丁雨欽　鄒德宏　何向明

[摘要] 外泌體是一類由自體細(xì)胞分泌的納米級(jí)囊泡樣小體，參與細(xì)胞及內(nèi)環(huán)境之間的物質(zhì)運(yùn)輸和信號(hào)傳遞。外泌體可以通過在腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)間運(yùn)輸細(xì)胞內(nèi)的核酸、蛋白和脂類等物質(zhì)，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，甚至可以影響腫瘤的治療。不同類型的腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體，在腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮著不同的作用。近來，與乳腺癌相關(guān)的外泌體逐漸成為一項(xiàng)新的研究熱點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞可以刺激分泌某些特定類型的外泌體，并有望成為早期乳腺癌篩查的新型生物學(xué)標(biāo)志。外泌體傳遞的核酸、蛋白質(zhì)等物質(zhì)在乳腺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和治療耐藥中起到了重要作用。同時(shí)外泌體也可以將抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)出乳腺癌細(xì)胞導(dǎo)致耐藥。但外泌體作為腫瘤藥物載體時(shí)，表現(xiàn)出極低的免疫原性和生物毒性，將為今后的腫瘤靶向治療提供可行的技術(shù)基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 外泌體；乳腺癌；腫瘤轉(zhuǎn)移；藥物耐受；腫瘤微環(huán)境；生物學(xué)標(biāo)記

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）19-0159-05

[Abstract] Exosomes are a kind of nanoscale vesicle-like body secreted by autologous cells， which are involved in the transport and signal transmission between cells and internal environment. Exosomes can affect the occurrence and development of tumors and can even affect the treatment of tumors by transporting intracellular substances including nucleic acids， proteins and lipids between tumor cells and extracellular matrix.Exosomes secreted by different types of tumor cells play different roles in the process of tumorigenesis. Recently， breast cancer-related exosomes have gradually become a new research hot spot and it is found that breast cancer cells can stimulate the secretion of certain types of exosomes， which are expected to become a new biological marker of early breast cancer screening. Substances including nucleic acids and proteins transferred by exosomes play an important role in the occurrence of breast cancer， metastasis and treatment of drug resistance.Meanwhile， exosomes can also transported anti-tumor drugs out of breast cancer cells to lead to drug resistance. However， when exosomes are used as tumor drug carriers， they exhibit very low immunogenicity and biotoxicity， and will provide a viable technical basis for future targeted tumor therapy.

[Key words] Exosomes； Breast cancer； Tumor metastasis； Drug tolerance； Tumor microenvironment； Biological markers

乳腺癌作為一類女性多發(fā)惡性腫瘤，在中國地區(qū)的發(fā)病率達(dá)到25.89/10萬，約占所有女性惡性腫瘤發(fā)病率的16.83%。目前對(duì)于乳腺癌的臨床診斷方法主要包括：臨床體檢、影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)志物等，但這些檢查手段的特異性和敏感性往往都不能令人滿意，容易導(dǎo)致漏診早期的乳腺癌，這也成為導(dǎo)致乳腺癌患者預(yù)后不良的重要因素之一。為尋找一些敏感可靠的診斷標(biāo)志物，近年來關(guān)于乳腺癌的分子生物學(xué)研究逐漸成為熱門。

膜泡運(yùn)輸是細(xì)胞內(nèi)外的一類物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，在運(yùn)輸過程中細(xì)胞膜常以囊泡的形式，包裹蛋白、核酸、多糖等多類物質(zhì)參與轉(zhuǎn)運(yùn)。而其中由多種活細(xì)胞自體分泌的外泌體（Exosomes，EXs）就是一類囊泡小體，包含核酸、RNA及蛋白質(zhì)等物質(zhì)。研究指出異常的外泌體物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，在乳腺癌的形成、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至化療藥物耐藥的過程中均有參與[1]。本文就近年來關(guān)于外泌體對(duì)于乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、腫瘤的診斷以及治療意義等方面作一綜述。

