閆珊玲，鄭 研，韋 馨，孫 冰

(1．四川省德陽市人民醫(yī)院超聲科，四川 德陽 618000;2．同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200065)

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)與多參數(shù)模型評(píng)估慢性肝病肝纖維化程度的臨床研究

閆珊玲1，鄭 研1，韋 馨1，孫 冰2

(1．四川省德陽市人民醫(yī)院超聲科，四川 德陽 618000;2．同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200065)

目的 評(píng)估肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)FibroTouch對(duì)肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性和應(yīng)用價(jià)值。方法選擇經(jīng)肝活體組織檢查確診的慢性肝病患者200例，通過瞬時(shí)彈性成像技術(shù)方法檢測(cè)肝臟硬度(LSM);并測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總紅膽素 (TBil)及血小板(PLT)計(jì)數(shù)，計(jì)算AST/PLT比值(APRI)和基于4因子的纖維化指數(shù)(FIB-4)指數(shù)。分析LSM、APRI及FIB-4指數(shù)與肝纖維化程度的相關(guān)性;分析LSM、APRI及FIB-4對(duì)慢性肝病肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性。結(jié)果慢性肝病患者LSM與肝纖維化分期呈顯著正相關(guān)(r=0.732，P＜0.001)，APRI及FIB-4指數(shù)與肝纖維化分期呈中等程度正相關(guān)(r=0.312;r=0.396，均P＜0.05)。當(dāng)以S≥2為分割點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行分組，LSM值、APRI值與FIB-4 ROC曲線下面積分別為0.826、0.726和0.775，S≥3時(shí)為0.914、0.757和0.782，S=4時(shí)為0.938、0.715和0.765。以S≥2為分割點(diǎn)時(shí)，三者組合的準(zhǔn)確性均高于LSM單獨(dú)使用，以LSM+FIB-4準(zhǔn)確性最高。以S≥3或S=4為分割點(diǎn)時(shí)，各指標(biāo)的聯(lián)合診斷能力均低于LSM單獨(dú)的診斷能力。結(jié)論肝纖維化早期FibroTouch聯(lián)合FIB-4可提高診斷的準(zhǔn)確性。

肝纖維化診斷;瞬時(shí)彈性成像技術(shù);多參數(shù)模型

肝纖維化是因各種慢性肝病進(jìn)展過程中肝內(nèi)纖維生成與降解失衡，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)肝內(nèi)沉積，進(jìn)而破壞肝臟的結(jié)構(gòu)和功能［1，2］。肝纖維化具有可逆轉(zhuǎn)性，臨床上早期準(zhǔn)確診斷和評(píng)估肝纖維化的進(jìn)展程度，對(duì)肝纖維化的治療和預(yù)后具有重要意義。肝穿刺組織病理學(xué)檢測(cè)是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因具有創(chuàng)傷性，不可重復(fù)性使其臨床應(yīng)用上受到限制。多參數(shù)模型是基于血清學(xué)指標(biāo)、通過不同生化指標(biāo)的組合運(yùn)算得到的用于評(píng)價(jià)肝纖維化的指標(biāo)，其準(zhǔn)確度雖高于單個(gè)指標(biāo)，但是其結(jié)果均為定性診斷，準(zhǔn)確性有待提高［3，4］?；诟闻K瞬時(shí)彈性成像技術(shù)的FibroTouch是一種高效、無創(chuàng)、可重復(fù)的肝纖維化檢測(cè)新技術(shù)，其在肝組織上采集信息的體積為肝穿刺標(biāo)本量的一百倍左右，相比更具有代表性。相對(duì)于傳統(tǒng)評(píng)價(jià)慢性肝病肝纖維化的方法，F(xiàn)ibroTouch的準(zhǔn)確性如何，應(yīng)用中會(huì)受到哪些因素的影響，與多參數(shù)模型聯(lián)合使用的準(zhǔn)確性如何并不清楚。本研究通過比較多參數(shù)無創(chuàng)診斷模型AST和PLT比率指數(shù)(APRI)和基于4因子的纖維化指數(shù)(FIB-4)、肝臟硬度(LSM)單獨(dú)使用和聯(lián)合使用對(duì)慢性肝病患者肝纖維化的評(píng)價(jià)能力，為肝纖維化的臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年12月至2015年12月在我院就診的慢性肝病患者200例，其中男107例，女93例，年齡 19～68歲［(42±14.1)歲］;慢性乙型肝炎有123例，慢性丙型肝炎30例，酒精性肝炎4例，藥物損傷性肝炎15例，原發(fā)性膽汁性肝硬化13例，非酒精性脂肪性肝炎15例。排除甲、戊型的病毒性肝炎，惡性腫瘤和代償導(dǎo)致的肝硬化者。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理協(xié)會(huì)同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法研究中分別對(duì)這些患者進(jìn)行病理學(xué)檢測(cè)和肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)，并于病理學(xué)檢查的前一天取血清留樣進(jìn)行臨床和生物學(xué)指標(biāo)測(cè)定。

