陳 燁 林倩云

南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院消化內(nèi)科 廣東省胃腸實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(510515)

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·特約文稿·

艱難梭菌感染：臨床表型與細(xì)菌毒素相關(guān)嗎？

陳 燁 林倩云

南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院消化內(nèi)科 廣東省胃腸實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(510515)

艱難梭菌(C.difficile)是院內(nèi)獲得性腹瀉和偽膜性腸炎的首要病原體，產(chǎn)毒菌株主要通過(guò)產(chǎn)生毒素A和毒素B引起腹瀉、腸道炎癥甚至腸壞死。有研究表明，C.difficile在體內(nèi)的產(chǎn)毒水平是影響C.difficile相關(guān)性疾病(CDAD)臨床表型的重要因素，而細(xì)菌毒素與臨床表型的具體聯(lián)系尚不明確。本文主要針對(duì)CDAD臨床表型以及毒素蛋白的結(jié)構(gòu)、功能及其調(diào)控等方面進(jìn)行論述，探討細(xì)菌毒素與臨床表型的關(guān)系，為進(jìn)一步深入研究C.difficile的致病機(jī)制并探索新的藥物治療靶點(diǎn)奠定理論基礎(chǔ)。

艱難梭菌； 表型； 細(xì)菌毒素類(lèi)； 基因； 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

艱難梭菌(Clostridiumdifficile,C.difficile)為革蘭陽(yáng)性厭氧芽孢桿菌，為人類(lèi)腸道正常定植菌，主要在人與人之間通過(guò)糞-口途徑傳播，在腸道菌群紊亂時(shí)大量繁殖，繼而破壞腸黏膜屏障，導(dǎo)致以腹瀉為主要表現(xiàn)的一系列臨床癥候群，為臨床最常見(jiàn)的條件致病菌之一[1]。正常腸道菌群可有效抑制C.difficile的繁殖，而抗菌藥物等因素所致的菌群平衡破壞可導(dǎo)致該菌過(guò)度生長(zhǎng)，致病菌株分泌毒素A(TcdA, 腸毒素和細(xì)胞毒素)和毒素B(TcdB, 細(xì)胞毒素)，破壞腸道屏障功能，引起C.difficile相關(guān)性疾病(C.difficile-associated disease, CDAD)，其嚴(yán)重程度可自輕微自限性腹瀉至偽膜性腸炎、膿毒性休克甚至多器官衰歇致死[2]。目前C.difficile已成為院內(nèi)獲得性感染性腹瀉最普遍的病因，幾乎所有偽膜性腸炎均由C.difficile引起，并可導(dǎo)致患者平均住院時(shí)間延長(zhǎng)，基礎(chǔ)疾病加重，死亡率顯著增加[3]。此外，C.difficile感染已被證實(shí)是炎癥性腸病病情加重或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而炎癥性腸病的生物治療藥 物英夫利昔單抗又可增加C.difficile感染機(jī)會(huì)[4]。CDAD已成為全球范圍內(nèi)廣受關(guān)注的一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題。

C.difficile的恒化培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)某些抗菌藥物能誘導(dǎo)C.difficile生長(zhǎng)及其毒素分泌，患者年齡、基礎(chǔ)疾病以及產(chǎn)生毒素中和抗體的水平是影響CDAD患病率、疾病嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[4-5]。此外，菌株之間的差異，如產(chǎn)毒能力、隸屬不同血清組以及菌體表層蛋白質(zhì)不同也可影響CDAD的臨床表現(xiàn)。已有研究證實(shí)患者的腹瀉頻率、腹痛程度與糞便C.difficile毒素水平相關(guān)，其受到細(xì)菌和宿主兩方面因素的影響。本文主要討論C.difficile毒素及其調(diào)控機(jī)制與臨床表型的關(guān)系。

一、CDAD臨床表型

CDAD的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)(腹瀉、腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸)、產(chǎn)毒C.difficile的微生物證據(jù)或結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)偽膜性結(jié)腸炎等[6]。根據(jù)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可將CDAD分為以下幾種表型。

1. 無(wú)癥狀攜帶者：無(wú)典型的C.difficile感染癥狀或體征[1]。

2. 輕度感染：只有門(mén)診患者發(fā)生的C.difficile感染才考慮診斷為輕度感染；表現(xiàn)為輕度腹瀉(不成形便3～5次/d)，無(wú)發(fā)熱，輕度腹部不適或壓痛，無(wú)顯著實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常[1,6]。

