7］，目前對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療仍然不夠有效。因此，進(jìn)一步研究骨質(zhì)疏松癥治療藥物的聯(lián)合使用的療效評(píng)估顯得非常有必要。

1 材料和方法

1.1 對(duì)象

納入2014年5月至2016年2月在我院就診的原發(fā)性O(shè)P患者176例。納入標(biāo)準(zhǔn):OP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，有下列二者之一者:(1)BMD在腰椎1～4(L1～4)或股骨頸的 T值≤-2.5 SD者。(2)女性年齡為55～80歲，絕經(jīng)5年以上。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)任何非原發(fā)性O(shè)P性骨病及其他代謝性骨病;(2)肝腎功能不全者;(3)患有嚴(yán)重的心臟、血液、精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;(4)癌癥和其他嚴(yán)重進(jìn)行性疾病患者;(5)近6個(gè)月內(nèi)接受雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物治療或出現(xiàn)骨折的患者;(6)1個(gè)月內(nèi)使用影響骨代謝藥物的患者。所有患者自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

本研究共納入研究患者120例，符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者按就診順序，按1∶1∶1比例隨機(jī)分為PTH組、VK2組和聯(lián)合治療組。PTH組40例，年齡(65.56±8.23)歲，體質(zhì)量指數(shù)為(22.58±2.79)kg/cm2;VK2組40例，年齡(65.14±8.12)歲，體質(zhì)量指數(shù)為(22.54±2.67)kg/cm2;聯(lián)合治療組40例，年齡(65.32±8.4)歲，體質(zhì)量指數(shù)為(22.61±2.83)kg/cm2;3組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 方法

采用隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照的研究方法。PTH組，rh-PTH(1-34)(美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn))，20μg/次，每日1次，皮下注射，連續(xù)用藥6個(gè)月。VK2組，固力康(四烯甲萘醌軟膠囊，富士膠囊株式會(huì)社芝川工廠生產(chǎn))，45 mg/d，每日3次，口服，連續(xù)用藥12個(gè)月。聯(lián)合治療組給予rh-PTH(1-34)聯(lián)合固力康治療，藥物使用方法和PTH組及VK2組相同。同時(shí)，3組患者治療期間均口服鈣爾奇D600(惠氏制藥有限公司生產(chǎn))，600 mg，每日1次，作為基礎(chǔ)治療，連續(xù)用藥12個(gè)月。治療期間禁用影響骨代謝的藥品，如雙膦酸鹽類、糖皮質(zhì)激素類、性激素類、壯骨片等，同時(shí)注意記錄各組治療期間的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 骨密度檢測(cè):采用Prodigy X線雙能骨密度儀(美國(guó)GE公司)檢測(cè)患者治療前及治療6個(gè)月、12個(gè)月后非優(yōu)勢(shì)側(cè)股骨近端的股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward’s三角區(qū)和 L1～4椎體 BMD(g/m2)。每次測(cè)量前均行體模測(cè)試，BMD測(cè)量變異系數(shù)在腰椎正位為0.24% ～0.69%。

1.3.2 電解質(zhì)水平及骨代謝指標(biāo)檢測(cè):檢測(cè)3組患者血鈣、血磷、血清骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)骨堿性磷酸酶(serum bone human cross linked alkaline phosphatase，BALP)、I型膠原N末端肽/肌酐(N-telopeptide of typeⅠ collagen/creatinine，NTX/Cr)的水平。治療前及治療后12個(gè)月時(shí)清晨抽取患者空腹血液5 mL，隨后通過(guò)離心獲取血清，使用日本OLYMPUS公司生產(chǎn)的型號(hào)為ALYMPUSAU5400/AU2700的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)3組患者血清中鈣、磷的水平。血清 BALP水平測(cè)定采用酶免疫法(ELX800，Immunodiagnostic System Ltd)檢測(cè);血清NTX/Cr水平測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELX800，Wampole laboraties)檢測(cè)。測(cè)量過(guò)程嚴(yán)格按照廠家的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析時(shí)采用 SPSS 19.0軟件分析，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示計(jì)量資料，組間比較采用Student’s t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì) t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后BMD的比較

治療6個(gè)月、12個(gè)月后，3組患者各檢查部位BMD與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);3組患者 L1～4椎體、股骨頸、Ward’s三角區(qū)、大轉(zhuǎn)子部位BMD較治療前升高(P＜0.05)，且治療12個(gè)月后高于治療6個(gè)月后(P＜0.05);相同治療時(shí)間點(diǎn)聯(lián)合治療組對(duì)骨密度的提高效果明顯優(yōu)于VK2組及PTH組，治療12個(gè)月后高于治療6個(gè)月后(P ＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組患者治療前后BMD比較(±s，g/m2)Table 1 Comparison of BMD among the 3 groups before and after the treatment(±s，g/m2)

