陳雪瑜

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，遼寧 大連 116023)

?

地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病的效果及對(duì)患者免疫功能的影響

陳雪瑜

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，遼寧 大連 116023)

目的 探討地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病(AML)的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。方法 85例老年AML患者隨機(jī)分為觀察組(44例)和對(duì)照組(41例)，對(duì)照組給予CAG方案，觀察組給予地西他濱聯(lián)合CAG方案。化療后，觀察兩組臨床療效、細(xì)胞免疫(CD3+、CD4+、CD8+以及 CD4+/CD8+值)、體液免疫(IgG、IgA、IgM)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生的差異。結(jié)果 兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值及IgG、IgA、IgM均明顯下降(P<0.05)，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值均低于對(duì)照組(P<0.05)，而IgG、IgA、IgM與對(duì)照組無(wú)顯著差異(P>0.05)；兩組不良反應(yīng)無(wú)明顯差異(P>0.05)。結(jié)論 地西他濱聯(lián)合CAG方案治療AML療效確切，但對(duì)細(xì)胞免疫功能的抑制大于單用CAG方案。

急性髓系白血?。坏匚魉麨I；CAG方案；免疫功能

CAG方案是治療急性髓系白血病(AML)的常用化療方案，然而老年人群因存在耐受性差、骨髓造血功能自然衰減等因素，其對(duì)老年AML患者的療效并不理想，且極易發(fā)生繼發(fā)感染〔1〕，預(yù)后欠佳。地西他濱為DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化與凋亡的作用〔2〕，近年來(lái)與CAG方案聯(lián)合應(yīng)用于AML的報(bào)道逐漸增多，但在老年人群中的應(yīng)用仍相對(duì)較少。本研究擬觀察地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月至2016年5月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的老年AML患者83例，均經(jīng)骨髓穿刺確診，均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》〔3〕中AML的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡滿60周歲；②初次確診，未經(jīng)化療治療；③選擇AML的MICM分型為M1、M2及M4、M5型者；④對(duì)本研究知情同意，并簽署相關(guān)文書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；②營(yíng)養(yǎng)不良、過(guò)敏體質(zhì)等各種原因所致不能耐受化療者；③臨床資料不全及中途退出者。依據(jù)抽簽結(jié)果隨機(jī)分為觀察組44例和對(duì)照組39例，兩組一般資料具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予CAG方案：①阿克林霉素20 mg/次，1次/d，化療第1～8天靜脈輸注；②阿糖胞苷10 mg/次，每12 h一次，化療第1～14天皮下注射；③來(lái)格司亭100 μg/次，1次/d，化療第1～14天皮下注射(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×109/L時(shí)暫停)。

觀察組采用地西他濱聯(lián)合CAG方案，CAG方案給藥方法同對(duì)照組，地西他濱15 mg/m2，化療第1～5天靜脈輸注?；熯^(guò)程中配合對(duì)癥支持治療，如止吐、保肝及營(yíng)養(yǎng)支持，當(dāng)血小板<20×109/L時(shí)輸注單采血小板及促血小板生成素；血紅蛋白<60 g/L時(shí)給予去白紅懸液等。

表1 兩組一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 AML相關(guān)臨床癥狀及體征。

1.3.2 免疫功能 ①細(xì)胞免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+值。采用FACS CantoⅡ流式細(xì)胞儀檢測(cè)，所用試劑產(chǎn)自美國(guó)Becton Dickinson公司；②體液免疫指標(biāo)IgG、IgA和IgM。采用免疫速率比濁法檢測(cè)?；熐?、后各檢測(cè)1次。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷以及繼發(fā)感染等情況。

