王睿涵　李莉

[摘要] 近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的確診率逐年提高。其影像學(xué)表現(xiàn)為腦微出血、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松和腦室周圍間隙擴(kuò)大等。CSVD是導(dǎo)致腦卒中、認(rèn)知功能下降及癡呆的重要病因，早期發(fā)現(xiàn)并處理危險(xiǎn)因素具有重要意義。2008年國際卒中會(huì)議以“小血管病引起大問題”為論點(diǎn)，可見CSVD已成為如今醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)問題，本文就腦小血管病的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 腦小血管??；腔隙性腦梗死；腦白質(zhì)疏松

[中圖分類號(hào)] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）19-0164-05

[Abstract] In recent years， with the rapid development of imaging technology， the diagnosis rate of cerebral small vessel disease （CSVD） has been increasing year by year. The imaging manifestations include brain micro-bleeding， lacunar infarction， leukoaraiosis and the expansion of periventricular space， etc. CSVD is an important cause of stroke， cognitive decline and dementia， and early detection and treatment of risk factors is of great significance. In 2008， "small vessel disease causing the big problem" was chosen as argument in the International Stroke Conference， showing that CSVD has become a hot topic in the medical profession. This article reviews recent progress on the cerebral small vessel disease.

[Key words] Cerebral small vessel disease； Lacunar cerebral infarction； Leukoaraiosis

廣義的腦小血管病是指顱內(nèi)小血管病變引起腦的出血性或缺血性損害，最終出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的臨床、影像和病理學(xué)綜合征。腦小血管包括小動(dòng)脈（小穿支動(dòng)脈及遠(yuǎn)端分支）、微動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管，它具有調(diào)節(jié)腦血流、維持大腦微環(huán)境穩(wěn)定及參與血腦屏障和血管神經(jīng)單元構(gòu)成的作用，也是細(xì)胞間液和可溶性物質(zhì)回流的重要途徑。

1 解剖、生理學(xué)概述

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腦小血管病主要累計(jì)直徑30～300 μm的腦內(nèi)皮質(zhì)/穿髓小動(dòng)脈，它主要來源于顱底部大動(dòng)脈發(fā)出的深穿支動(dòng)脈和軟腦膜動(dòng)脈血管網(wǎng)垂直發(fā)出的終末支，前者主要供應(yīng)丘腦和基底核團(tuán)，而后者供應(yīng)大腦皮層灰質(zhì)和深部白質(zhì)，二者在腦髓質(zhì)處形成匯合，到達(dá)腦室壁周圍約3～10 mm處，即為動(dòng)靜脈供血的分水嶺區(qū)，這些血管處在灌注的邊緣，對(duì)缺血的代償能力較弱，其病變很容易造成相應(yīng)腦組織持續(xù)性和進(jìn)展性損傷。在生理學(xué)中，腦小動(dòng)脈由內(nèi)皮細(xì)胞和少量的平滑肌細(xì)胞構(gòu)成，幾乎沒有血管外層，這些細(xì)胞直接與星型膠質(zhì)細(xì)胞的足突接觸，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌基質(zhì)蛋白維護(hù)基底膜功能，并促進(jìn)神經(jīng)元與血管間的信號(hào)傳遞，我們可以將這種結(jié)構(gòu)理解為由內(nèi)皮-基質(zhì)-星形膠質(zhì)細(xì)胞足突構(gòu)成的復(fù)合體[1]。

基于這樣的生理學(xué)基礎(chǔ)和解剖學(xué)構(gòu)造，2003年華裔美國科學(xué)家Lo提出了血管神經(jīng)單元（neurovascular unit，NVU）的概念。NVU可以看作是由神經(jīng)元、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）、細(xì)胞外基質(zhì)及小膠質(zhì)細(xì)胞共同組成的概念性結(jié)構(gòu)。其中由內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、基底膜和周細(xì)胞組成的BBB是神經(jīng)血管單元的核心框架，它對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)維持具有重要意義[1]。在CSVD患者中，供應(yīng)神經(jīng)元的腦深部毛細(xì)血管減少，這時(shí)血管炎性細(xì)胞和蛋白能夠穿透受損的BBB，最終損傷神經(jīng)元[2]。高血壓和糖尿病患者的神經(jīng)血管單元更容易受到破壞，因此經(jīng)常在腦血管事件發(fā)生之前出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。