3. 中度感染：非血性腹瀉，中度腹部不適或壓痛，惡心，偶有嘔吐，脫水，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×1010/L，血尿素氮和肌酐水平高于正常值[1]。

4. 重度感染：成人嚴(yán)重C.difficile感染定義為發(fā)作時(shí)伴有一種或多種臨床表現(xiàn)/癥狀(表1)[6]；兒童C.difficile感染的嚴(yán)重程度尚無(wú)統(tǒng)一定義。

表1 C. difficile重度感染特征

上述特征>1條即提示C.difficile重度感染

5. 復(fù)雜性C.difficile感染：C.difficile感染發(fā)作時(shí)并發(fā)中毒性巨結(jié)腸，因嚴(yán)重膿毒癥入住重癥監(jiān)護(hù)病房，需手術(shù)治療或可能致死的臨床情況。

6. 復(fù)發(fā)性C.difficile感染：定義為前一次C.difficile感染癥狀緩解后8 周內(nèi)再次發(fā)作[6]。復(fù)發(fā)應(yīng)與初始治療未獲緩解的遷延性腹瀉相鑒別，后者提示需尋找其他引起腹瀉的原因。如無(wú)其他診斷，需考慮此類(lèi)患者為難治性C.difficile感染。復(fù)發(fā)性C.difficile感染常由與原來(lái)相同的菌株或其他C.difficile菌株再感染所致。分子生物學(xué)研究已證實(shí)多達(dá)半數(shù)的復(fù)發(fā)性疾病是再次感染，而非原有菌株感染的復(fù)發(fā)。

7. 難治性C.difficile感染：定義為一線(xiàn)藥物治療3～4 d后無(wú)明顯的臨床改善[6]。

二、C.difficile毒力因子

C.difficile致病依賴(lài)于細(xì)菌產(chǎn)生的毒力因子，包括 細(xì)菌染色體致病決定區(qū)(pathogenicity locus, PaLoc)編碼的毒素蛋白[7]，以及細(xì)菌黏附性、運(yùn)動(dòng)性等因素。C.difficile產(chǎn)生的毒素主要作用于腸上皮細(xì)胞[2]，毒素入胞并在胞質(zhì)內(nèi)激活，誘發(fā)上皮細(xì)胞壞死，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜完整性缺失，宿主暴露于腸道微生物并激活一系列炎癥反應(yīng)[8-9]。

1. TcdA和TcdB

①蛋白結(jié)構(gòu)和致病機(jī)制：大部分產(chǎn)毒菌株的PaLoc在C.difficile染色體上的位點(diǎn)一致，可編碼5種毒素相關(guān)蛋白，變異菌株的PaLoc也可位于非典型區(qū)域[7]。由PaLoc編碼的毒素主要是大分子分泌蛋白TcdA和TcdB，包含4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域。毒素蛋白N末端包含Rho和Rac葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域(GTD)，通過(guò)糖基化致宿主細(xì)胞質(zhì)中的Rho和Rac GTP酶失活，瓦解細(xì)胞骨架，破壞緊密連接，導(dǎo)致腸上皮完整性缺失[2,10]。

GTD與半胱氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域(CPD)相連，CPD在真核細(xì)胞質(zhì)中與六磷酸肌醇結(jié)合，自催化裂解釋放GTD片段，研究證實(shí)CPD更高效的自催化反應(yīng)可增加C.difficile毒力[11]。已有研究發(fā)現(xiàn)了一種有效的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制劑可阻斷GTD片段釋放，使TcdA/B毒力喪失[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該抑制劑的使用可減輕C.difficile感染小鼠腸上皮的損傷程度，為C.difficile感染的臨床治療提供了一個(gè)很有潛力的治療策略。TcdA和TcdB的另兩個(gè)同源結(jié)構(gòu)域包括可嵌入宿主細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能區(qū)和梭菌重復(fù)寡肽序列(CROP)構(gòu)成的受體結(jié)合區(qū)。TcdA的CROP區(qū)域包含多達(dá)38個(gè)重復(fù)序列，可結(jié)合細(xì)胞膜熱休克蛋白gp96和碳水化合物。TcdB的CROP重復(fù)序列較少，CROP片段完全缺失的TcdB在較高濃度下仍可表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，但TcdB的受體是何種分子尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)硫酸軟骨素蛋白多糖4(CSPG4)可作為T(mén)cdB的細(xì)胞受體，其N(xiāo)末端的胞外段可與CROP片段以外的區(qū)域結(jié)合[13]，但尚未見(jiàn)腸上皮細(xì)胞中存在CSPG4表達(dá)的報(bào)道。近年來(lái)針對(duì)受體結(jié)合區(qū)以阻斷毒素與宿主細(xì)胞結(jié)合的藥物也在不斷嘗試中。

