余坤矯

摘 要 本文從兒童用藥的臨床使用現(xiàn)狀、政策、制劑設(shè)計、安全性評價等方面，綜述了兒童用藥的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞 兒童用藥 口腔崩解片 兒童用中藥 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 安全性評價

中圖分類號：R944 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）15-0091-04

Current situation and dosage form design of pharmaceutical preparations for children

YU Kunjiao*

（Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201419， China）

ABSTRACT The current situation and research progress of the use of drugs in children are reviewed from various aspects such as the current situation of drugs for children in clinical use， policy， formulation design， safety evaluation and so on.

KEY WORDS medication for children； oral disintegrating tablets； traditional Chinese medicine for children； transdermal drug delivery system； safety evaluation

我國兒童用藥長期以來產(chǎn)品供應(yīng)不足，用藥不規(guī)范，安全性評價不充分。兒童用藥不合理、用藥不當(dāng)造成的損害現(xiàn)象非常嚴(yán)重。我國兒童用藥市場需求非常大，但兒童用藥品種數(shù)量嚴(yán)重不足，劑型單一。隨著一系列兒童用藥開發(fā)鼓勵政策的落實，兒童用藥迎來了發(fā)展的時機(jī)，積極開發(fā)兒童用藥的新品種、新規(guī)格、新劑型是藥學(xué)工作者面臨的迫切任務(wù)，也是制藥企業(yè)突破困境發(fā)展的機(jī)遇。

1 兒童用藥制劑現(xiàn)狀

1.1 藥物品種、規(guī)格、劑型少

兒童的吸收系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)均未發(fā)育完全，藥效學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒物代謝動力學(xué)特征與成人都有明顯的差異。兒童從心理上對藥物的色香味、外觀和用藥的依從性要求較高，目前可用的藥物制劑遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足兒童用藥的需求。

1.2 兒童用藥安全信息不全

目前國內(nèi)臨床研究機(jī)構(gòu)對藥物在兒童體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征、安全性、有效性都缺乏必要的研究，臨床用藥缺乏藥理學(xué)研究基礎(chǔ)。兒童用藥的劑型、劑量、藥物治療窗等方面也缺乏相應(yīng)的研究。因此，藥品說明書中有“兒童酌減”或“遵醫(yī)囑”等描述語言，難以準(zhǔn)確指導(dǎo)藥用，特別是在非處方藥的使用過程，大多數(shù)家長更是無法準(zhǔn)確把握。

1.3 兒童用藥生產(chǎn)和研發(fā)狀態(tài)

兒童用藥生產(chǎn)的批量較小、劑量低、對含量均勻性和準(zhǔn)確性要求高、工藝相對復(fù)雜，導(dǎo)致其生產(chǎn)成本較高。在研發(fā)環(huán)節(jié)，兒童藥品需要投入高額的資金，研發(fā)難度大。臨床試驗難以進(jìn)行、缺乏數(shù)據(jù)積累、缺乏兒童用藥專業(yè)研發(fā)機(jī)構(gòu)和人員、研發(fā)水平跟不上兒童疾病譜變化、制劑水平與國際差距明顯。兒童用藥研究缺少必要的可操作性強(qiáng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則。

2 兒童用藥劑型設(shè)計

不管從生理學(xué)還是從藥理學(xué)的發(fā)展角度看，兒童都不僅僅是縮小版的成人，要依據(jù)相應(yīng)的臨床試驗數(shù)據(jù)調(diào)整劑量。兒童用藥依從性和定量準(zhǔn)確性困難仍然是兒科藥物發(fā)展的兩大挑戰(zhàn)，也是開發(fā)“兒童友好型”藥物劑型的重大障礙。兒童用藥劑型設(shè)計要考慮到的因素：①患者的順應(yīng)性；②劑量的準(zhǔn)確性；③輔料的安全性，尤其是防腐劑和調(diào)味劑；④吞咽問題。

2.1 口服制劑

口服給藥是最方便最常用的給藥形式，兒科口服制劑總體上可以分成兩類，第一類為即時可用的口服劑型，這類制劑主要有普通片、口腔崩解片、溶液劑、混懸劑、糖漿劑等；第二類稱為處理后可用的劑型，包括顆粒劑、粉劑等使用前需要用液體分散的劑型，也包括需要與食物或飲料同服的膠囊、顆粒、粉末等。