2 發(fā)病機(jī)制

盡管CSVD具體發(fā)病機(jī)制尚無定論，又缺少直接的動(dòng)物模型，低灌注損傷、血腦屏障破壞和遺傳因素被認(rèn)為與CSVD的發(fā)生密切相關(guān)[3]，這些因素常常同時(shí)存在并且相互影響，共同導(dǎo)致了CSVD的發(fā)生和發(fā)展。

2.1 缺血假說

腦循環(huán)中多種細(xì)胞，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞等，它們?cè)诰S持腦灌注壓和血流穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用。炎性反應(yīng)是腦缺血/再灌注后繼發(fā)性損害的重要機(jī)制，神經(jīng)學(xué)家們對(duì)于這種損傷的微觀改變進(jìn)行了諸多研究。kimura等[4]研究顯示，CSVD患者血清抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體水平顯著高于正常人，提示缺血引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷是CSVD發(fā)生的原因之一。王玉梅等[5]研究認(rèn)為腦低灌注損傷時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生激活效應(yīng)，通過釋放腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素β-1觸發(fā)炎癥反應(yīng)，這些炎癥代謝產(chǎn)物促使白細(xì)胞趨化，加重了血管閉塞。研究也證實(shí)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷是腦白質(zhì)變性的重要病理學(xué)改變。

2.2 血腦屏障破壞

血腦屏障（BBB）是對(duì)血液中物質(zhì)進(jìn)入腦組織有選擇性阻礙作用的動(dòng)態(tài)界面，它是機(jī)體重要的免疫屏障，亦是血管神經(jīng)單元的重要組成單位，其功能紊亂引起的小血管結(jié)構(gòu)改變和周圍組織病變可能是CSVD的始動(dòng)因素，Wardlaw等[6]對(duì)70例腔隙綜合征和小皮質(zhì)梗死患者經(jīng)過3年隨訪發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)功能障礙評(píng)分與基底節(jié)區(qū)血腦屏障通透性呈正相關(guān)。Akiguchi等[7]在LA患者腦白質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原、補(bǔ)體和IgG滲出，其程度與腦白質(zhì)變性程度平行。在阿爾茨海默病患者的尸檢中同樣證實(shí)這些物質(zhì)在小穿支動(dòng)脈周圍組織蓄積。而在血管性癡呆患者中，腦脊液/血清蛋白比值增高程度與白質(zhì)疏松程度相關(guān)，提示白質(zhì)損傷可能與血腦屏障破壞在相同位置[8]。因此血管壁損傷造成血漿蛋白進(jìn)入腦室周圍并造成的血腦屏障異?？赡苁荂SVD的重要發(fā)病機(jī)制。

2.3 遺傳學(xué)

分子遺傳學(xué)的發(fā)展，證實(shí)了單基因遺傳性腦小血管病是誘發(fā)卒中、彌漫性腦白質(zhì)變性及血管性癡呆的重要原因。在青壯年中出現(xiàn)偏頭痛伴反復(fù)TIA發(fā)作、腔隙性腦梗死和陽性家族史患者中，應(yīng)注意伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteripathy with subcortical infarcts and leukoencephlopathy，CADASIL）。CADASIL的主要病因是位于19號(hào)染色體Notch-3基因的外顯子3或4發(fā)生錯(cuò)義突變，導(dǎo)致精氨酸被半胱氨酸取代。動(dòng)脈血管壁的平滑肌細(xì)胞膜沉積大量嗜鋨顆粒為其特征性病理改變?；蜻z傳學(xué)分析是診斷此病的金標(biāo)準(zhǔn)。除相對(duì)常見的CADASIL，遺傳性腦小血管病還包括常染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜血管病伴有大腦白質(zhì)腦?。ˋD-RVLC）、腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和膠原蛋白IVα1相關(guān)疾?。é? type IV collagen，COL4A1）等。

3 分型

歐洲CSVD專家組根據(jù)動(dòng)脈病理學(xué)改變將其分為六大類，分別是小動(dòng)脈硬化性、遺傳疾病、線粒體疾病、血管變性、炎癥免疫介導(dǎo)和其他類。臨床中常使用以影像特征為主的分型方法，可表現(xiàn)為腦腔隙綜合征、腦微出血（CMBs）、腦白質(zhì)變性（white matter lesions，WML）及同時(shí)存在多種病變等。

