劉云聰，吳 莉，祝 婕

（貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550002）

赫賽汀(曲妥珠單抗,Herceptin)是第一個(gè)抗HER-2/neu 的人源化單克隆抗體，用來治療HER-2過表達(dá)的乳腺癌患者，其功效獨(dú)特。然而，其具有應(yīng)用單藥客觀有效率低，初始治療有效者多于1年內(nèi)出現(xiàn)耐藥。Notch1信號(hào)通路為Ras通路的下游靶標(biāo)，過度激活Ras信號(hào)能夠促進(jìn)表達(dá)Notch-1，因此在腫瘤生成時(shí)Notch信號(hào)可有效激活Ras通道，能夠和Ras通道實(shí)現(xiàn)正反饋調(diào)控。

1 赫賽汀的耐藥機(jī)制

1.1 空間結(jié)構(gòu)改變相關(guān)的耐藥

（1）一些細(xì)胞表面粘蛋白如 MUC4影響受體與抗體的有效結(jié)合。

（2）c-erbB2 基因突變導(dǎo)致耐藥。

1.2 信號(hào)通路相關(guān)的耐藥是目前研究更為廣泛的耐藥機(jī)制

（1）通過EGFR家族受體提高下游信號(hào)通道活性。在存在配基的條件下，ErbB3等家族成員和EGFR間能夠經(jīng)同源/異源二聚化激活MAPK及PI3K-AKT等下游信號(hào)通道，此外，濃度較高的配基可促進(jìn)ErbB2與ErbB3、EGFR結(jié)合并提高其活性。

（2）激活胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ型受體(IGF-IR)等因子提高其他受體通道活性，通常情況下，在乳腺細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育及凋亡過程中，生長(zhǎng)激素－胰島素樣生長(zhǎng)因子I軸(GHIGF-Iaxis)具有重要的調(diào)節(jié)作用，且活化水平較高的IGF-IR和乳腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。

（3）活性逐漸增強(qiáng)的MAPK及PI3K-AKT信號(hào)通道。酪氨酸激酶為生長(zhǎng)因子受體，其活性持續(xù)提高后需經(jīng)MAPK信號(hào)通道提高細(xì)胞增殖水平，以及PI3K-AKT信號(hào)通道對(duì)細(xì)胞生存及遷移進(jìn)行調(diào)節(jié)。資料顯示，在耐曲妥珠單抗細(xì)胞株內(nèi)，MAPK及PI3K-AKT信號(hào)通道活性持續(xù)提高，致使曲妥珠單抗喪失抑制細(xì)胞生長(zhǎng)及凋亡的能力。

（4）酪氨酸激酶是ErbB2受體，具有反饋抑制物的功能，該功能失調(diào)可影響相關(guān)信號(hào)通道，致使信號(hào)通道異常。研究證明，EGFR類受體信號(hào)通道既可提高下游MAPK及PI3K信號(hào)通道，又可提高編碼RTK反饋抑制物相關(guān)基因的活性，促進(jìn)反饋抑制物生成，并抑制相關(guān)受體的活性，達(dá)到調(diào)節(jié)受體活性的目的。

2 Notch1與乳腺癌

2.1 Notch1高表達(dá)與乳腺癌侵襲強(qiáng)有關(guān)

逯翀等[1]發(fā)現(xiàn)Notch1高表達(dá)的MCF-7/ADR的穿膜細(xì)胞數(shù)明顯高于MCF-7，Notch1的mRNA與蛋白的表達(dá)水平與乳腺癌遷移能力正相關(guān)，提示Notch1信號(hào)通路可能參與調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

2.2 Notch1抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡

Mao等分析用Notch1-shRNA-4轉(zhuǎn)染后的MCF-7細(xì)胞的Notch1、NF-κB、Caspase-3蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)Notch1與NF-κB蛋白表達(dá)量明顯降低，Caspase-3的蛋白表達(dá)明顯升高，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡。提示通過抑制Notch1可以誘導(dǎo)Caspase-3的表達(dá)，可能與細(xì)胞凋亡有關(guān)[2]。

2.3 Notch1在乳腺癌干細(xì)胞中發(fā)揮重要作用

（1）Notch1的表達(dá)影響乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量。Peng等發(fā)現(xiàn)乳腺癌干細(xì)胞球體數(shù)減少，乳腺癌干細(xì)胞的比例減少。

（2）Notch1是維持乳腺癌干細(xì)胞惡性表型的重要因子。Notch1過表達(dá)可使乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出干細(xì)胞類似的特性。Notch1信號(hào)與乳腺癌干細(xì)胞（CSCs）的自我更新和分化及其惡性行為有關(guān)。

3 乳腺癌的耐藥與Notch1

3.1 研究證明，在耐藥乳腺癌細(xì)胞中，Notch1表達(dá)水平顯著升高

逯翀等[3]證明耐阿霉素乳腺癌細(xì)胞內(nèi)Notch1m RNA及Notch1蛋白水平均明顯高于非耐藥細(xì)胞株。趙麗等發(fā)現(xiàn)Notch1的表達(dá)水平越高，腫瘤細(xì)胞耐紫杉醇藥的比例也越高。故腫瘤細(xì)胞耐阿霉素、紫杉醇水平和Notch1密切相關(guān)。

3.2 抑制Notch1表達(dá)可逆轉(zhuǎn)乳腺癌的耐藥

Rizzo等證實(shí)，通過γ-分泌酶抑制劑或siRNA抑制Notch-1活性能夠提高乳腺癌細(xì)胞抵抗他莫昔芬的能力。Notch-1信號(hào)通路在乳腺癌中具有促癌作用。資料顯示，較多的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生通道與Notch-1信號(hào)通道相互影響，在過表達(dá)HER-2的乳腺癌細(xì)胞內(nèi)，HER-2能夠結(jié)合Notch-1，避免Notch-l配體和其受體相結(jié)合，避免生成Notch-1IC相關(guān)蛋白。作為HER-2單克隆抗體，赫賽汀能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HER-2，并生成Notch-1，激活Notch-l通道。Notch-l可NF-KB、cyclineD、RAS等途徑干預(yù)腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)其增殖與凋亡。綜上所述，Notch-1信號(hào)通道可認(rèn)為是乳腺癌細(xì)胞耐赫賽汀的重要基礎(chǔ)。

[1]逯 翀,劉春萍,趙向旺,等.Notch1表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞遷移及侵襲能力的相關(guān)性[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2012,41(6):647-649.

[2]毛 俊,牟秋菊,李連宏,等.RNA干擾Notch1基因?qū)θ橄侔㎝CF-7細(xì)胞增殖及凋亡的影響[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2012,28(1):11-14.

[3]逯 翀,劉春萍,趙向旺,等.Notch1在人乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)及其與乳腺癌耐藥的關(guān)系[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2012,29(5):818-820.