都帥剛　郭中華　孔倩倩　王學(xué)昌　周松林　劉玉明

[摘要]評(píng)價(jià)散痹湯加減治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎虛寒濕證的療效及安全性。該試驗(yàn)將168例符合條件的受試者隨機(jī)分為中藥組、西藥組和中西藥組，每組各56例。分別給予散痹湯加減，甲氨蝶呤，散痹湯加減+甲氨蝶呤，療程均為16周。觀察各組治療前后健康狀況（HAQ ）、疾病活動(dòng)指數(shù)（DAS28）、視覺模擬評(píng)分（VAS）、中醫(yī)證候、血沉（ESR）、 C反應(yīng)蛋白（CRP）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）和類風(fēng)濕因子（RF）的變化。治療后中西藥組總有效率927%，優(yōu)于中藥組792%和西藥組的824%（P<005）；中藥組和西藥組比較無(wú)明顯差異，表明散痹湯加減治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎虛寒濕證具有有效性；中西藥組和中藥組中醫(yī)證候評(píng)分較西藥組改善更為明顯（P<005）；其他癥狀中西藥組改善均優(yōu)于中藥組和西藥組（P<005），中藥組和西藥組比較無(wú)明顯差異，表明散痹湯加減可有效改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎虛寒濕證的臨床癥狀；不良反應(yīng)的發(fā)生率中藥組（38%，2/53）<中西藥組（164%，9/55）<西藥組（339%，18/53）（P<005）。綜合以上研究散痹湯加減治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎虛寒濕證的療效與甲氨蝶呤無(wú)明顯差異，具有有效性，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較甲氨蝶呤低；散痹湯加減結(jié)合甲氨蝶呤片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腎虛寒濕證具有協(xié)同增效的作用，且可降低甲氨蝶呤的不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]散痹湯加減； 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎； 腎虛寒濕證； 療效

[Abstract]To explore the clinical effect of Sanbitang recipe in treatment for the rheumatoid arthritis （RA） with kidney empty and colddampness symptom and its safety A total 168 cases eligible patients were randomly divided into the traditional Chinese medicine （TCM） group， the chemical medicine group and the TCM combined with chemical medicine group， with 56 cases in each group The TCM group was treated with Sanbitang recipe； The chemical medicine group was given methotrexate tablets； And Sanbitang recipe and methotrexate tablets was adopted in the TCM combined with chemical medicine group A course of treatment was 16 weeks Health assessment questionnaire （HAQ）， disease activity scores 28joint counts （DAS28）， visual analogue scale （VAS）， TCM symptom， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， Creactive protein （CRP）， cyclic citrullinated peptides （CCP） and rheumatoid factor （RF） were detected The efficiencies and incidence of adverse reactions in the three groups were compared The total effective rate of the TCM combined with chemical medicine group was 927%， which was higher than 792% of the TCM group and 824% of the chemical medicine group （P<005） There was no statistically significant difference between the TCM group and the chemical medicine group This suggested that Sanbitang recipe was effective in treating rheumatoid arthritis （RA） with kidney empty and colddampness symptom After treatment， the scores of HAQ， DAS28， VAS， ESR， CRP， CCP and RF of the TCM combined with chemical medicine group were significantly higher （P<005） among the three groups There was no statistically significant difference between the TCM group and the chemical medicine group This indicated that Sanbitang recipe could effectively alleviate the clinical symptoms of rheumatoid arthritis （RA） with kidney empty and colddampness symptom In terms of efficiency and incidence of adverse reactions， the order from low to high was that the TCM group （38%， 2/53）

[Key words]Sanbitang recipe； rheumatoid arthritis； kidney empty and colddampness； therapeutic effect

