張倩倩， 趙方， 羅杰棋， 張輝， 徐六妹， 鄭廣平， 王輝， 李宏軍， 陸普選

·傳染病影像學(xué)·

HIV感染者認(rèn)知功能正常時靜息態(tài)腦功能連接的研究

張倩倩， 趙方， 羅杰棋， 張輝， 徐六妹， 鄭廣平， 王輝， 李宏軍， 陸普選

目的：探討認(rèn)知功能正常時HIV感染者與正常人的靜息態(tài)腦功能連接情況。方法：按照入選標(biāo)準(zhǔn)搜集25例HIV感染者和27例健康志愿者作為正常對照組，比較蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分、年齡、性別、教育水平的差異。應(yīng)用靜息態(tài)腦功能技術(shù)以雙側(cè)大腦各區(qū)為種子點，分析兩組各種子點與全腦功能連接的差異，體素P取0.005，團簇P取0.05。結(jié)果：HIV感染組與正常對照組各種子點均有統(tǒng)計學(xué)差異，經(jīng)多重校正后有19個種子點8個腦區(qū)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。HIV感染組在以左側(cè)額極內(nèi)側(cè)、雙側(cè)海馬、雙側(cè)前扣帶回、左側(cè)頂葉、左側(cè)丘腦、左側(cè)梭狀回的種子點與全腦的功能連接高于正常組；HIV感染組在以雙側(cè)視覺皮層枕葉、左側(cè)島葉區(qū)域的種子點與全腦的功能連接低于正常組；HIV感染組在以右側(cè)運動皮層、左側(cè)頂下葉的種子點與全腦的功能連接與正常組比較既有升高又有降低。結(jié)論：HIV感染者認(rèn)知功能正常時的靜息態(tài)腦功能連接與正常人有顯著差異，提示HIV感染者在認(rèn)知功能正常時腦功能連接可能已經(jīng)出現(xiàn)異常，HIV病毒可能影響腦功能的連接。

HIV感染； 靜息態(tài)； 功能磁共振成像； 艾滋病癡呆復(fù)合征

近幾年全國HIV感染的發(fā)病率逐漸增加。HIV感染后不久HIV病毒可以透過血腦屏障，通過多種機制引起神經(jīng)元損傷[1-3]，其中有多達(dá)50%的HIV感染者有神經(jīng)認(rèn)知功能損傷[4]，臨床上稱為HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知疾病(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)。HIV病毒對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是從無癥狀、輕度到嚴(yán)重的過程。隨著HIV感染及時合理的應(yīng)用高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active anti-retroviral therapy，HARRT)，嚴(yán)重的神經(jīng)損傷發(fā)病率下降，而無癥狀和輕度的神經(jīng)損傷的發(fā)病率相對增加[5]。

基于血氧水平依賴效應(yīng)(BOLD)的腦功能成像技術(shù)目前有兩種，分別是任務(wù)態(tài)腦功能成像(task-fMRI)和靜息態(tài)腦功能成像(rs-fMRI)。早期研究任務(wù)態(tài)的較多，因為任務(wù)態(tài)可以明確大腦皮層區(qū)域與任務(wù)事件的關(guān)系，利用任務(wù)態(tài)對HAND的研究結(jié)果表明：語義事件排序任務(wù)是依賴于前額葉皮層與基底節(jié)之間的相互作用，額葉-紋狀體系統(tǒng)是HIV認(rèn)知功能障礙的基礎(chǔ)，背側(cè)前扣帶皮層(ACC)和背外側(cè)前額葉、頂葉皮層(DLPFC)的BOLD信號及激活水平有異常表現(xiàn)[6-9]。但臨床上task-fMRI研究難以操作，而rs-fMRI同樣發(fā)現(xiàn)HAND患者背側(cè)尾狀核連接到額葉和頂葉腦區(qū)功能下降[10]，雙側(cè)楔前葉和前額葉皮層的功能連接降低等[11]。臨床上無認(rèn)知功能障礙癥狀的HIV感染者腦功能又是怎樣的呢？在探討應(yīng)用功能磁共振技術(shù)評估認(rèn)知障礙的方法還有待進(jìn)一步細(xì)化。

本文用rs-fMRI來研究臨床上無認(rèn)知功能障礙癥狀的HIV感染者腦功能是否有異常，為HIV病毒感染神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理過程提供一定科學(xué)依據(jù)，為HIV感染者的腦功能研究提供參考。

材料與方法

1.研究對象

本研究經(jīng)深圳市第三人民醫(yī)院倫理委員會同意，所有入選的研究對象均了解實驗?zāi)康?，自愿參加，并簽署書面知情同意書?/p>

HIV感染組入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有實驗組患者均符合HIV感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[12]即HIV 1/2抗體檢測陽性。②患者年齡20～45歲。③患者臨床資料完整，包括：是否治療、感染HIV的時間、用藥的時間、用藥的方案、近三個月最低CD4+T細(xì)胞濃度及血漿HIV病毒載量。④均為右利手。⑤蒙特利爾認(rèn)知評估量表MoCA評分≥26分。⑥常規(guī)MRI掃描無明確的腦部結(jié)構(gòu)和信號異常。⑦無精神類疾病，無酒精中毒，過去12個月內(nèi)未使用海洛因、鴉片或其他靜脈注射藥物，過去3個月內(nèi)未使用可卡因。

隨機招募健康志愿者作為健康對照組，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～45歲。②均為右利手。③教育程度與實驗組匹配。④注意力及記憶力良好，無認(rèn)知功能下降的相關(guān)表現(xiàn)。⑤蒙特利爾認(rèn)知評估量表MoCA評分≥26分。⑥既往無任何精神、神經(jīng)病史或其他認(rèn)知功能下降。⑦常規(guī)MRI無明確腦部結(jié)構(gòu)和信號異常。