表1 3組患者治療前后BMD比較(±s，g/m2)Table 1 Comparison of BMD among the 3 groups before and after the treatment(±s，g/m2)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與PTH組比較，#P＜0.05;與VK2組比較，＆P＜0.05。

三角區(qū) 大轉(zhuǎn)子PTH組別BMD L1～4椎體 股骨頸 Ward’s組治療前 0．781 ±0．102 0．661 ±0．099 0．521 ±0．114 0．561 ±0．081治療6 個(gè)月后 0．816 ±0．092* 0．674 ±0．092* 0．564 ±0．104* 0．582 ±0．085*治療12 個(gè)月后 0．839 ±0．099* 0．684 ±0．089* 0．575 ±0．102* 0．589 ±0．094*VK2組治療前 0．782 ±0．101 0．660 ±0．100 0．519 ±0．104 0．559 ±0．082治療6 個(gè)月后 0．806 ±0．080*# 0．672 ±0．087*# 0．552 ±0．109*# 0．579 ±0．078*#治療12 個(gè)月后 0．825 ±0．087*# 0．680 ±0．097*# 0．571 ±0．101*# 0．585 ±0．084*#聯(lián)合治療組治療前 0．783 ±0．104 0．661 ±0．095 0．520 ±0．111 0．560 ±0．084治療6個(gè)月后 0．826±0．112*#＆ 0．679±0．099*#＆ 0．571±0．114*#＆ 0．587±0．089*#＆治療12 個(gè)月后 0．846±0．129*#＆ 0．689±0．095*#＆ 0．581±0．112*#＆ 0．592±0．098*#＆

2.2 3組患者治療前后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及電解質(zhì)水平的比較

治療12個(gè)月后，3組患者的血鈣及血磷與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);3組患者的BALP及NTX/Cr均較治療前增高(P＜0.05);相同時(shí)間點(diǎn)聯(lián)合治療組的BALP及NTX/Cr均較VK2及PTH組提高更加明顯(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及電解質(zhì)水平的比較(±s)Table 2 Comparison of bone turnover markers and electrolyte levels among the 3 groups before and after the treatment(±s)

表2 3組患者治療前后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及電解質(zhì)水平的比較(±s)Table 2 Comparison of bone turnover markers and electrolyte levels among the 3 groups before and after the treatment(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與PTH組比較，#P＜0.05;與VK2組比較，＆P＜0.05。

組別 BALP(μg/L) NTX/Cr(nmol/L) 血鈣(mmol/L) 血磷(mmol/L)PTH 組治療前 16.89±11.98 65.34±51.23 2.36±0.22 1.36±0.18治療12個(gè)月后 30.23±18.65* 98.54±66.34* 2.38±0.21 1.36±0.14 VK2組治療前 17.11±11.69 64.21±50.78 2.35±0.21 1.37±0.20治療12個(gè)月后 26.12±16.67*# 85.55±54.27*# 2.37±0.20 1.38±0.18聯(lián)合治療組治療前 16.98±12.19 65.46±49.69 2.35±0.23 1.37±0.19治療12個(gè)月后 34.56±18.89*#＆ 110.23±62.12*#＆2.37±0.22 1.36±0.15

2.3 3組患者不良反應(yīng)的比較

PTH組治療初期3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)頭痛1例，頭暈1例，關(guān)節(jié)疼痛1例，注射部位皮膚發(fā)紅1例、局部瘙癢1例，采用改變注射部位、休息等方法后逐步消失;VK2組服藥早期出現(xiàn)3例胃腸道不適癥狀，稍后癥狀消失;聯(lián)合治療組服藥早期出現(xiàn)頭痛1例，頭暈1例，關(guān)節(jié)疼痛1例，3例胃腸道不適癥狀，稍后癥狀消失。3組治療期間未發(fā)生其他等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且未出現(xiàn)身體任何部位的骨折。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是一種影響老齡婦女生活質(zhì)量的全身性骨骼疾病，由于其容易引起脆性骨折，隨著中國(guó)社會(huì)進(jìn)入老齡化社會(huì)，目前這類疾病越來(lái)越受到關(guān)注［8］。因此，防治骨質(zhì)疏松癥對(duì)骨質(zhì)疏松患者有著重大的意義，目前較為理想的骨質(zhì)疏松癥治療方法即通過(guò)藥物使骨量和結(jié)構(gòu)正常化進(jìn)而降低骨折的發(fā)生。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要原因是隨著年齡的增長(zhǎng)，卵巢功能出現(xiàn)生理性減退，導(dǎo)致雌激素的合成和分泌減少。因此，早期雌激素替代療法用來(lái)防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，雖然取得了一定的效果，但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)采用激素替代治療后，不良反應(yīng)增加，乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率顯著上升，因此尋找新的藥物是臨床上研究的主要熱點(diǎn)問(wèn)題之一。