1 外泌體

外泌體是一類由多種細(xì)胞分泌的多形性囊泡樣小體，直徑約40～100 nm[2]，廣泛存在并分布于各類體液中，如血液、尿液、唾液、滲出液甚至羊水，且有較高濃度。這類體內(nèi)廣泛存在的納米級(jí)囊泡結(jié)構(gòu)小體可參與細(xì)胞之間或與內(nèi)環(huán)境之間的物質(zhì)、信息傳遞，在多種生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。不同組織部位細(xì)胞分泌的外泌體在其內(nèi)容物的組成和功能均有相應(yīng)的區(qū)別，學(xué)者認(rèn)為這種生物學(xué)差異受到其所處的細(xì)胞外環(huán)境的調(diào)控[3]。

外泌體由蛋白質(zhì)、RNA和少量脂類分子構(gòu)成。其中蛋白質(zhì)是外泌體內(nèi)含物的主要部分：Annexins、Alix、Flotillin、Rab家族蛋白和TSG101（tumor susceptibility gene101）等參與膜泡融合和運(yùn)輸過程；蛋白激酶、G-蛋白等作為信號(hào)分子存在；CD9、CD63等跨膜區(qū)蛋白質(zhì)超家族成員與外泌體的生成相關(guān)；另外還包括分泌來源細(xì)胞的特異性蛋白等[4]。由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體中，人們還發(fā)現(xiàn)了如FasL、TRAIL（TNF related apoptosis inducing ligand）和TGF-β（transforming growth factor-β）等腫瘤抗原和免疫抑制蛋白。腫瘤來源的外泌體包含高濃度的microRNA（miRNA），可以參與腫瘤的自身調(diào)控。同時(shí)，外泌體保護(hù)細(xì)胞外RNA的穩(wěn)定，并且能將mRNA和miRNA運(yùn)送至其他細(xì)胞或組織中發(fā)揮調(diào)控作用。在卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤相關(guān)研究中均有提及并檢測(cè)到外泌體中包含的蛋白分子或miRNA[5]。

2 早期診斷的新型生物學(xué)標(biāo)志物

目前臨床對(duì)于乳腺癌的診斷多依賴于臨床體檢、影像學(xué)、血清腫瘤標(biāo)志物以及病理學(xué)證據(jù)。其中乳腺癌的生物標(biāo)記物大致可分為3類：（1）組織學(xué)標(biāo)記：如雌激素（estrogen receptors，ER）、孕激素（progesterone receptors，PR）、人類表皮生長因子-2（human epidermal growth factor-2，HER-2）、p53、Ki-67等[6]；（2）血清學(xué)標(biāo)記：如CEA、CA153、CA549-muc-1家族、MCA（Anti-Microsomal antibodv）、BR27、29等，但特異性都不是很高；（3）基因型標(biāo)記：有著相對(duì)較高的特異性和敏感性。

Zhang L等[7]提出通過檢測(cè)唾液中包含的外泌體可以對(duì)早期的乳腺癌、口腔癌、胰腺癌等惡性腫瘤做出準(zhǔn)確診斷。文獻(xiàn)中指出由乳腺癌細(xì)胞分泌的外泌體（Exosomes derived from breast cancer，Exo-BCa）在由唾液腺細(xì)胞分泌后，其蛋白、RNA等內(nèi)容物會(huì)發(fā)生蛋白組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的改變進(jìn)而出現(xiàn)高表達(dá)。故筆者認(rèn)為外泌體所包含的蛋白質(zhì)和miRNA可作為一類重要的基因型標(biāo)記，在對(duì)乳腺癌的早期診斷有著十分重要的作用。

3 參與乳腺癌的發(fā)生

既往研究認(rèn)為腫瘤的發(fā)生起源于具有自我更新能力的腫瘤干細(xì)胞，這類細(xì)胞往往可以促進(jìn)腫瘤的增殖并向不同類型分化[8]。如乳腺癌干細(xì)胞可以導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生，并引起后續(xù)的腫瘤增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移。在乳腺癌的發(fā)生過程中，外泌體通過影響腫瘤周圍血管的生成促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和增殖，并且往往受到體內(nèi)組織含氧量、乙酰肝素酶等其他因素的調(diào)控影響[9]。