3.1 腦微出血（CMBs）

CMBs是腦微血管管壁損害引起以微小出血為特征的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，有學(xué)者認(rèn)為小血管管壁增厚是CMBs的可能機(jī)制[9]。微出血多見于高血壓腦小血管病和和腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），最常發(fā)生在皮質(zhì)和皮質(zhì)下（約占39%），其次是基底節(jié)、小腦和腦干部位，在受損微血管周圍常有滲漏的血液被巨噬細(xì)胞吞噬形成含鐵血黃素沉積。隨著磁共振梯度回波T2*加權(quán)成像（gradient-recalled echo T2*-weighted imaging，GRE-T2*WI）技術(shù)的應(yīng)用，CMBs的檢出率明顯提高，CMBs在T2*加權(quán)中表現(xiàn)為質(zhì)地均勻、斑點(diǎn)狀、卵圓形的2～5 mm的低信號(hào)區(qū)，周圍無水腫，常常與腦白質(zhì)損害并存，并且其發(fā)生率和數(shù)目與腦白質(zhì)變性的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。目前CMBs的影像學(xué)診斷共識(shí)為：（1）T2*加權(quán)顯示低信號(hào)；（2）非線性的圓形或橢圓形病灶；（3）存在圖像浮散效應(yīng)（顯示病灶大小與MRI參數(shù)設(shè)定有關(guān)）；（4）常規(guī)T1及T2圖像無高信號(hào)表現(xiàn)；（5）至少有一半的低信號(hào)位于腦實(shí)質(zhì)；（6）排除鐵沉積、蒼白球鈣化、海綿狀血管瘤等原因；（7）排除外傷所致的彌漫性軸突損傷。

CMBs的主要病理改變?yōu)橹|(zhì)玻璃樣變性、纖維素壞死、血管淀粉樣變性、血管炎和毛細(xì)血管缺如等。高血壓患者血管內(nèi)皮由于成纖維細(xì)胞和泡沫細(xì)胞聚集而產(chǎn)生玻璃樣變性，這種變性可引起動(dòng)脈中膜的退行性變，血管彈力纖維和平滑肌缺乏，最終出現(xiàn)血漿外滲。血管淀粉樣變性則表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)及軟腦膜小血管內(nèi)的彈力層出現(xiàn)Aβ-4免疫陽性淀粉樣物質(zhì)沉積，隨著病情發(fā)展，淀粉樣物質(zhì)沉積的血管壁發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，如層隙裂縫、微動(dòng)脈瘤形成和纖維素樣壞死等，最終出現(xiàn)腦小血管破裂而發(fā)生微出血[9]。

3.2 腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）

LA的CT表現(xiàn)為局限于腦室旁白質(zhì)區(qū)或累及半卵圓中心的對(duì)稱的斑片狀彌散性密度減低影，呈月暈狀，邊界不清，CT值較正常低5～10 HU，增強(qiáng)掃描不強(qiáng)化，可伴有不同程度的腦室擴(kuò)張和腦萎縮。有研究將白質(zhì)異常在CT上的表現(xiàn)分為三型[10]：1型：病變局限于額葉；2型：病變圍繞側(cè)腦室、枕角和/或半卵圓中心后部；3型：病變圍繞側(cè)腦室彌漫整個(gè)半球。磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是彌散加權(quán)成像的發(fā)展和深化，也是當(dāng)前唯一一種能觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束的非侵入性檢查方法，它通過施加6個(gè)方向以上擴(kuò)散敏感梯度，描述了水分子的彌散率、各向異性程度和彌散方向，反映活體水分子擴(kuò)散的信息，而水分子傾向于沿著神經(jīng)纖維束走行的方向進(jìn)行彌散，這種具有方向依賴性的彌散稱為各向異性彌散。腦白質(zhì)疏松患者的DTI表現(xiàn)為平均彌散系數(shù)（Average Diffusion Coefficient，ADC）增高、各向異性分?jǐn)?shù)降低和纖維束低信號(hào)甚至消失。而腔隙性梗死急性期則表現(xiàn)為ADC減低，各向異性分?jǐn)?shù)增加，隨著病情發(fā)展各向異性分?jǐn)?shù)可逐漸降低?？梢奃TI不僅對(duì)腦白質(zhì)疏松的診斷意義重大，而且為LA與腔隙性梗死的鑒別診斷提供可靠依據(jù)。