目前臨床治療骨質(zhì)疏松癥主要從促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收和改善骨組織3方面考慮［9］。在治療方法上通常以抑制骨吸收藥物占主導(dǎo)，主要包括雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素和雙膦酸鹽。骨形成促進(jìn)劑主要有甲狀旁腺激素(PTH)及其類似物和氟制劑，由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌，目前認(rèn)為對(duì)骨轉(zhuǎn)換有雙向調(diào)節(jié)作用，小劑量間歇可促進(jìn)骨形成，大劑量則促進(jìn)骨吸收［10］。PTH主要與成骨細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，通過(guò)環(huán)磷腺苷系統(tǒng)刺激成骨細(xì)胞分化和骨礦化，抑制成骨細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)成骨細(xì)胞的生命周期，促進(jìn)骨形成，減少骨吸收，增加骨強(qiáng)度［11］。PTH通過(guò)下調(diào)骨細(xì)胞中sclerostin(一種抑制骨形成的蛋白)蛋白的表達(dá)來(lái)允許合成代謝信號(hào)通路傳遞從而誘導(dǎo)骨形成［12］。連續(xù)暴露于甲狀旁腺素誘發(fā)骨質(zhì)流失主要是由于kappa-B配體(RANKL)核轉(zhuǎn)錄因子受體激活劑表達(dá)的上調(diào)和抑制的骨鈣素表達(dá)［13］;而間歇性、低劑量的甲狀旁腺素則導(dǎo)致成骨效應(yīng)［14］。間斷使用PTH通過(guò)增加成骨細(xì)胞的數(shù)量和活性并減少其凋亡來(lái)促進(jìn)松質(zhì)骨重建的合成代謝的作用［15-16］。在某種意義上，PTH已經(jīng)成為骨質(zhì)疏松癥的抗骨再吸收療法的有效替代藥物［15］。

近年來(lái)，維生素K2(VK2)在骨代謝過(guò)程的重要功能漸漸被大家所重視，可以通過(guò)促進(jìn)成骨及抑制破骨雙向來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝平衡。維生素K2可以促進(jìn)骨髓干細(xì)胞增殖，刺激成骨細(xì)胞分化，并抑制脂肪細(xì)胞分化;保護(hù)成骨細(xì)胞，減少凋亡［17］。成骨細(xì)胞數(shù)量的增加導(dǎo)致更多的骨細(xì)胞的形成，這些細(xì)胞占據(jù)更大的腔隙和減少皮質(zhì)孔隙度［18］。另一方面，維生素K2可以通過(guò)抑制RANKL的表達(dá)來(lái)抑制破骨細(xì)胞形成，并促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡［19］。維生素K2還通過(guò)降低RANKL的表達(dá)和增加人類基質(zhì)細(xì)胞中骨保護(hù)素(破骨細(xì)胞抑制因子)的表達(dá)間接抑制破骨細(xì)胞形成［20］。這些體外研究表明維生素K2直接或間接調(diào)節(jié)骨細(xì)胞。總的來(lái)說(shuō)，它對(duì)骨骼有合成代謝作用。

通過(guò)本次研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合維生素K2和PTH可以更好地改善骨密度，較藥物單獨(dú)使用，聯(lián)合使用藥物改善骨密度的效果更為明顯。當(dāng)然和PTH及VK2單獨(dú)使用對(duì)比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副作用有什么不同。本臨床研究結(jié)果證實(shí)了聯(lián)合使用PTH及VK2可以顯著增加腰椎及髖部BMD，其中對(duì)腰椎的影響更為明顯。筆者認(rèn)為兩者聯(lián)合使用效果更佳與兩種藥物的作用特征有關(guān)。PTH主要通過(guò)干預(yù)骨代謝來(lái)促進(jìn)成骨，同時(shí)也會(huì)增加骨吸收，BALP及NTX/Cr的結(jié)果很好地證實(shí)了這點(diǎn)。而維生素K2既可以促進(jìn)成骨，又可以抑制破骨，但是其作用效果相對(duì)較差，BALP及NTX/Cr的水平可以很好地證明。而聯(lián)合治療組對(duì)BALP及NTX/Cr水平影響最為明顯，筆者認(rèn)為兩種藥物聯(lián)合使用可以部分抵消PTH對(duì)骨吸收的促進(jìn)影響，疊加兩種藥物的成骨效應(yīng)。因此聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單獨(dú)使用。

本研究有其局限性:(1)本研究?jī)山M藥物使用效果是12個(gè)月為研究期限，是否長(zhǎng)遠(yuǎn)期效果聯(lián)合治療組優(yōu)于單獨(dú)使用就不得而知。(2)本研究的是絕經(jīng)后女性患者，男性患者是否有相似的效果，值得進(jìn)一步研究。(3)本研究的是絕經(jīng)后5年的患者，且數(shù)量較少，單一醫(yī)院的研究結(jié)果，設(shè)備及人員有很大的差異，結(jié)果的真實(shí)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證?？偟膩?lái)說(shuō)，維生素K2及PTH對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松防治效果顯著，且以聯(lián)合使用效果更佳。