1.2.1 血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)及多參數(shù)模型的計(jì)算使用OlympusAU 2700全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀酶法測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(PLT)。APRI模型的計(jì)算公式［5］為:APRI=AST(U/L)/PLT(109/L);FIB-4模型的計(jì)算公式［5］為:FIB-4=(Age［歲］× AST［U/L］) /((PLT［109/L］)×(ALT［U/L］)1/2)。

1.2.2 肝臟活組織病理學(xué)檢查 在本人簽署知情同意書后，每例患者進(jìn)行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查，肝組織長度為1.5～2.2 cm，4%甲醛固定組織，然后使用石蠟包埋，按照常規(guī)進(jìn)行切片染色，顯微鏡下觀察肝組織的具體情況。切片最少包含6個(gè)匯管區(qū)，對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證和肝纖維化分類。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照病毒性肝炎防治方案及非酒精性脂肪性肝病診療指南［6］:S0期無纖維化，S1期匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化，S2期匯管區(qū)周圍纖維化，纖維隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留，S3期纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化，S4期為肝硬化。

1.2.3 LSM檢測(cè) 于穿刺的前后一周時(shí)間內(nèi)進(jìn)行肝臟瞬時(shí)彈性掃描LSM的測(cè)定，具體的操作方法按照FibroTouch用戶手冊(cè)規(guī)定來進(jìn)行。患者右手抱頭，仰臥平躺，最大限度展開肋間隙，以右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間為檢測(cè)點(diǎn)，采用德國西門子公司Siemens Acuson S2000彩色多普勒超聲儀，探頭頻率1.5～4.0 MHz，探頭垂直于皮膚，觀察模式圖及A超信號(hào)圖，當(dāng)模式圖呈現(xiàn)近直線時(shí)，輕推探頭，壓力顯示區(qū)域呈現(xiàn)藍(lán)色時(shí)按下探頭按鈕，等待結(jié)果。有效檢測(cè)的次數(shù)為10次，取中位數(shù)作為LSM的測(cè)量結(jié)果(單位:kPa)，其中如果偏差值大于中值數(shù)據(jù)的1/3及操作成功率＜60%的結(jié)果視為無效。以上操作由一位接受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師來完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多個(gè)變量間的比較采用單因素方差分析，兩變量間相關(guān)性用Spearman秩相關(guān)分析，聯(lián)合診斷和單獨(dú)診斷間敏感度比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以肝組織病理學(xué)結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，分析 FibroTouch、APRI及 FIB-4指數(shù)方法評(píng)估慢性肝病患者肝纖維化程度的準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 肝臟活組織病理學(xué)結(jié)果以及LSM值、APRI及FIB-4指數(shù)與肝組織病理學(xué)纖維化分期的相關(guān)性分析根據(jù)纖維化程度將200例慢性肝病患者分組，其中S0期6例、Sl期79例、S2期49例、S3期31例，S4期35例。各個(gè)纖維化分級(jí)患者的LSM值，APRI值和FIB-4值如表1。隨著纖維化分級(jí)的升高，患者的LSM值、APRI和 FIB-4值均呈升高趨勢(shì)，單因素分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);Spearman相關(guān)分析顯示，LSM與肝纖維化分期呈顯著正相關(guān)(r=0.732，P＜0.001)，APRI及 FIB-4指數(shù)與肝纖維化分期呈中等程度正相關(guān)(r=0.312，P＜ 0.05;r=0.396，P ＜ 0.05)。