2.1.1 兒童藥物制劑調(diào)味技術(shù)

兒童用藥劑型設(shè)計要改善難聞的氣味和不良的味道，以便克服兒童用藥在生理和心理上的障礙。因此調(diào)味技術(shù)在口服兒童藥用開發(fā)中非常關(guān)鍵。

添加合適的甜味劑、酸味劑、香味劑是常用的調(diào)味技術(shù)。常用的甜味劑有安賽蜜、阿斯巴甜、糖精鈉、蔗糖、甜菊苷、麥芽糖等[1]。酸味劑除了能掩蓋不良味道外，還可以抑制藥物在酸性環(huán)境中的析出。香味劑主要指人工香精，常用的有櫻桃味、葡萄味、草莓味的人工香精。香味劑和甜味劑的配合使用是常用的調(diào)味方法，特別是在中藥口服液中。這種方法雖然掩味效果有限，但由于生產(chǎn)成本較低，目前仍是首選。使用這類添加劑時，要特別注意輔料在兒童體內(nèi)的代謝和蓄積情況，避免輔料對兒童的毒副作用。

對化合物進(jìn)行適當(dāng)修飾，如制備成前藥、環(huán)糊精包合物、成鹽等方法也可以掩蓋不良口味。如雙氫可待因、甲麻黃堿和氯苯那敏的鎂鹽再配以甜味劑就可制成口味良好的制劑，從而大大提高患者用藥的依從性[2]。

對藥物粒子進(jìn)行包衣、骨架吸附等物理處理方法，可以通過抑制藥物在口腔中釋放達(dá)到掩味目的。常用的包衣材料包括：聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素及氫化蓖麻油等蠟狀水不溶性或腸溶性、胃溶性輔料。如已上市的富馬酸替諾福韋顆粒劑，使用乙基纖維素對藥物顆粒劑包衣，與傳統(tǒng)片劑相比，在掩味的同時，也解決了兒童用藥吞咽困難的問題。布洛芬混懸劑的不良味道可以用羧甲基纖維素鈉和蔗糖、山梨醇和甘油等甜味劑的混合物來包衣遮蓋。

采用不溶性材料包衣技術(shù)抑制藥物在口腔中的釋放，可將藥物苦味降低到未處理前的百分之一，吸附法最大限度可降低到十分之一，甜味劑、香味劑等添加的方法能將苦味降低至十分之一。

2.1.2 口腔崩解片和口腔速溶膜

口腔崩解片放入口腔后，無需吞咽，接觸唾液就會立即崩解或溶解，因此特別適合兒童用藥。如氫氯噻嗪迷你口腔崩解片，與傳統(tǒng)片劑和膠囊劑相比除了服用方便外，服藥的劑量更準(zhǔn)確可控，傳統(tǒng)制劑最小劑量為12.5 mg，而口腔崩解片的劑量僅為1 mg，只需數(shù)清片數(shù)，便可準(zhǔn)確定量服用[3]。

口腔速溶膜放入口后，數(shù)秒鐘內(nèi)便可充分吸取口腔液體，潤濕并黏附在口腔黏膜上，藥物快速溶解釋放?？谇凰偃苣さ娘@著優(yōu)勢如下：分散快、無吞咽困難；溶解快，經(jīng)黏膜直接吸收，起效速度快；無明顯的肝臟首過效應(yīng)，可適當(dāng)降低用藥劑量；攜帶及使用方便，無需用水和給藥器具。由于口腔膜劑獨特的優(yōu)勢和專利技術(shù)，該項技術(shù)受到各大制藥公司的青睞，美國已經(jīng)上市的口腔膜劑已經(jīng)超過50種。

2.1.3 口服定量給藥裝置

準(zhǔn)確給藥是開發(fā)兒童用藥的另一關(guān)鍵因素，特別是顆粒劑、口服液和混懸液等劑型服藥時。開發(fā)精確、方便的給藥裝置對兒童用藥安全非常重要，兒童給藥常用的定量裝置有量杯、量勺、口服注射器、滴管等[4]。如已經(jīng)上市的左乙拉西坦口服液，包裝中就附有多個劑量的準(zhǔn)確定量給藥的裝置。