研究發(fā)現(xiàn)Exo-BCa可以導(dǎo)致癌周正常乳腺細(xì)胞的增殖并減少細(xì)胞凋亡。同時(shí)Clayton A等[10]發(fā)現(xiàn)，這一類外泌體可以通過調(diào)節(jié)與免疫逃避反應(yīng)相關(guān)的NKG2D（natural-killer group 2，member D）受體，抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中當(dāng)乳腺癌相關(guān)外泌體與外周血淋巴細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，NKG2D陽性的細(xì)胞數(shù)量減少，所以認(rèn)為T型淋巴細(xì)胞的減少也許是導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞逃避機(jī)體免疫識(shí)別和攻擊的原因之一。

在高含量的乙酰肝素酶作用后的乳腺癌細(xì)胞中提取外泌體，后者被證實(shí)可以促進(jìn)腫瘤的增殖和血管生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[11]。

另外還有研究認(rèn)為，外泌體可以通過影響腫瘤微環(huán)境促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)化并參與腫瘤各個(gè)時(shí)期的發(fā)生過程[12-14]。

4 涉及乳腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移

通常人們認(rèn)為腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境共同作用的結(jié)果。其中腫瘤微環(huán)境的成分主要包括：基質(zhì)間細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、可溶性因子、機(jī)械信號(hào)（如外泌體）以及相對(duì)缺氧的組織環(huán)境[15]。其中基質(zhì)間細(xì)胞多為纖維母細(xì)胞、血管生成以及免疫相關(guān)細(xì)胞。可溶性因子多包括：生長因子、激素、細(xì)胞因子和趨化因子等[16-17]。微環(huán)境中的這些成分可以幫助腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫反應(yīng)、形成藥物耐藥，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[18]。

King HW等[19]研究證實(shí)，組織缺氧的環(huán)境可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞釋放外泌體，在相對(duì)缺氧的乳腺癌細(xì)胞中，高含量的外泌體導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)一步增長。乳腺癌外泌體在與人乳腺上皮細(xì)胞（HMEC）的相互作用下，可以引起ATM（ataxia telangiectasia mutated）、H2AX（histone family member X）、Chk1（checkpoint kinase 1）和p53的磷酸化，間接地促進(jìn)了腫瘤的生長。

Singh R等[20]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞株中miRNA-10b呈過表達(dá)狀態(tài)，增強(qiáng)了乳腺癌的侵襲性，并且細(xì)胞株中提取的外泌體可以增加正常乳腺上皮細(xì)胞的侵襲性。

Suetsugu A等[21]通過裸鼠乳腺癌模型，將外泌體用熒光蛋白標(biāo)記后發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體可以被傳送至其他的腫瘤細(xì)胞和正常的肺組織細(xì)胞中，闡明了在乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間外泌體的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。經(jīng)過乳腺癌外泌體作用后，脂肪組織中的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）可以通過Smad通路被轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞[22]，而后者參與腫瘤血管和蛋白結(jié)構(gòu)的重建，成為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的一類重要因素。Luga V等[23]發(fā)現(xiàn)纖維母細(xì)胞釋放的外泌體可以通過Wnt-細(xì)胞平面極性信號(hào)通路（Wnt planar cell polarity signaling pathway），增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)活性，說明來源于微環(huán)境中腫瘤基質(zhì)部位的外泌體同樣在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起重要作用。Zhou W等[24]認(rèn)為外泌體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)的miR-105可以破壞血管內(nèi)皮層的完整性，使細(xì)胞間的聯(lián)接緊密性下降，腫瘤血管滲透性增加，導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

5 導(dǎo)致乳腺癌治療耐受的絆腳石

治療耐受一直是乳腺癌治療中的難題。多項(xiàng)研究結(jié)果提示乳腺癌治療耐受是多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果：腫瘤干細(xì)胞可能與乳腺癌患者的放療耐受相關(guān)[25-26]，腫瘤相關(guān)的miRNA、蛋白質(zhì)和細(xì)胞傳導(dǎo)通路異常都可以導(dǎo)致乳腺癌的化療耐藥[27-28]，而HER-2陽性患者出現(xiàn)靶向藥物赫賽汀的治療耐受，可能與腫瘤成纖維細(xì)胞有關(guān)，后者通過上調(diào)腫瘤干細(xì)胞的增殖，并同時(shí)激活多種信號(hào)通路導(dǎo)致治療耐藥。