3.3 腔隙性腦梗死（Lacunar infarction，LI）

LI在CT的典型表現(xiàn)為直徑5～20 mm的圓形或類圓形低密度影，邊界不清，常位于基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁和半卵圓中心，而對(duì)于<5 mm的梗死灶，其病灶密度與臨近腦組織無顯著差異，并且與血管周圍間隙和腦白質(zhì)點(diǎn)狀脫髓鞘改變難以區(qū)分。磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion -weighted，DWI）是目前公認(rèn)診斷新發(fā)梗死的金標(biāo)準(zhǔn)。在腦梗死超急性期（0～24 h），由于神經(jīng)元能量衰減和水分子彌散受限，在發(fā)病數(shù)分鐘后即可在DWI上表現(xiàn)為病灶高信號(hào)（可持續(xù)14～21 d），8～24 h后，逐漸出現(xiàn)T2WI高信號(hào)和T1WI低信號(hào)并可持續(xù)數(shù)月。黃華喬等[11]對(duì)98例急性腔隙性腦梗死患者在發(fā)病24 h內(nèi)行T1WI、T2WI及DWI檢查，結(jié)果為DWI顯示病灶數(shù)178個(gè)，而T1WI、T2WI顯示病灶數(shù)分別為86和91個(gè)，顯然DWI對(duì)早期LI的診斷具有更高的敏感性。另外在T2 FLAIR序列上若見低信號(hào)周圍伴膠質(zhì)細(xì)胞增生引起的稍高信號(hào)可認(rèn)為是陳舊性梗死，可見MRI較CT不僅能更及時(shí)準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)病變，而且對(duì)于梗死時(shí)間的評(píng)估也有極大幫助。

4 臨床表現(xiàn)

4.1 卒中

CSVD的急性神經(jīng)功能損害主要是由腔隙性腦梗死引起的缺血性卒中，由于腔隙性梗死損害皮質(zhì)核束和皮質(zhì)脊髓束，患者可出現(xiàn)平衡障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、尿便失禁及假性球麻痹癥狀中的一種或多種。fisher將腔隙性腦梗死總結(jié)為21種綜合征，其中常見的經(jīng)典型腔隙綜合征包括單純性運(yùn)動(dòng)障礙、單純性感覺障礙、構(gòu)音-手笨拙綜合征和共濟(jì)失調(diào)輕偏癱。與大面積腦梗死相比，其癥狀和體征較輕，盡管短期療效較好，但遠(yuǎn)期卒中再發(fā)率明顯增高，并使神經(jīng)功能缺損、認(rèn)知功能下降、抑郁和睡眠障礙的發(fā)生率增高。

4.2 認(rèn)知和情感障礙

卒中后認(rèn)知障礙（ospt-stoke cognitive impairment，PSCI）是指卒中發(fā)生后達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，依據(jù)其嚴(yán)重程度分為非癡呆認(rèn)知障礙和卒中后癡呆。眾多研究均得出腔隙性腦梗死是PSCI發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，其病灶部位和數(shù)量均與PSCI發(fā)生率相關(guān)。saczynski等[12]研究發(fā)現(xiàn)單個(gè)皮層下或皮質(zhì)梗死與記憶功能受損有關(guān)，當(dāng)多個(gè)部位出現(xiàn)梗死時(shí)可表現(xiàn)為執(zhí)行功能下降和信息處理速度減慢，并且皮層下梗死數(shù)目是執(zhí)行功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而另一項(xiàng)研究[13]認(rèn)為，在癥狀性腔隙性梗死患者中，認(rèn)知障礙對(duì)于梗死區(qū)域并沒有特異性，其信息處理速度、記憶力、注意力、視空間能力和執(zhí)行功能均受到影響。