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主的慢性、全身性的免疫系統(tǒng)疾病[1]。本病多發(fā)于女性，為常見的風(fēng)濕病，在我國(guó)的發(fā)病率為032%～036%[2]。其病變?cè)缙谥饕R床癥狀為雙手及腕等小關(guān)節(jié)對(duì)稱性疼痛、腫脹、晨僵和功能障礙，如果未采取有效的干預(yù)措施可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、高位截癱，被稱作“不死的癌癥” [3]。病因尚未完全清楚，中醫(yī)認(rèn)為腎臟虧虛，感受濕寒邪氣，導(dǎo)致筋脈失調(diào)，關(guān)節(jié)損傷所致[4]。西醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病與內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、細(xì)菌和病毒感染、心理因素等相關(guān)[56]。主要采用非甾體抗炎類、腎上腺糖皮質(zhì)激素類、緩解癥狀的抗風(fēng)濕類藥和生物制品治療[7]。非甾體抗炎類藥物具有嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，增加心臟病和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)；腎上腺糖皮質(zhì)激素類療效雖好，可副作用大，停藥后病情易反復(fù)；緩解癥狀的抗風(fēng)濕類藥起效較慢，療效不穩(wěn)定，且不能取得滿意的臨床療效；生物制品價(jià)格昂貴，療效個(gè)體差異較大。為了探求RA腎虛寒濕證的治療方法，筆者依據(jù)RA腎虛寒濕證病機(jī)特點(diǎn)結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，以散痹湯加減進(jìn)行治療，取得滿意的臨床療效，不良反應(yīng)的發(fā)生率低。

1資料與方法

11診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)

111西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。①晨僵持續(xù)大于1 h，病程超過(guò)6周；②3個(gè)及以上區(qū)域關(guān)節(jié)出現(xiàn)炎癥，病程超過(guò)6周；③腕及掌指關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫，病程超過(guò)6周；④為對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎，病程超過(guò)6周；⑤出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；⑥類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，⑦手部放射學(xué)改變。同時(shí)具備4項(xiàng)及以上即可確診。

112中醫(yī)診斷參照《中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕免疫病學(xué)》[9]和《常見風(fēng)濕病診治手冊(cè)》[10]關(guān)于RA腎虛寒濕證辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥為關(guān)節(jié)脹痛、關(guān)節(jié)作冷、屈伸不利、晨僵、腰膝酸軟、肢體乏力；次癥為關(guān)節(jié)壓痛、疼痛夜甚、陰天加重、神情疲憊、麻木攣急、肌肉萎縮、手足不溫、面白或萎黃，舌淡苔白，脈沉細(xì)。同時(shí)具備4項(xiàng)及以上主癥或具備3項(xiàng)主癥且同時(shí)具備2項(xiàng)及以上次癥即可確診。

12納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷和中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)；②患者以四肢關(guān)節(jié)腫脹疼痛為主要癥狀，28個(gè)關(guān)節(jié)數(shù)疾病活動(dòng)度評(píng)分在32～51；③使用非甾體類抗炎藥治療患者需停藥2周，使用緩解癥狀的抗風(fēng)濕藥、腎上腺糖皮質(zhì)激素類和生物制品患者需停藥1個(gè)月；④患者年齡18～63歲；⑦患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

13排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重心肝腎、腦血管和造血功能等原發(fā)性疾病患者；②合并其他風(fēng)濕類疾病患者；③皮膚出現(xiàn)過(guò)敏或破潰、急性化膿性患者；④妊娠期及哺乳期患者；⑤接受其他治療可能影響本研究的療效指標(biāo)判定者。

14脫落標(biāo)準(zhǔn)

①患者依從性差，未按規(guī)定療程治療；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥，而退出者；③失訪、死亡或數(shù)據(jù)不全而影響療效和安全性判定者。

15一般資料

168例均為2014年1月—2016年12月河南省中醫(yī)院收治的住院患者，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為中藥組、西藥組和中西藥組，每組各56例。各組患者一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

16治療方法

161中藥組口服散痹湯加減，組成：白術(shù)30 g，附子20 g，白茯苓15 g，山茱萸10 g，杜仲10 g，

防己10 g，桂枝10 g，石斛8 g，骨碎補(bǔ)8 g，肉桂5 g，黃連5 g。由河南省中醫(yī)院住院藥房水煎、濃縮至600 mL治療。每次300 mL，每日2次；服用6 d，休息1 d。連續(xù)治療16周。

162西藥組口服甲氨蝶呤片（吉林精優(yōu)長(zhǎng)白山藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22024562，規(guī)格25 mg/片），每次75 mg，每周2次。連續(xù)治療16周。

163中西藥組同時(shí)給予散痹湯加減+甲氨蝶呤片進(jìn)行治療。散痹湯加減用法和中藥組相同，甲氨蝶呤片用法和西藥組相同。連續(xù)治療16周。

17觀察指標(biāo)

171臨床癥狀及體征觀察治療前后 HAQ[11]，DAS28[12]，VAS[13]和中醫(yī)證候量表[14]評(píng)分。

172實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)治療前后風(fēng)濕3項(xiàng)，RF（免疫比濁法）、CCP （金標(biāo)滲濾法）、CRP（免疫散射比濁法），ESR（魏氏法）。