外泌體通過在腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)也會(huì)影響治療效果。Boelens MC等[29]認(rèn)為外泌體經(jīng)NOTCH3通路從細(xì)胞外基質(zhì)向腫瘤細(xì)胞傳遞信號(hào)，上調(diào)干擾素相關(guān)DNA損傷耐受的信號(hào)，同時(shí)增強(qiáng)NOTCH靶基因的轉(zhuǎn)錄，通過增加乳腺癌細(xì)胞治療耐受的區(qū)間最終引起化療和放療耐受。Eldh M等[30]認(rèn)為慢性的缺氧條件可刺激外泌體的釋放，DNA損傷修復(fù)通路被改變，引起DNA錯(cuò)誤修復(fù)或遺傳不穩(wěn)定性，也是導(dǎo)致放療耐受的原因之一。Chen WX等[31]通過研究已出現(xiàn)耐藥的Exo-BCa，發(fā)現(xiàn)外泌體可以通過轉(zhuǎn)運(yùn)P-gp和miRNA引起耐藥現(xiàn)象。Lv MM等[32]從對(duì)多西他賽耐藥的乳腺癌細(xì)胞株MCF-7中提取外泌體（DOC/exo），將其作用于藥物敏感型MCF-7細(xì)胞株（MCF-7/S），結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCF-7/S同樣會(huì)出現(xiàn)耐藥反應(yīng)，同時(shí)MCF-7/S中的P-gp表達(dá)量上升且與外泌體濃度呈正相關(guān)，提示對(duì)多西他賽耐藥的乳腺癌細(xì)胞通過釋放包含P-gp的外泌體，可以引起其他乳腺癌細(xì)胞的耐藥。Shedden K等[33]認(rèn)為藥物外排機(jī)制，即細(xì)胞攝取的抗腫瘤藥物被外泌體或其他囊性小泡包裹后運(yùn)出細(xì)胞外的過程，也是導(dǎo)致藥物耐藥的原因之一。

6 乳腺癌治療的新途徑

目前乳腺癌的臨床治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向藥物治療，但治療效果因個(gè)體反應(yīng)差異較大，多受限于患者在治療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)、治療耐受等情況，所以亟需展望新的治療方法。

外泌體是自體分泌的納米級(jí)膜性囊泡樣結(jié)構(gòu)，其免疫原性和毒性都極低[34]。Tian Y等[35]發(fā)現(xiàn)經(jīng)純化后的外泌體通過電穿孔轉(zhuǎn)染可以攜帶阿霉素，通過小鼠未成熟的樹狀細(xì)胞分泌后靶向作用于乳腺癌細(xì)胞。另有文獻(xiàn)報(bào)道，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）來源的外泌體可以有效抑制腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞浸潤和M2型巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而抑制乳腺惡性腫瘤的增大[36-37]。外泌體還可以破壞腫瘤生長的微環(huán)境從而影響腫瘤的生長。經(jīng)姜黃素預(yù)處理的乳腺癌外泌體可以翻轉(zhuǎn)組織中被抑制的NK細(xì)胞活性，因此認(rèn)為外泌體可以轉(zhuǎn)運(yùn)抗癌藥物或活性因子，重啟機(jī)體免疫系統(tǒng)。在體外實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)腺病毒載體轉(zhuǎn)染的樹突狀細(xì)胞釋放的外泌體，可以激活針對(duì)于HER2的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)對(duì)曲妥珠單抗藥物的耐藥[38]，為曲妥珠單抗藥物耐藥的患者提供了一個(gè)新治療選擇。

但是目前外泌體在臨床應(yīng)用中仍有障礙，如較難獲取大量治療用量的外泌體以及人工改造后的外泌體如何輸入人體用于治療。

7 結(jié)論和展望

外泌體是納米級(jí)的囊性小泡結(jié)構(gòu)，其功能主要是通過傳遞一些miRNA、蛋白質(zhì)等物質(zhì)進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)外的信息交換和傳輸，起到調(diào)控細(xì)胞及其腫瘤生物學(xué)行為的作用。越來越多的研究結(jié)果證實(shí)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中外泌體起到十分重要的作用。外泌體可以作為包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤的生物標(biāo)記物存在，在惡性腫瘤中分泌的外泌體，其內(nèi)容物的含量和種類有別于正常乳腺細(xì)胞。對(duì)于乳腺癌的治療，外泌體也可能是一類潛在的藥物載體。