腦小血管病可因同時(shí)存在多種病理改變而損傷神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)，因此CSVD除急性卒中表現(xiàn)外，還可表現(xiàn)為隱匿性并逐漸加重的認(rèn)知功能障礙，包括執(zhí)行功能下降、處理信息速度下降、有效而持續(xù)的注意力下降、延遲自由回憶能力下降和主動(dòng)性及抽象性思維受損等。一個(gè)針對(duì)腦白質(zhì)疏松的人群的大樣本研究顯示[14]，腦白質(zhì)疏松與腔隙性腦梗死的嚴(yán)重程度均與MMSE（記憶力、定向力、回憶力、計(jì)算力和語言能力綜合評(píng)分）評(píng)分減少相關(guān)，而腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)則更為密切。在橫斷面研究中，有嚴(yán)重白質(zhì)病變的患者癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。Burton等[15]對(duì)75歲以上卒中患者進(jìn)行智能評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，額葉的白質(zhì)疏松與信息處理速度和注意力下降相關(guān)，這可能由于額葉-皮質(zhì)連通性降低導(dǎo)致患者不能將特定的概念轉(zhuǎn)化成有效的行為，而顳葉區(qū)域白質(zhì)疏松與記憶力下降相關(guān)，并且下降程度均與病變體積有關(guān)。Delano-Wood等[16]認(rèn)為，腦深部白質(zhì)疏松可導(dǎo)致信息處理速度和視空間執(zhí)行能力下降，而對(duì)命名和記憶功能影響較輕。腦白質(zhì)疏松常累及腦室周圍白質(zhì)，此處經(jīng)過的邊緣環(huán)路即：基底節(jié)外側(cè)邊緣環(huán)路、內(nèi)側(cè)邊緣環(huán)路、防御環(huán)路是關(guān)系人類智能活動(dòng)的關(guān)鍵纖維環(huán)路，此處病變破壞了腦組織的完整性和儲(chǔ)備功能，影響了腦認(rèn)知功能的代償能力并且妨礙腦功能對(duì)外界環(huán)境的調(diào)整適應(yīng)能力，使大腦難以到功能最大化。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為LA是人體衰老過程的一部分，其臨床表現(xiàn)為連續(xù)而隱匿的發(fā)病過程，在出現(xiàn)認(rèn)知和情感障礙之前可能先有影像學(xué)異常，并可導(dǎo)致皮質(zhì)下梗死、殘疾和癡呆。值得注意的是，在輕度認(rèn)知障礙和輕度白質(zhì)病變患者中，白質(zhì)病變的病因?qū)W意義尚不容易明確，因?yàn)樵贛RI中顯示腦白質(zhì)變性者經(jīng)過系統(tǒng)的神經(jīng)精神檢查可能是正常的，而在阿爾茨海默病患者中白質(zhì)異常也很常見，我們可以通過詢問病史或隨訪測(cè)試了解病情進(jìn)展情況而做出鑒別診斷。

4.3 血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）

血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）是一組由腦血管病變導(dǎo)致的綜合征，其病理學(xué)特征指向小血管缺血、腦白質(zhì)變性、多發(fā)腔隙性腦梗死、側(cè)腦室擴(kuò)大及不同程度的腦萎縮。VP發(fā)病多在60歲以后，最常見的起始癥狀為步態(tài)紊亂，包括步態(tài)緩慢、步距縮短和運(yùn)動(dòng)遲緩等，并且多為雙側(cè)對(duì)稱性受累。除此之外還可出現(xiàn)姿勢(shì)不穩(wěn)、肌張力增高等錐體外系癥狀。與帕金森病患者相比VP患者起病較急，下肢癥狀較突出，肌張力增高多為痙攣性或鉛管樣強(qiáng)直而非齒輪樣強(qiáng)直，較少出現(xiàn)震顫，并可伴有尿失禁、錐體束征和癡呆。研究者們發(fā)現(xiàn)較為常見的一種類型多合并皮質(zhì)下缺血改變，具有突出的對(duì)稱性下肢受累和步態(tài)紊亂，可伴有進(jìn)行性排尿困難和認(rèn)知能力下降，并且沒有典型的帕金森樣震顫，此類型約占全部VP的2/3。

5 治療

5.1 二級(jí)預(yù)防

研究顯示，年齡和高血壓是CSVD最重要危險(xiǎn)因素，糖尿病、吸煙、高脂血癥、既往TIA或卒中史也對(duì)其發(fā)生發(fā)展有重要作用，盡管國內(nèi)專門針對(duì)CSVD患者的卒中二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)證據(jù)較少，但依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)與試驗(yàn)分析，2014年我國專家共識(shí)組依然提出降壓、抗栓、調(diào)脂為主的干預(yù)措施[17]。

高血壓是CSVD最重要的可控危險(xiǎn)因素，降壓治療能有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和認(rèn)知功能衰退。近幾年越來越多的研究證實(shí)血壓變異性與CSVD發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。目前臨床中常用的鈣離子拮抗劑具有減少血壓波動(dòng)和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，較適用于CSVD患者。Webb等[18]研究發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗劑結(jié)合小劑量利尿劑能更好的減少收縮壓變異性，并且隨著鈣離子拮抗劑劑量增加，收縮壓變異性也隨之減少。聯(lián)合用藥對(duì)于降壓和控制血壓變異性具有重要意義，但降壓藥物的選擇仍需綜合患者個(gè)體情況酌情選擇。