173安全性評(píng)價(jià)①血、尿和大便常規(guī)檢查；②心、肝和腎功能檢測(cè)；③不良反應(yīng)觀察患者胃腸反應(yīng)、頭痛眩暈、皮膚等。

18療效判定

觀察治療前后各組患者的DAS28的評(píng)分變化，作為療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。顯效：各癥狀的得到明顯改善，療效指數(shù)≥60%。有效：各癥狀的有所改善，20%≤療效指數(shù)<60%。無(wú)效：各癥狀的無(wú)改善或僅個(gè)別癥狀有輕微改善，療效指數(shù)<20%。療效指數(shù)= （治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。

19統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 170 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)不同時(shí)間比較采用F檢驗(yàn)，組間同期比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<005 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

21脫落病例

治療期間，中藥組脫落3例（2例患者依從性差，未按規(guī)定療程治療；1例數(shù)據(jù)不全而影響療效判定者）；西藥組脫落5例（2例患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)而退出，1例患者依從性差，未按規(guī)定療程治療，1例失訪，1例因病情較重而接受其他治療）；中西藥組脫落1例（患者依從性差，未按規(guī)定療程治療）。因出現(xiàn)較為嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)而退出者納入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)病例。

22各組臨床療效比較

中藥組與西藥組比較，總有效率無(wú)明顯差異；中西藥組總有效率優(yōu)于中藥組（P<005）；中西藥組總有效率優(yōu)于西藥組（P<005），見表2。

23各組患者HAQ，DAS28，VAS評(píng)分比較

與治療前組內(nèi)比較，治療后各組HAQ，DAS28，VAS評(píng)分均有不同程度改善（P<005）。治療后，中藥組與西藥組比較無(wú)明顯差異；中西藥組各評(píng)分改善優(yōu)于中藥組（P<005），中西藥組各評(píng)分改善優(yōu)于西藥組（P<005），見表3。

24中醫(yī)證候評(píng)分比較

與治療前組內(nèi)比較，治療后各組中醫(yī)證候（關(guān)節(jié)脹痛，夜間痛重、按壓痛重、腰膝酸軟、關(guān)節(jié)作冷、屈伸不利、晨僵）均有不同程度改善（P<005）；治療后，中藥組與西藥組比較無(wú)明顯差異；中西藥組各評(píng)分改善優(yōu)于中藥組（P<005），中西藥組各評(píng)分改善優(yōu)于西藥組（P<005），見表4。

25各組ESR，CRP，CCP，RF比較

與治療前組內(nèi)比較，治療后各組ESR，CRP，CCP，RF評(píng)分均有不同程度改善（P<005）。治療后，中藥組與西藥組比較無(wú)明顯差異；中西藥組各評(píng)分改善優(yōu)于中藥組（P<005），中西藥組各評(píng)分改善優(yōu)于西藥組（P<005），見表5。

26各組不良反應(yīng)比較

比較各組胃腸反應(yīng)（腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲減退、消化道出血、口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎）、血小板下降、白細(xì)胞輕度減少、輕度肝損傷、皮疹的發(fā)生率。中藥組（38%）<中西藥組（164%）<西藥組（339%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），見表6。

3討論

RA歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”的范疇，又稱“骨痹”、“歷節(jié)病”、“旭痹” 和“頑痹”[15]，病變部位在關(guān)節(jié)連接的滑膜、關(guān)節(jié)軟骨組織及相連的骨骼。臨床上分為腎虛濕寒證、氣滯血瘀證、濕熱傷腎證和腎虛標(biāo)熱證等。其中腎虛濕寒證為常見的證型之一，治療以補(bǔ)腎強(qiáng)骨為基本原則，體現(xiàn)中醫(yī)治病求本，扶正祛邪的特色?！端貑?wèn)·生氣通天論》： “風(fēng)濕寒三氣雜至，合而為痹”；《素問(wèn)·痹論》：“骨痹不己，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎”。 表明古代醫(yī)家已意識(shí)到腎與骨密切相關(guān)，腎臟精血充盈使骨骼方能得到充分的滋養(yǎng)；精血虧虛 ，寒濕阻滯，經(jīng)氣不通，氣血失暢，脈絡(luò)不通則損害骨骼[16]。腎臟虧虛為RA發(fā)病的內(nèi)因，寒濕瘀阻為其發(fā)病的外因，內(nèi)外并侵，導(dǎo)致濕邪壅滯、寒氣凝聚，關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)痹阻、經(jīng)氣不通，日久成痹。西醫(yī)認(rèn)為其主要病理為關(guān)節(jié)組織滑膜的慢性炎癥病變、血管翳、關(guān)節(jié)軟骨與骨受損[17]，治療主要采用改善血液循環(huán)、降低血粘度、防止血液凝固、解除血管痙攣、抑制炎癥因子、促進(jìn)炎性物質(zhì)的排泄、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能、促進(jìn)病灶的軟化和吸收、延緩骨關(guān)節(jié)耗損，增強(qiáng)人體免疫調(diào)節(jié)能力。甲氨蝶呤為當(dāng)今國(guó)際公認(rèn)的改善RA的有效藥物，但副作用大[18]。探求一種療效確切、副作用小的中藥或增效減毒的中西藥聯(lián)合療法，為目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

