蘇文利 肖少清 彭少華

(海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院放療科，海南 ?？?570311)

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表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌近期療效

蘇文利 肖少清 彭少華

(海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院放療科，海南 ?？?570311)

目的 探討表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌(NSCLC)的近期療效。方法 95例EGFR突變型轉(zhuǎn)移性NSCLC(Ⅳ期)的臨床資料中觀察組44例，采用EGFR-TKI聯(lián)合放療；對照組51例，采用單純?nèi)S適形放療。結(jié)果 觀察組治療緩解率明顯高于對照組(P<0.05)；兩組治療后血清細胞角蛋白(CYFRA)21-1、癌胚抗原(CEA)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，觀察組治療后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平明顯低于對照組(P<0.05)；兩組不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；觀察組累積生存率明顯高于對照組(P=0.036)。結(jié)論 EGFR-TKI聯(lián)合放療對EGFR基因突變的NSCLC治療效果較好，可提高患者累積生存率。

表皮生長因子受體；酪氨酸激酶抑制劑；非小細胞肺癌

非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌患者80%左右，由于其分化較慢轉(zhuǎn)移較晚，患者晚期惡性化較高，5年生存率較低〔1〕，NSCLC出現(xiàn)臨床癥狀時患者多為中晚期，大部分患者已錯過手術(shù)治療的最佳時期，通常采用放射治療〔2〕，其中對于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變的NSCLC患者臨床上多采用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)進行治療，可明顯改善患者的生存期〔3〕，EGFR-TKI長期治療容易產(chǎn)生耐藥性。本研究觀察EGFR-TK1聯(lián)合放療對NSCLC患者的近期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月至2015年6月海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院95例EGFR突變型轉(zhuǎn)移性NSCLC(Ⅳ期)的臨床資料。觀察組44例，轉(zhuǎn)移情況：肺內(nèi)轉(zhuǎn)移21例，骨轉(zhuǎn)移15例，腦轉(zhuǎn)移8例。對照組51例，轉(zhuǎn)移情況：肺內(nèi)轉(zhuǎn)移29例，骨轉(zhuǎn)移17例，腦轉(zhuǎn)移5例。兩組一般臨床資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。兩組入組前均進行EGFR基因突變檢測，兩組19號或21號外顯子發(fā)生基因突變，排除肝腎功能異常、心腦血管疾病、凝血機制障礙、放化療治療不能耐受、失訪的患者。

1.2 治療方法 對照組采用單純?nèi)S適形放療進行治療，采用直線加速器采用6 MV X線進行照射，照射過程中對正常重要器官進行保護性照射，脊髓照射劑量在45 Gy，腦干、垂體及視神經(jīng)照射量控制在54 Gy左右，額葉最高照射量為60 Gy。對于不同轉(zhuǎn)移灶采用不同的照射劑量：①肺內(nèi)轉(zhuǎn)移:照射劑量為36～60 Gy，每次照射量為2 Gy，5次/w。②腦轉(zhuǎn)移：照射劑量為40 Gy，每次照射量為2 Gy，5次/w；③骨轉(zhuǎn)移：照射劑量為30 Gy，每次照射量為2 Gy，5次/w；觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用EGFR-TKI治療，給予口服250 mg/d吉非替尼片(商品名：易瑞沙，英國 AstraZeneca KK生產(chǎn)，注冊證號：H20090759，規(guī)格：250 mg/片)或150 mg鹽酸厄洛替尼片(商品名：特羅凱，意大利 Roche Registration Ltd生產(chǎn)，注冊證號：H20120101，規(guī)格：150 mg/片)，直到患者EGFR-TKI藥物耐受及疾病進展的出現(xiàn)則治療結(jié)束。

1.3 檢測方法 抽取治療前后清晨靜脈血5 ml，離心后取上層清液置于-20℃環(huán)境下進行保存。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法分別檢測血清細胞角蛋白(CYFRA)21-1、癌胚抗原(CEA)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.4 觀察指標及療效判定 比較兩組治療前后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平，不良反應發(fā)生情況，累積生存率。療效評定標準〔4〕：①完全緩解(CR)：治療后病灶消失；②部分緩解(PR)：治療后基線病灶直徑縮短30%以上；③病情穩(wěn)定(SD)：治療后基線病灶直徑縮短20%～30%；④病情進展(PD)：治療后基線病灶直徑縮短小于20%；治療緩解率=(CR+PR)/治療總?cè)藬?shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行t、χ2檢驗。累積生存率采用Kaplan-Meier曲線計算，采用Log-rank檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組治療后CR 3例(6.82%)，PR 34例(77.27%)，SD 5例(11.36%)，PD 2例(4.55%)，治療緩解率84.09%；對照組治療后CR 2例(3.92%)，PR 22例(43.14%)，SD 19例(37.25%)，PD 8例(15.69%%)，治療緩解率47.06%；觀察組治療緩解率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平比較 兩組治療前血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平均有明顯下降(P<0.05)，觀察組治療后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平比較

與治療前比較：1)P<0.05，與對照組比較：2)P<0.05

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況 兩組不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生情況比較(n)

2.4 兩組累積生存率比較 隨訪18個月，觀察組死亡16例，累積生存率63.64%；對照組死亡33例，累積生存率35.29%，觀察組累積生存率明顯高于對照組(χ2=4.418,P=0.036)。見圖1。