本文中，筆者復(fù)習(xí)外泌體在體外作為乳腺癌的靶向藥物載體文獻(xiàn)，但目前仍沒有關(guān)于外泌體可以用于人體內(nèi)藥物載體的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。我們也總結(jié)外泌體在目前研究中在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中所起的重要作用。在后續(xù)研究中，將進(jìn)一步探討外泌體在乳腺癌中的作用機(jī)制，以及探尋新的治療方法，為將來藥物載體研究提供新的研究思路。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kosaka N，Yoshioka Y，Tominaga N，et al.Dark side of the exosome：The role of the exosome in cancer metastasis and targeting the exosome as a strategy for cancer therapy[J].Future Oncol，2014，10（4）：671-681.

[2] Denzer K，Kleijmeer MJ，Heijnen HF，et al.Exosome：From internal vesicle of the multivesicular body to intercellular signaling device[J].Cell Sci，2000，113（Pt 19）：3365-3374.

[3] 畢桃玲，孫金劍，田雨子，等.外泌體與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展[J].生理學(xué)報(bào)，2016，（3）：352-358.

[4] Gonzalez-Begne M，Lu B，Han X，et al.Proteomic analysis of human parotid gland exosomes by multidimensional protein identification technology（Mud-PIT）[J].Proteome Res，2009，8（3）：1304-1314.

[5] Gallo A，Tandon M，Alevizos I，et al.The majority of microRNAs detectable in serum and saliva is concentrated in exosomes[J/OL].PLoS One，2012，7（3）：e30679.

[6] Donepudi MS，Kondapalli K，Amos SJ，et al. Breast cancer statistics and markers[J].Cancer Res Ther，2014，10（3）：506-511.

[7] Zhang L，Xiao H，Karlan S，et al.Discovery and preclinical validation of salivary transcriptomic and proteomic biomarkers for the non-invasive detection of breast cancer[J/OL].PLoS One，2010，5（12）：e15573.

[8] Al-Hajj M.Cancer stem cells and oncology therapeutics[J].Curr Opin Oncol，2007，19（1）：61-64.

[9] 許乘鳳，楊振林，花義同，等.外泌體在體外對(duì)乳腺癌細(xì)胞耐藥信息傳遞的作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，38（2）：193-198.

[10] Clayton A，Tabi Z.Exosomes and the MICA-NKG2D system in cancer[J].Blood Cells Mol Dis，2005，34（3）：206-213.

[11] Thompson CA，Purushothaman A，Ramani VC，et al. Heparanase regulates secretion，composition，and function of tumor cellderived exosomes[J].Biol Chem，2013，288（5）：10093-10099.

[12] Zhang ZJ，Ma SL. miRNAs in breast cancer tumorigenesis（Review）[J].Oncol Rep，2012，27（4）：903-910.

[13] Jiang H，Li Z，Li X，et al.Intercellular transfer of messenger RNAs in multiorgan tumorigenesis by tumor cell-derived exosomes[J].Mol Med Rep，2015，11（6）：4657-4663.

[14] Ahmed SF，Das N，Sarkar M，et al. Corrigendum to “Exosome-mediated delivery of the intrinsic C-terminus domain of PTEN protects it from proteasomal degradation and ablates tumorigenesis”[J].Mol Ther，2015，23（2）：407.

[15] Egeblad M，Nakasone ES，Werb Z.Tumors as organs：Complex tissues that interface with the entire organism[J].Dev Cell，2010，18（6）：884-901.

[16] Wiseman BS，Werb Z. Stromal effects on mammary gland development and breast cancer[J].Science，2002，296（5570）：1046-1049.

[17] Polyak K，Kalluri R. The role of the microenvironment in mammary gland development and cancer[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2010，2（11）：a3244.

[18] Azmi AS，Bao B，Sarkar FH. Exosomes in cancer development，metastasis，and drug resistance：A comprehensive review[J].Cancer Metastasis Rev，2013，32（3-4）：623-642.

[19] King HW，Michael MZ，Gleadle JM. Hypoxic enhancement of exosome release by breast cancer cells[J].BMC Cancer，2012，12：421.