表1 LSM、APRI和FIB-4對(duì)不同纖維化程度患者的診斷值及相關(guān)性分析

2.2 LSM值、APRI值與FIB-4值對(duì)肝纖維化的評(píng)價(jià) 將200例患者根據(jù)纖維化程度分級(jí)分為無明顯纖維化(S＜2)和明顯纖維化(S≥2)兩個(gè)分組，再分別以LSM值、APRI值、FIB-4作為診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷S≥2、S≥3、S=4患者的效能。ROC曲線結(jié)果顯示LSM的AUC和特異性最高，其次是FIB-4和APRI。LSM的AUC和特異性隨著分割點(diǎn)值的提高而增高，而FIB-4和APRI在各個(gè)分割點(diǎn)的變化不大。(見圖1、表2)

圖1 LSM值、APRI值與FIB-4值對(duì)肝纖維化的評(píng)價(jià)的ROC曲線

表2 LSM、APRI和FIB-4在不同診斷點(diǎn)的診斷能力

2.4 LSM值、APRI值與FIB-4值對(duì)肝纖維化的聯(lián)合診斷分別以 LSM+APRI、LSM+FIB-4、LSM+APRI+FIB-4對(duì)肝纖維化進(jìn)行診斷，結(jié)果顯示，以S≥2為分割點(diǎn)時(shí)，三者組合的準(zhǔn)確性均高于LSM單獨(dú)使用，以LSM與FIB-4聯(lián)合時(shí)準(zhǔn)確性最高。以S≥3和S=4為分割點(diǎn)時(shí)，各指標(biāo)的聯(lián)合診斷能力均低于LSM單獨(dú)的診斷能力。見表3。

表3 LSM、APRI和FIB-4聯(lián)合診斷肝纖維化的能力

3 討論

肝纖維化具有可逆轉(zhuǎn)性，早期對(duì)肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和評(píng)估對(duì)治療方案的制定和預(yù)后具有重要意義［7，8］。目前肝臟穿刺仍是診斷纖維化的主要手段。然而由于受到標(biāo)本量限制，會(huì)存在一定的誤差［9］。且創(chuàng)傷性和并發(fā)癥的存在，導(dǎo)致病理學(xué)檢查不能反復(fù)進(jìn)行，進(jìn)而不能對(duì)疾病進(jìn)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)和對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估［10］。血清學(xué)指標(biāo)也是診斷肝纖維化的常用指標(biāo)，但是由于單個(gè)指標(biāo)準(zhǔn)確性欠佳，目前多采用多參數(shù)模型對(duì)肝纖維化進(jìn)行評(píng)估。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)是通過測(cè)定肝組織硬度數(shù)值來評(píng)估肝纖維化的程度，因其具有簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、可重復(fù)的特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中受到廣泛好評(píng)［11，12］，雖然瞬時(shí)彈性成像技術(shù)有諸多優(yōu)點(diǎn)，但是也有研究表明，有些因素，如ALT水平異常，肝功能受損等，可能會(huì)影響肝臟硬度，使測(cè)量值不準(zhǔn)確，造成誤判［13，14］。目前，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)在單獨(dú)使用或與多參數(shù)模型聯(lián)合評(píng)價(jià)肝臟纖維化程度的診斷準(zhǔn)確性以及影響準(zhǔn)確性的臨床因素并不清楚。