2.1.4 緩、控釋制劑

隨著高分子材料技術(shù)、制劑工藝技術(shù)的發(fā)展，緩釋、控釋制劑的發(fā)展取得了較大的成果，兒童用藥常用的劑型有緩釋顆粒劑、微丸劑、混懸劑等。這類制劑不僅能克服吞咽障礙，還具有胃腸道刺激小、血藥濃度平穩(wěn)、個體差異小等優(yōu)點，尤其適合兒童用藥。

兒童注意缺陷多動障礙患病數(shù)量越來越多，如何方便給藥是家長和醫(yī)護(hù)人員面臨的重要難題。鹽酸哌甲酯緩釋膠囊服用時可將膠囊打開，把內(nèi)容物顆粒撒在果醬上服用，在降低血藥濃度波動帶來的潛在風(fēng)險的同時提高了兒童服藥的依從性。鹽酸哌甲酯緩釋膠囊由瑞士諾華公司開發(fā)，已經(jīng)在多個國家上市。制成控釋顆粒的藥物有對乙酰氨基分、美沙芬等。制成控釋微丸的藥物有撲爾敏微丸、氯霉素、氯磺丁脲、麥迪霉素等。包衣微丸或顆粒有小兒退熱顆粒等。緩釋干混懸劑有甲基多巴干混懸劑?；鞈覄┑拈_發(fā)研究有苯丙胺控釋混懸劑、普魯卡因控釋混懸劑、美沙芬控釋混懸劑等。

2.2 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥由于給藥方便、療效明確，歐美很多制藥公司都在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究上投入了大量的精力。這類制劑避免了藥物對胃腸道的刺激和肝臟的首過效應(yīng)，減少血藥濃度的峰谷變化，使用方便，尤其適宜于兒童藥用。美國已有超多20個產(chǎn)品用于臨床。

根據(jù)時辰藥動力學(xué)原理設(shè)計的妥洛特羅貼劑，根據(jù)兒童哮喘在睡眠期間發(fā)生概率較大的特點，能夠根據(jù)哮喘發(fā)病的時間規(guī)律定時定量釋出治療劑量的藥物，達(dá)到非常理想的治療效果，防止血藥濃度過快上升，降低毒副作用。而且一天只需黏貼給藥一次，用藥的依從性非常好。因此特別適合兒童和服藥困難的患者。

喜歡運動是兒童的天性，兒童注意缺陷多動障礙臨床用藥的依從性非常關(guān)鍵。哌甲酯透皮貼劑在臨床的應(yīng)用中大大提高了用藥的依從性，黏貼在皮膚上不影響兒童正常的日?；顒樱瑴p輕了用藥監(jiān)護(hù)方面的壓力。在解決用藥困難的同時，與口服制劑相比，哌甲酯透皮貼劑也避免了肝首過效應(yīng)和血藥濃度的波動，降低了潛在的毒副作用。

小兒退熱貼這類水凝膠巴布劑為透皮給藥系統(tǒng)的新劑型，屬于緩控釋制劑的范疇。水凝膠具有載藥量大、與皮膚生物相容性好、藥物釋放性能好、使用方便、不污染衣物以及適合于各種類型的藥物分子、藥效顯著等優(yōu)點，特別適合于兒童使用。

2.3 吸入制劑

近年來，由于空氣污染等原因，兒童呼吸道疾病明顯增加。吸入制劑是大齡兒童用藥研究的熱點[5]。吸入給藥直接作用于病灶，療效直接，不良反應(yīng)較小。

2.4 直腸給藥劑型

直腸給藥適用于胃腸道刺激性較大的藥物、易被胃液破壞的藥物或者口服困難的患者。一天給藥一次的兒童退熱栓在一定程度也能提高兒童用藥的依從性。開塞露、麻黃湯栓劑能解決嬰兒無法準(zhǔn)確給藥的問題[6]。

2.5 兒童用藥專用劑量

調(diào)整常用劑量開發(fā)兒童專用的劑量，是開發(fā)兒童用藥的一個最為便利的方向。艾司奧美拉唑鎂是治療食管反流的常用藥物，該藥物12～17歲青少年的推薦日用量為20～40 mg。FDA批準(zhǔn)了適宜于1～11歲兒童的日推薦使用劑量10～20 mg。

2.6 兒童用中藥現(xiàn)代化制劑

中藥制劑研究應(yīng)采用新劑型、新工藝為兒童量身定制適應(yīng)劑型和劑量規(guī)格，做到“良藥不苦口，定量不靠手”。中藥透皮制劑丁桂兒臍貼結(jié)合中藥和現(xiàn)代化生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)勢，在小兒腹瀉治療中解決了嬰兒服藥的難題。麻黃湯栓劑改善了嬰幼兒的用藥依從性，臨床研究表明可以有效治療流感引起的提問升高[7]。