②基因變異與毒力改變：通過(guò)敲除不同毒力基因繼而感染倉(cāng)鼠，TcdA和TcdB在體內(nèi)發(fā)揮的毒性作用逐漸被闡明。A-B-菌株毒力完全喪失，幾乎不致??；A-B+菌株感染倉(cāng)鼠的結(jié)腸病理評(píng)分較之A+B+菌株無(wú)明顯降低，表明TcdB能單獨(dú)介導(dǎo)結(jié)腸炎癥；TcdA的潛在作用尚存爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)報(bào)道A+B-菌株不會(huì)引起結(jié)腸炎[14]，但也有實(shí)驗(yàn)證明TcdA可單獨(dú)介導(dǎo)腸炎發(fā)生[15-16]。這些不一致的發(fā)現(xiàn)可能與菌株、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及其微生物群組成以及抗菌藥物敏感性的差異有關(guān)。綜合多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的隨訪(fǎng)研究顯示，TcdB是介導(dǎo)結(jié)腸上皮損傷、炎癥和死亡的主要毒力因子，而TcdA是一個(gè)作用相對(duì)較弱的炎癥反應(yīng)驅(qū)動(dòng)者，但其在倉(cāng)鼠模型中的毒性作用較明顯[17]。

不同C.difficile菌株的tcdB基因序列存在顯著多樣性，據(jù)推斷毒素編碼序列的差異可能導(dǎo)致菌株之 間毒性的差異[18-19]。從爆發(fā)流行的027/BI/NAP1菌株中提純的TcdB毒力是標(biāo)準(zhǔn)菌株的4倍甚至更高[20]。環(huán)境因素是否促進(jìn)毒素多樣化、宿主環(huán)境的選擇是否增加或減少菌株毒性尚待研究。

③毒素的調(diào)控機(jī)制：PaLoc還編碼另3個(gè)調(diào)控蛋白TcdR、TcdC和TcdE。TcdR為轉(zhuǎn)錄起始因子σ，促進(jìn)RNA聚合酶與tcdA和tcdB啟動(dòng)子結(jié)合。C.difficile進(jìn)入靜止生長(zhǎng)期時(shí)，TcdR可啟動(dòng)tcdA和tcdB基因轉(zhuǎn)錄[21]；C.difficile進(jìn)入對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)，TcdC大量表達(dá)，可抑制tcdA和tcdB基因轉(zhuǎn)錄[22]。已證實(shí)tcdC序列缺失與027/BI/NAP1菌株的高毒力有關(guān)，支持TcdC對(duì)毒素具有負(fù)向調(diào)控作用[23]。然而在體外培養(yǎng)條件下，無(wú)論是敲除標(biāo)準(zhǔn)菌株的tcdC基因還是修復(fù)027/BI/NAP1菌株突變的tcdC基因都不能改變毒素分泌水平[24-25]。因此，TcdC對(duì)tcdA和tcdB基因表達(dá)是否具有確切的負(fù)向調(diào)控作用還需深入探究。

TcdA和TcdB缺乏傳統(tǒng)的分泌信號(hào)序列，目前一般認(rèn)為T(mén)cdE與毒素的外分泌有關(guān)。與其他C.difficile毒素相關(guān)蛋白一樣，對(duì)TcdE介導(dǎo)毒素分泌的必要性一直存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為T(mén)cdE是介導(dǎo)毒素釋放不可或缺的蛋白[26]，也有研究證實(shí)在TcdE完全失活的情況下毒素依然可以分泌[27]。

筆者等的研究發(fā)現(xiàn)，PaLoc中存在tcdA、tcdB、tcdR、tcdC和tcdE五個(gè)基因連鎖突變的產(chǎn)毒菌株與臨床偽膜性腸炎的發(fā)生高度相關(guān)(P<0.001)，并在機(jī)體內(nèi)導(dǎo)致更嚴(yán)重的炎癥水平(P<0.05)(數(shù)據(jù)尚未發(fā)表)。檢測(cè)菌株是否存在毒素基因連鎖突變或許可盡早采取針對(duì)性預(yù)防措施，提前預(yù)防CDAD病情惡化，有望為C.difficile感染的控制提供更有效的手段。