1.4 療效評(píng)價(jià) 采用《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》〔3〕中的療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)：AML相關(guān)臨床癥狀及體征完全消失，血常規(guī)中性粒細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常水平，骨髓象原始粒細(xì)胞比例<5%；部分緩解(PR)：AML相關(guān)臨床癥狀和體征有明顯改善，中性粒細(xì)胞和血小板接近正常水平，骨髓象原始粒細(xì)胞比例5%～20%；未緩解(NR)：AML臨床癥狀及血常規(guī)、脊髓象未達(dá)CR、PR標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0進(jìn)行t檢驗(yàn)、Ridit分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，其中CR 23例(52.27%) vs 14例(34.15%)，PR 10例(22.73%) vs 8例(19.51%)，NR 11例(25.00%) vs 17例(45.39%)。

2.2 兩組細(xì)胞免疫水平比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值水平比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組均明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組體液免疫水平比較 治療前，兩組IgG、IgA、IgM水平比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組均明顯下降(P<0.05)，但兩組同期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組胃腸道反應(yīng)17例、骨髓抑制44例、肝功能損傷9例，對(duì)照組分別為14例、41例、9例，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。觀察組肺部感染35例、腸道感染7例，共37人發(fā)生繼發(fā)感染；對(duì)照組肺部感染26例、腸道感染5例，共28人發(fā)生繼發(fā)感染，兩組繼發(fā)感染發(fā)生比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表2 兩組細(xì)胞免疫水平比較

與治療前比較:1)P<0.05；與對(duì)照組比較:2)P<0.05；下表同

表3 兩組體液免疫水平比較

3 討 論

老年AML具有特殊的生物學(xué)特點(diǎn)，如病變可涉及多個(gè)細(xì)胞系、不良表型特征高表達(dá)以及可能源于更早期的造血祖細(xì)胞等，疾病本身的復(fù)雜程度導(dǎo)致了老年AML緩解率偏低而緩解持續(xù)時(shí)間偏短，這一狀態(tài)隨著CAG方案的發(fā)明而有所改善〔4〕，但仍難以滿意。另外，老年人隨著年齡的增加身體功能衰退十分顯著，對(duì)化療藥物存在敏感度低、耐受性差以及骨髓抑制程度更明顯等不足，尤其是在機(jī)體免疫能力較低的同時(shí)應(yīng)用化療藥物導(dǎo)致免疫抑制會(huì)顯著推高治療期間的繼發(fā)感染發(fā)生率〔5〕，甚至因感染失控而導(dǎo)致患者化療期間死亡。

地西他濱聯(lián)合CAG是治療老年AML的重要?jiǎng)?chuàng)新方案，這一方案的提出與近年來(lái)發(fā)現(xiàn)AML患者中存在ER、HIC-1、P15等多種抑癌基因存在異常甲基化有直接的關(guān)系〔6〕。抑癌基因的異常甲基化導(dǎo)致其抗癌效應(yīng)減弱，被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展、分化的重要原因〔7〕，而化療藥物治療AML緩解率偏低與之也可能有密切關(guān)系〔8〕。地西他濱屬于脫氧核苷酸類似物，能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1不可逆地結(jié)合而起到抑制基因甲基化的作用，研究〔9〕顯示低濃度時(shí)地西他濱的去甲基化作用可使抑癌基因由異常甲基化恢復(fù)正常，從而起到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡的作用；高濃度時(shí)地西他濱可通過(guò)摻合機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成而使之死亡，具有細(xì)胞毒作用。同時(shí)，地西他濱也能增強(qiáng)CAG方案中阿糖腺苷的細(xì)胞毒作用〔10〕。有研究〔11〕顯示聯(lián)合方案能有效提高老年AML的緩解率。研究〔12〕顯示AML患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平(主要作用為抑制免疫應(yīng)答)明顯升高而CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值顯著下降，即AML患者處于免疫抑制狀態(tài)；其次，化療藥物在殺傷白血病細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫功能進(jìn)一步下降〔13〕。新近研究顯示地西他濱能促使CD4+CD25+T細(xì)胞分化為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，且能使Foxp3 mRNA表達(dá)水平明顯上升而促使穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞系建立〔14〕，如此間接可起到抑制免疫應(yīng)答的作用。總之地西他濱聯(lián)合CAG方案較單用CAG方案應(yīng)可使老年AML患者免疫功能進(jìn)一步下降，本研究結(jié)果提示聯(lián)合用藥對(duì)體液免疫也存在抑制，但在單用CAG方案的基礎(chǔ)上并不增加。本研究中兩組不良反應(yīng)結(jié)果雖然無(wú)顯著差異，但存在明顯的分離趨勢(shì)，與該組免疫功能損傷程度更重有關(guān)。目前已有報(bào)道〔15〕認(rèn)為地西他濱聯(lián)合CAG會(huì)增加各種不良反應(yīng)，本研究數(shù)據(jù)缺乏肯定證據(jù)，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