本研究結(jié)果顯示，LSM值、APRI和FIB-4均與肝纖維化的分期呈正相關(guān)，且FibroTouch測(cè)定LSM值隨著病理分期加重而變大，與病理分期呈顯著正相關(guān)。通過ROC曲線可以得出FibroTouch診斷慢性肝病纖維化準(zhǔn)確性要高于APRI和FIB-4兩個(gè)指標(biāo)的評(píng)估結(jié)果。但是，F(xiàn)ibroTouch在診斷分割點(diǎn)S≥2時(shí)準(zhǔn)確率相對(duì)較低，隨著肝纖維化程度的加重，準(zhǔn)確性提高，這也說明FibroTouch區(qū)分輕度和中度纖維化的能力相對(duì)較弱，這與徐燕、Merli等［12，15］研究結(jié)果相似。相比而言，APRI和FIB-4診斷各個(gè)分期肝纖維化的能力較為穩(wěn)定，通過將LSM值與APRI和FIB-4兩項(xiàng)指標(biāo)分別聯(lián)合對(duì)肝纖維化進(jìn)行診斷，結(jié)果顯示LSM和FIB-4聯(lián)合診斷時(shí)，顯著提高了以S≥2為診斷點(diǎn)時(shí)的特異性，這正好彌補(bǔ)了瞬時(shí)彈性成像技術(shù)對(duì)輕度肝纖維化診斷能力不足的缺點(diǎn)。雖然聯(lián)合診斷的結(jié)果導(dǎo)致敏感性降低，但考慮到LSM獨(dú)立診斷時(shí)敏感性較高，不宜造成漏診，所以聯(lián)合診斷的低敏感性是可以接受的。LSM與APRI或三者同時(shí)聯(lián)合診斷并不能提高診斷的特異性。同樣，在其他診斷點(diǎn)，聯(lián)合診斷的效果較LSM單獨(dú)使用時(shí)特異性低。由此可以推斷，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)單獨(dú)用來診斷中度及以上肝纖維化疾病時(shí)特異性較高，而當(dāng)診斷輕度肝纖維化時(shí)，可以聯(lián)合參數(shù)模型FIB-4，這可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，大大提高兩者的診斷能力。

綜上所述，評(píng)估慢性肝病肝纖維化程度時(shí)，LSM的診斷能力高于APRI和FIB-4，LSM和FIB-4聯(lián)合診斷可提高對(duì)輕度肝纖維化的診斷能力。

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Liver transient elastography FibroTouch and multi-parameters model in the diagnosis of liver fibrosis

YAN Shan-Ling1，ZHENG Yan1，WEI Xin1，SUN Bing2(1．Department of Ultrasound，Deyang People's Hospital，Deyang 618000，China;2．Department of Obstetrics and Gynecology，Tongji Hospital，Shanghai 200065，China)

Objective To evaluate the accurate and application value of liver transient elastography FibroTouch in the diagnosis of liver fibrosis．MethodsA total of 200 patients who were definitely diagnosed as chronic liver disease were examined for liver stiffness measurement(LSM)by using the technology of liver transient elastography FibroTouch．Alanine aminotransferase(ALT)，Aspartate aminotransferase(AST)，total red choline(TBIL)and platelet(PLT)count were measured at the same time．AST/PLT ratio index(APRI)and FIB-4 index were calculated．The relationship between LSM and indexes of APRI/FIB-4 as well as diagnostic accuracy of those parameters for chronic liver fibrosis were analyzed．ResultsLSM and hepatic fibrosis stages was positively correlated(r=0.732，P ＜ 0.001)．The indexes of APRI and FIB-4 was moderately positive correlated with hepatic fibrosis stages(r=0.312 and 0.396，all P ＜ 0.05)．When S ≥ 2 was used as the cut point，the area under ROC curve of LSM，APRI and FIB-4 were 0.826、0.726 and 0.775，respectively．When S ≥ 3，the area under ROC curve of the three parameters was 0.914、0.757 and 0.782，respectively．When S=4，the area under ROC curve of the three parameters was 0.938、0.715 and 0.765，respectively．When S ≥ 2 was used as the cut point，the accuracy of any combination of the three parameters was higher than that of a parameter alone with the highest accuracy when used LSM+FIB4．However，any combination of the three parameters showed lower accuracy than that of LSM alone．ConclusionLSM combined with FIB-4 can improve the diagnosis accuracy．

Liver Cirrhosis;Diagnosis;Transient Elastography Technique;Multi-parameters model

R445.4;R575

A

1672-6170(2017)04-0149-04

2016-11-21;

2017-03-22)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào):81300150)