凝膠貼劑是中藥制劑現(xiàn)代化研究的一個重要領(lǐng)域，中藥凝膠貼劑在兒童用藥的研究近年來也備受關(guān)注。凝膠貼膏在兒童用藥的臨床應(yīng)用、作用機(jī)制、基質(zhì)組成與配比以及兒童用凝膠貼膏的特點等方面都有較深入的研究，如復(fù)方丁香開胃貼、小兒清熱宣肺貼膏、清紫巴布劑、紅外止咳貼等[12]。

3 兒童用藥安全性評價

3.1 兒童用藥開發(fā)面臨的評價困難

兒童用藥的研發(fā)必須重視臨床前安全評價研究，但是由于兒童處于生長發(fā)育期，臨床前動物試驗中選用成年動物實驗結(jié)果往往不能很好地反映兒童在臨床上給藥后的藥效、藥理和毒理學(xué)特征。加上相關(guān)法規(guī)與指導(dǎo)原則的不完善，臨床前評價工作困難重重。

兒童藥物臨床試驗難點：①兒童病例難以募集；②面臨的倫理問題；③相關(guān)檢測手段與技術(shù)的限制；④兒童臨床用藥安全性、合理性問題；⑤兒童用藥臨床研究費用較高。

3.2 幼齡動物安全性評價模型

動物模型的藥物安全性評價是評估藥物安全性的重要手段之一。幼齡動物與兒童的發(fā)育程度比較接近，幼齡動物模型的究是兒童用藥臨床前評價的重要手段。歐美國家已經(jīng)積累了幼齡動物實驗的模型研究的經(jīng)驗，并形成了一系列的指導(dǎo)原則。FDA和EMA的指導(dǎo)文件中對幼齡動物模型研究的推薦了一些比較合理的方法。這些方法包括動物種屬、年齡的選擇，給藥時間、劑量、給藥途徑，藥代動力學(xué)評估，相關(guān)指標(biāo)的測定和實驗結(jié)果分析[8]?？茖W(xué)的臨床前安全評價體系，在推動兒童藥物研發(fā)過程中將會發(fā)揮重要的作用。

4 結(jié)語

我國目前兒童藥物安全隱患大、市場需求大、競爭小，政策利好接踵而至，面臨前所未有的發(fā)展機(jī)遇。在我國全民健康條件日益提高的前提下，開發(fā)出符合適合兒童藥物動力學(xué)特征、劑量準(zhǔn)確、毒副作用小、安全性高的制劑是兒童用藥的重要研究方向，也是企業(yè)在當(dāng)今困局中發(fā)展的重大機(jī)遇。

參考文獻(xiàn)

[1] Mennella JA， Beauchamp GK. Optimizing oral medications for children[J]. Clin Ther， 2008， 30（11）： 2120-2132.

[2] Ernest TB， Elder DP， Martini LG， et a1. Developing pediatric medicines：identifying the needs and recognizing the challenges[J]. J Pharm Pharacol， 2007， 59（8）： 1043-105.

[3] 陳芳， 夏怡然， 侯惠民. 口腔膜劑的研發(fā)及應(yīng)用[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2012， 43（6）： 484-489.

[4] FDA. Drug Approval Reports [EB/OL] （2014-09-01）[2017-05-01]. http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ drugsatfda/.

[5] Walsh J， Bickmann D， Breitkreutz J， et al. Delivery devices for the administration of pediatric formulations： Overview of current practice， challenges and recent developments [J]. Int J Pharm， 2011， 415（1-2）： 221-231.

[6] 寸冬梅， 李煒， 孫琳， 等. 兒科藥物制劑設(shè)計及新劑型開發(fā)[J]. 中國藥學(xué)雜志， 2012， 47（10）： 760-765.

[7] 梁穎文. 淺談兒童藥物制劑開發(fā)[J]. 兒科藥學(xué)雜志， 1998， 4（1）： 42-43.

[8] 井瀟， 高杰， 吳純啟， 等. 兒童藥物安全性評價研究進(jìn)展[J]. 國際藥學(xué)研究雜志， 2016， 43（4）： 608-614.