[20] Singh R，Pochampally R，Watabe K，et al.Exosome-mediated transfer of miR-10b promotes cell invasion in breast cancer[J].Mol Cancer，2014，13：256.

[21] Suetsugu A，Honma K，Saji S，et al.Imaging exosome transfer from breast cancer cells to stroma at metastatic sites in orthotopic nude-mouse models[J].Adv Drug Deliv Rev，2013， 65（3）：383-390.

[22] Cho JA，Park H，Lim EH，et al.Exosomes from breast cancer cells can convert adipose tissue-derived mesenchymal stem cells into myofibroblastlike cells[J].Int J Oncol，2012，40（1）：130-138.

[23] Luga V，Zhang L，Viloria-Petit AM，et al.Exosomes mediate stromal mobilization of autocrine Wnt-PCP signaling in breast cancer cell migration[J].Cell，2012，151（7）：1542-1556.

[24] Zhou W，F(xiàn)ong MY，Min Y，et al. Cancer-secreted miR-105 destroys vascular endothelial barriers to promote metastasis[J].Cancer Cell，2014，25（4）：501-515.

[25] Lagadec C，Vlashi E，Della DL，et al. Survival and self-renewing capacity of breast cancer initiating cells during fractionated radiation treatment[J].Breast Cancer Res，2010，12（1）：R13.

[26] Phillips TM，Mc Bride WH，Pajonk F.The response of CD24（-/low）/CD44+ breast cancer-initiating cells to radiation[J]. Natl Cancer Inst，2006，98（24）：1777-1785.

[27] Tekiner TA，Basaga H. Role of microRNA deregulation in breast cancer cell chemoresistance and stemness[J].Curr Med Chem，2013，20（27）：3358-3369.

[28] Kuo MT.Roles of multidrug resistance genes in breast cancer chemoresistance[J].Adv Exp Med Biol，2007，608：23-30.

[29] Boelens MC，Wu TJ，Nabet BY，et al.Exosome transfer from stromal to breast cancer cells regulates therapy resistance pathways[J].Cell，2014，159（3）：499-513.

[30] Eldh M，Ekstrom K，Valadi H，et al. Exosomes communicate protective messages during oxidative stress； possible role of exosomal shuttle RNA[J/OL].PLoS One，2010，5（12）：e15353.

[31] Chen WX，Liu XM，Lv MM，et al.Exosomes from drug-resistant breast cancer cells transmit chemoresistance by a horizontal transfer of microRNAs[J/OL].PLoS One，2014，9（4）： e95240.

[32] Lv MM，Zhu XY，Chen WX，et al. Exosomes mediate drug resistance transfer in MCF-7 breast cancer cells and a probable mechanism is delivery of Pglycoprotein[J].Tumour Biol，2014，35（11）：10773-10779.

[33] Shedden K，Xie XT，Chandaroy P，et al.Expulsion of small molecules in vesicles shed by cancer cells：Association with gene expression and chemosensitivity profiles[J].Cancer Res，2003，63（15）：4331-4337.

[34] Harding CV，Heuser JE，Stahl PD. Exosomes：Looking back three decades and into the future[J].Cell Biol，2013， 200（4）：367-371.

[35] Tian Y，Li S，Song J，et al. A doxorubicin delivery platform using engineered natural membrane vesicle exosomes for targeted tumor therapy[J].Biomaterials，2014， 35（7）：2383-2390.

[36] Zhang HG，Kim H，Liu C，et al.Curcumin reverses breast tumor exosomes mediated immune suppression of NK cell tumor cytotoxicity[J].Biochim Biophys Acta，2007， 1773（7）： 1116-1123.

[37] Jang JY，Lee JK，Jeon YK，et al.Exosome derived from epigallocatechin gallate treated breast cancer cells suppresses tumor growth by inhibiting tumor-associated macrophage infiltration and M2 polarization[J].BMC Cancer，2013，13：421.

[38] Wang L，Xie Y，Ahmed KA，et al.Exosomal pMHC-I complex targets T cell-based vaccine to directly stimulate CTL responses leading to antitumor immunity in transgenic FVBneuN and HLA-A2/HER2 mice and eradicating trastuzumab-resistant tumor in athymic nude mice[J].Brest Cancer Res TR，2013，140（2）：273-284.

（收稿日期：2017-03-21）