2. 二元毒素：一些C.difficile菌株，尤其是高毒力的027/BI/NAP1菌株，除表達(dá)TcdA和TcdB外，還表達(dá)另一種毒素，稱(chēng)之為二元毒素或C.difficile轉(zhuǎn)移酶(CDT)，編碼基因位于PaLoc之外。CDT的存在使患者死亡率明顯增高，是北美和歐洲的主要暴發(fā)流行菌株，我國(guó)也已發(fā)現(xiàn)027菌株，但并無(wú)證據(jù)顯示其有流行趨勢(shì)[28]。CDT包括兩個(gè)獨(dú)立的蛋白亞基，具有ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性的CdtA能不可逆地解聚肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架；具有結(jié)合能力的CdtB能與宿主細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)CdtA釋放至胞質(zhì)[2,29]。CDT的核糖基化作用可干擾構(gòu)成細(xì)胞膜的肌動(dòng)蛋白網(wǎng)聚合，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞微管突起形成，更多的纖連蛋白黏附至細(xì)胞表面，從而顯著增強(qiáng)C.difficile黏附靶細(xì)胞的能力[30]。因此，攜帶二元毒素意味著菌株有更強(qiáng)的毒力。

三、結(jié)語(yǔ)

歐美有C.difficile感染的廣泛報(bào)道并對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和研究，亞洲對(duì)C.difficile感染的研究相對(duì)較少，主要集中于一些發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)，如日本、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣等國(guó)家和地區(qū)。中國(guó)大陸各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，C.difficile感染并不是一個(gè)需申報(bào)的感染。此外，限于技術(shù)和重視程度等原因，目前只有北京、上海、廣州等大城市的部分醫(yī)院或研究機(jī)構(gòu)關(guān)注這一感染。然而，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用以及高毒力致病菌株的出現(xiàn)，近年來(lái)中國(guó)CDAD 發(fā)病率和死亡率不斷增高。

目前，C.difficile感染已成為基礎(chǔ)研究、公共衛(wèi)生和臨床治療等多個(gè)領(lǐng)域廣為關(guān)注的問(wèn)題，但其發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，對(duì)于重癥或反復(fù)發(fā)作性病例缺乏確實(shí)有效的治療措施。即使應(yīng)用對(duì)C.difficile敏感的萬(wàn)古霉素或甲硝唑治療，仍有15%～25%的患者復(fù)發(fā)[31-32]，目前對(duì)C.difficile最為有效的藥物非達(dá)霉素治療的早期復(fù)發(fā)率仍可達(dá)8%，晚期復(fù)發(fā)率高達(dá)20%[33]，027型變異菌株復(fù)發(fā)率甚至高達(dá) 50%～80%；而標(biāo)準(zhǔn)抗菌藥物治療易進(jìn)一步加重菌群失調(diào)，引起感染復(fù)發(fā)。因此，有必要探索新的C.difficile感染治療模式。研究C.difficile的毒素結(jié)構(gòu)、功能及其調(diào)控機(jī)制，將為在基因水平開(kāi)發(fā)新的干擾細(xì)菌毒素的藥物提供依據(jù)，為C.difficile感染的臨床防控開(kāi)辟一條新的道路。

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(2017-01-09收稿)

ClostridiumdifficileInfection: Is Clinical Phenotype Associated with Bacterial Toxin?

CHEN Ye, LIN Qianyun.

Department of Gastroenterology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangdong Provincial Key Laboratory of Gastroenterology, Guangzhou (510515)

Clostridiumdifficile(C.difficile) infection is the leading cause of hospital-acquired diarrhea and pseudomembranous colitis.C.difficile-associated disease (CDAD) is mediated mainly by two bacterial toxins, TcdA and TcdB, which cause the diarrhea, as well as colitis and even intestinal necrosis. It has been indicated that level ofC.difficiletoxin is an important factor influencing the clinical phenotype of CDAD, however, the exact association between toxin and clinical phenotype remains unclear. In this article, we summarized the clinical phenotype of CDAD, the structure, function and regulatory mechanism ofC.difficiletoxin and discussed the relationship betweenC.difficiletoxin and clinical phenotype, which may help to understand the pathogenic mechanism and provide possible therapeutic target forC.difficileinfection.

Clostridiumdifficile; Phenotype; Bacterial Toxins; Genes; Gene Regulatory Networks

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.001