降低低密度脂蛋白膽固醇水平可以減少缺血性卒中的發(fā)生、復(fù)發(fā)和死亡，他汀類藥物除降低膽固醇和甘油三酯外，還兼有抑制血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)、延緩動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)神經(jīng)和抗栓作用，同樣適用于CSVD患者[17]。目前的研究對(duì)于他汀類藥物是否增加CMBs患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議，CMBs者能否常規(guī)應(yīng)用他汀類藥物有待進(jìn)一步研究。

抗血小板治療是TIA和缺血性卒中的主要治療措施之一，可減少TIA繼發(fā)卒中及缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。指南中推薦以阿司匹林單藥治療為主，也可選擇氯吡格雷或西洛他唑[18]。醫(yī)學(xué)界達(dá)成一致的是阿司匹林長期使用的最佳劑量為75～150 mg/d，腦梗死急性期可選擇150～300 mg/d[19]。卒中急性期聯(lián)合抗血小板治療（雙抗）較單抗治療能更好的降低卒中復(fù)發(fā)，同時(shí)有可能增加向出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。目前雙抗治療僅限于小卒中（NIHSS評(píng)分<3分），并且治療時(shí)間一般不超過3個(gè)月，否則顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。我國王擁軍教授發(fā)起的CHANS研究[20]納入了5170例>40歲TIA或小卒中患者，分別在發(fā)病24 h內(nèi)給予單抗（阿司匹林75 mg/d+安慰劑）和雙抗（阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷首次300 mg，之后75 mg/d）治療21 d后發(fā)現(xiàn)，雙抗組90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率明顯較低，并且兩組出血性卒中發(fā)生率相同。劉春潔等[21]對(duì)140例缺血性卒中患者按照是否伴有腦微出血分組，在抗血小板治療并隨訪1年后得出結(jié)論，合并CMBs的缺血性腦血管病患者在應(yīng)用抗血小板藥物后，腦出血風(fēng)險(xiǎn)有增加的可能。由此看出，及時(shí)確診CMBs并在選擇抗血小板藥物時(shí)充分權(quán)衡利弊尤為重要。

5.2 溶栓

急性缺血性卒中發(fā)病3～4.5 h內(nèi)使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是有效的治療方法，發(fā)病6 h內(nèi)經(jīng)過嚴(yán)格選擇患者給予尿激酶溶栓仍然是獲益的。2008年rt-PA卒中研究的數(shù)據(jù)表明[22]，rt-PA治療組與安慰劑組中伴重度LA的患者癥狀性腦出血（sICH）的發(fā)生率均增加，分別為13.4%和4.4%，可見重度LA患者溶栓后sICH的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高，然而這些患者3個(gè)月后的神經(jīng)功能結(jié)局并沒有明顯差異。Shoamanesh A等[22]研究顯示，腦微出血灶的數(shù)量與顱內(nèi)出血及sICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，微出血灶>10個(gè)的患者溶栓后發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)最高。盡管上述研究認(rèn)為伴CSVD的急性卒中患者溶栓治療后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，由于其獲益更大，2014年我國腦小血管病專家組推薦嚴(yán)重WHL、CMBs及多發(fā)LI不視為急性缺血性卒中的溶栓禁忌證[17]。

5.3 認(rèn)知功能下降的治療

膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑均能有效改善血管性認(rèn)知障礙（VCI）患者的抑郁、焦慮、淡漠等精神癥狀。以往多個(gè)關(guān)于膽堿酯酶抑制治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)顯示，膽堿酯酶抑制劑對(duì)小血管性癡呆可能有一定療效。美金剛對(duì)輕中度VD的干預(yù)研究的亞組分析表明其對(duì)小血管性癡呆的效果可能更好。一項(xiàng)針對(duì)小血管性癡呆的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)[23]顯示尼莫地平連續(xù)服用12個(gè)月能有效延緩認(rèn)知功能下降，并且治療組的心腦血管事件發(fā)生率更低。

6 展望

隨著人口老齡化的加速和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，腦小血管病確診率日益提高。目前的治療僅局限于控制危險(xiǎn)因素、抗栓、營養(yǎng)神經(jīng)和維生素等常規(guī)手段。防止血腦屏障破壞、修復(fù)神經(jīng)血管單元損傷可能是未來研究的熱點(diǎn)，未來我們需圍繞CSVD的危險(xiǎn)因素識(shí)別、病理生理機(jī)制及各分型的治療證據(jù)展開研究。

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（收稿日期：2017-03-05）