圖1 兩組累積生存率Kaplan-Meier曲線

3 討 論

EGFR是一種存在于肺基底層上皮細胞的跨膜糖蛋白，主要用于調(diào)節(jié)細胞的增殖分化、參與腫瘤細胞的黏附、轉(zhuǎn)移等過程。EGFR在正常肺細胞中表達程度較低，而在肺癌患者中高表達，其中鱗癌細胞中EGFR表達程度高于腺癌細胞〔5〕。對于肺癌的治療，臨床上一般主要采用放射治療，可影響腫瘤細胞增殖分化過程，而放射治療對于EGFR患者治療中主要通過高劑量射線可誘導細胞自身發(fā)生磷酸化過程，激活EGFR-TK的活性，誘導下游信號傳導過程，可起到細胞增殖，細胞凋亡抑制的作用〔6〕。

隨著近年來對EGFR基因突變的非小細胞肺癌研究的深入，EGFR-TKI藥物作為新型靶向抗癌藥的研發(fā)已經(jīng)成為EGFR NSCLC治療的熱點，EGFR-TKI主要是通過阻斷癌細胞下游信號的傳導從而抑制腫瘤分化進展的過程〔7〕，其中吉非替尼和厄洛替尼是治療EGFR基因突變的NSCLC的一線藥物，療效已經(jīng)得到了證實〔8〕。

本研究提示EGFR-TKI聯(lián)合放療可明顯提高EGFR基因突變的NSCLC的治療緩解率，可有效改善臨床癥狀，可能與EGFR信號激活，細胞修復能力提高有關(guān)，EGFR-TKI與放療存在協(xié)同關(guān)系，EGFR-TKI可增強放射治療的敏感性，從而達到抑制腫瘤的效果〔9〕。CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，是肺癌診斷的一種良好的腫瘤標志物，其中CYFRA21-1水平上升可提示肺癌進一步惡化，患者預后較差〔10〕。CEA也是常用于肺癌診斷的一種腫瘤標志物，CEA監(jiān)測對NSCLC預后評估具有一定的臨床價值〔11〕。MMP-9是一種影響細胞外基質(zhì)降解和重塑動態(tài)平衡的細胞因子，可通過釋放血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以參與血管生成，為腫瘤細胞提供營養(yǎng)物質(zhì)〔12〕。本研究提示EGFR-TKI聯(lián)合放療可降低EGFR基因突變的NSCLC血清中CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平，可用于患者治療效果及預后監(jiān)測。本研究提示EGFR-TKI聯(lián)合放療可提高EGFR基因突變的NSCLC患者累積生存率，對患者的預后改善具有一定的臨床意義。

1 Koyama N,Watanabe Y,Iwai Y,etal.Distinct benefit of overall survival between patients with non-small-cell lung cancer harboring EGFR Exon 19 Deletion and Exon 21 L858R substitution〔J〕.Chemotherapy,2017;62(3):151-8.

2 呂巧妹,金春英,張紅娟,等.化療序貫EGFR-TKI治療EGFR-TKI獲得性耐藥晚期非小細胞肺癌患者的臨床觀察〔J〕.疑難病雜志,2016;15(3):280-3.

3 武 瑩,黎 功.放療聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物治療晚期非小細胞肺癌的研究進展〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014;8(2):104-9.

4 俞衛(wèi)衛(wèi),周錫建,周道安,等.EGFR-TKI聯(lián)合同步放療治療EGFR突變型轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的療效及安全性評價〔J〕.河北醫(yī)學,2016;22(8):1268-71.

5 王 杰,劉 暢,鐘殿勝,等.免疫組化法檢測NSCLC患者EGFR突變的相關(guān)研究〔J〕.中國肺癌雜志,2015;14(4):212-8.

6 邢 丹,王東昌,陳 剛.EGFR TKIS 在EGFR突變型非小細胞肺癌一線治療中的研究現(xiàn)況〔J〕.臨床肺科雜志,2014;19(9):1708-11.

7 劉 萍.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床觀察〔J〕.中華實用診斷與治療雜志,2013;27(7):693-4.

8 鄒 喜,陳金梅,洪金省,等.非小細胞肺癌患者EGFR-TKI靶向治療前后腫瘤體積變化規(guī)律及其臨床價值〔J〕.吉林大學學報(醫(yī)學版),2016;20(2):345-50.

9 趙 皓,黃 純,居建平,等.非小細胞肺癌EGFR-TKI耐藥后化療序貫TKI治療的效果〔J〕.江蘇醫(yī)藥,2015;41(2):165-7.

10 Zhao T,Jin Y,Mao G,etal.CYFRA 21-1 is an early predictor of chemotherapeutic effectiveness in advanced nonsmall cell lung cancer:an observational study〔J〕.Medicine (Baltimore),2016;95(52):e5748.

11 Yu Z,Chen XZ,Cui LH,etal.Prediction of lung cancer based on serum biomarkers by gene expression programming methods〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(21):9367-73.

12 Sun C,Huang C,Li S,etal.Hsa-miR-326 targets CCND1 and inhibits non-small cell lung cancer development〔J〕.Oncotarget,2016;7(7):8341-59.

〔2016-05-16修回〕

(編輯 苑云杰)

蘇文利(1970-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)14-3504-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.056