1 O'Donnell MR,Abboud CN,Altman J,etal.Acute myeloid leukemia〔J〕.J Nat Compr Canc Netw,2011;9(3):280-317.

2 Metzeler KH,Walker A,Geyer S,etal.DNMT3A mutations and response to the hypomethylating agent decitabine in acute myeloid leukemia〔J〕.Leukemia,2012；26(5):1106-7.

3 張之南，沈 梯.血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)〔M〕.第3版.北京：科學(xué)出版社，2007:108-13,131-2.

4 Curti A,Ruggeri L,D'Addio A,etal.Successful transfer of alloreactive haploidentical KIR ligand-mismatched natural killer cells after infusion in elderly high risk acute myeloid leukemia patients〔J〕.Blood,2011;118(12):3273-9.

5 Perrot A,Luquet I,Pigneux A,etal.Dismal prognostic value of monosomal karyotype in elderly patients with acute myeloid leukemia:a GOELAMS study of 186 patients with unfavorable cytogenetic abnormalities〔J〕.Blood,2011;118(3):679-85.

6 Schenk T,Chen WC,G?llner S,etal.Inhibition of the LSD1(KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia〔J〕.Nat Med,2012;18(4):605-11.

7 Oliva EN,Nobile F,Alimena G,etal.Quality of life in elderly patients with acute myeloid leukemia:patients may be more accurate than physicians〔J〕.Haematologica,2011;96(5):696-702.

8 Roboz GJ.Current treatment of acute myeloid leukemia〔J〕.Curr Opin Oncol,2012;24(6):711-9.

9 Estey EH.Epigenetics in clinical practice:the examples of azacitidine and decitabine in myelodysplasia and acute myeloid leukemia〔J〕.Leukemia,2013;27(9):1803-12.

10 Ritchie EK,Feldman EJ,Christos PJ,etal.Decitabine in patients with newly diagnosed and relapsed acute myeloid leukemia〔J〕.Leuk Lymphoma,2013;54(9):2003-7.

11 于錦香,蔡冬梅,王曉雪，等.地西他濱聯(lián)合CAG治療老年急性髓系白血病的療效觀察〔J〕.實(shí)用藥物與臨床,2013;16(3):211-3.

12 吳朝陽(yáng),吳雅榮,許化溪，等.急性髓系白血病患者外周血CD4+CD25highFOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞變化及臨床意義〔J〕.中國(guó)免疫學(xué)雜志,2009;25(7):591-5,600.

13 Kristinsson SY,Bj?rkholm M,Hultcrantz M,etal.Chronic immune stimulation might act as a trigger for the development of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes〔J〕.J Clin Oncol,2011;29(21):2897-903.

14 楊會(huì)志,汪 健,孫自敏,等.急性髓系白血病患者T淋巴細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)特性〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2007;15(6):1161-4.

15 陳 麗,郝云良,李淑美.地西他濱聯(lián)合 CAG方案治療老年急性髓系白血病臨床療效觀察〔J〕.臨床血液學(xué)雜志,2015;28(5):233-6.

〔2017-03-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

陳雪瑜(1980-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事血液病研究。

R733.7

A

1005-9202(2017)14-3500-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.054