腎痹湯出自清代名醫(yī)陳士鐸的，原方由白術(shù)、山茱萸、白茯苓、薏苡仁、杜仲、肉桂、附子、防己、石斛、地骨皮組成。主治腎痹，因下元虛寒，復(fù)感寒濕，以致腰腎重痛，兩足無(wú)力的功效。全國(guó)第三批名老中醫(yī)鄭紹周教授依據(jù)“久病入絡(luò)、久痛入絡(luò)”的理論結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行加減，用于治療RA腎虛寒濕證?！秱摗贰昂疂裾?，當(dāng)以溫藥和之”，去薏苡仁，加入桂枝，溫通經(jīng)脈，助腎化氣，兼有發(fā)汗解肌，“開鬼門，通腠理”的作用，與茯苓配伍一利一溫，對(duì)腎氣虧虛，水濕留滯兼體寒者，具有溫而不熱，利而不峻之妙。骨碎補(bǔ)祛骨風(fēng)、療骨毒、活血益腎，助肉桂溫腎化氣、祛筋骨寒濕之邪，具有補(bǔ)而不滯的特點(diǎn)，二藥合用溫中有散，利中有化。滋腎應(yīng)以溫潤(rùn)之品，不宜溫燥，方中附子用量加倍增強(qiáng)溫腎助陽(yáng)除濕的功效，與白術(shù)配伍，佐以少許黃連，消補(bǔ)兼施，以補(bǔ)為主，寓消于補(bǔ)之中。諸藥合用溫腎強(qiáng)骨，祛濕散寒，通絡(luò)止痛。

本研究采用散痹湯加減結(jié)合甲氨蝶呤治療RA腎虛寒濕證總有效率優(yōu)于單用散痹湯加減和甲氨蝶呤，且優(yōu)于文獻(xiàn) [18]報(bào)道；散痹湯加減與甲氨蝶呤比較無(wú)明顯差異。治療后散痹湯加減結(jié)合甲氨蝶呤的HAQ，DAS28，VAS和中醫(yī)證候評(píng)分較單用散痹湯加減和甲氨蝶呤片改善更為明顯，且優(yōu)于文獻(xiàn)[19]報(bào)道。其起效機(jī)制可能與較強(qiáng)的抗炎與止痛作用有關(guān)。治療后散痹湯加減結(jié)合甲氨蝶呤的ESR，CRP，CCP，RF較單用散痹湯加減和甲氨蝶呤片改善更為明顯，提示其可能具有抗炎、增強(qiáng)細(xì)胞免疫、抗風(fēng)濕的作用。單用散痹湯加減和散痹湯加減結(jié)合甲氨蝶呤較單用甲氨蝶呤不良反應(yīng)的發(fā)生率低。

綜上所述，散痹湯加減治療 RA腎虛寒濕證與甲氨蝶呤片療效無(wú)顯著差異，具有效性，不良反應(yīng)的發(fā)生率低于甲氨蝶呤。散痹湯加減結(jié)合甲氨蝶呤片治療RA腎虛寒濕證療效優(yōu)于單用散痹湯加減或甲氨蝶呤，不良反應(yīng)的發(fā)生率較單用甲氨蝶呤降低。表明散痹湯加減為治療為RA腎虛寒濕證的有效方法，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，可單獨(dú)使用，也可和甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用，有協(xié)同增效的作用，且可降低的甲氨蝶呤的不良反應(yīng)。

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[責(zé)任編輯張燕]