根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，2016年9月-2016年12月在深圳市第三人民醫(yī)院愛心門診搜集25例HIV感染者，其中男23例，女2例，均經(jīng)性傳播感染，其中4例經(jīng)異性傳播，21例經(jīng)同性傳播。對照組共招募 27例受試者，男26例，女1例，性別、年齡與HIV感染者相匹配。采用SPSS 22對兩組性別、年齡和教育水平進(jìn)行t檢驗或卡方檢驗。

2.檢查設(shè)備及方法

數(shù)據(jù)采集前當(dāng)天由同一位經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的愛心門診副主任醫(yī)師進(jìn)行MoCA量表評估。靜息態(tài)數(shù)據(jù)采集時要求受試者掃描過程中閉眼、安靜、清醒的狀態(tài)平臥于檢查床，不進(jìn)行任何思維活動，數(shù)據(jù)采集前先行環(huán)境適應(yīng)性訓(xùn)練。

采用Philips Achieva 1.5T磁共振成像系統(tǒng)，16通道頭部陣列線圈，以前后聯(lián)合(A0-PO)的連線作為掃描基線。采用T1W-3D-FFE序列，TR 25 ms， TE shortest，翻轉(zhuǎn)角 30°，視野234 mm×234 mm×152 mm，層數(shù)190。BOLD-fMRI功能成像，采用FE-EPI序列， TR 2500 ms， TE 45 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野224 mm×224 mm×141 mm，層厚4.4 mm，體素3.5 mm×3.5 mm×4.4 mm，層數(shù)32，層間距0，隔層采集。

3.數(shù)據(jù)后處理及統(tǒng)計學(xué)分析

所有軟件均在Matlab R2013a上運行，采用SPM12軟件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)做預(yù)處理。將數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，保證每個文件夾內(nèi)的數(shù)據(jù)無誤，采用SPM12軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，以去除噪聲、生理信息、提高信噪比、使不同的腦標(biāo)準(zhǔn)化，以便進(jìn)行受試者間的比較。首先對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行初始化，即格式轉(zhuǎn)化，刪除不穩(wěn)定數(shù)據(jù)前10個時間點，層間的時間校正；再進(jìn)行空間校正，包括重組、配準(zhǔn)(EPI Template)、平滑(FWHM=4 mm)；最后進(jìn)行時間校正，包括去漂移、去協(xié)變量(去除頭動、腦白質(zhì)、腦脊液流動)、時間濾波0.01～0.1 Hz。預(yù)處理完后檢查數(shù)據(jù)，保證每個數(shù)據(jù)無誤、配準(zhǔn)圖像都匹配。

預(yù)處理后的數(shù)據(jù)用靜息態(tài)腦功能軟件(http://www.nitrc.org/projects/seecat/)進(jìn)行種子點連接(seed-based connectivity)、統(tǒng)計分析及Brain Net Viewer[13]可視化。取SPM 12上解剖結(jié)構(gòu)中雙側(cè)大腦半球所有區(qū)域作為種子點，左右大腦半球共146個種子點，以每個解剖區(qū)域為種子點分析與全腦體素功能連接，經(jīng)軟件計算得到每個種子點體素與全腦體素的原始的pearson相關(guān)系數(shù)圖(FC)和經(jīng)Fisher變換將r轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布的z相關(guān)系數(shù)圖(zFC)，通過z值表示功能連接性。將每個種子點zFC圖的兩組樣本進(jìn)行t檢驗，有統(tǒng)計學(xué)意義后再將有顯著差異的區(qū)域進(jìn)行多重校正，統(tǒng)計過程中采用體素P取0.005，團簇P取0.05[11,14]，雙側(cè)檢驗，GRF校正。最后將有差異種子點的顯著區(qū)域進(jìn)行歸納統(tǒng)計，峰值強度為負(fù)值或顏色為冷色的是正常組小于實驗組的區(qū)域，峰值強度為正值或顏色為暖色的是正常組大于實驗組的區(qū)域，峰值強度有正負(fù)兩個值時為混合。

結(jié) 果

1.臨床資料

25例HIV感染者均進(jìn)行了抗反轉(zhuǎn)錄病毒(HAART)治療，平均感染時間為2.6年，用藥方案有5種，近期血漿病毒載量大于500 copies/mL者8例，近期CD4+T細(xì)胞計數(shù)<200/μL者6例。對照組組與實驗組的年齡、性別構(gòu)成比、教育程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

圖1 正常組部分種子點與HIV感染組相比差異顯著的連接區(qū)域的色彩標(biāo)值(橫軸面、冠狀面、矢狀面)。a) 左側(cè)海馬與雙側(cè)枕葉、梭狀回連接正常組HIV感染組。

表1 兩組性別、年齡、教育水平比較

2.各種子點與全腦功能連接結(jié)果

兩組各種子點差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.938，P<0.005)，多重校正后34個種子點有差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但大于最小團簇有顯著差異的有19個種子點8個腦區(qū)(表2，圖1～2)，分別是左側(cè)額極內(nèi)側(cè)1個種子點、雙側(cè)海馬5個種子點、左側(cè)丘腦1個種子點、雙側(cè)前扣帶回2個種子點、雙側(cè)視覺皮層(左側(cè)梭狀回、雙側(cè)枕葉)5個種子點、左側(cè)島葉1個種子點、左側(cè)頂葉3個種子點及右側(cè)運動皮層1個種子點。19個種子點鐘左側(cè)大腦半球有14個(74%)，右側(cè)大腦半球有5個(26%)。連接顯著差異的區(qū)域以雙側(cè)小腦后葉和雙側(cè)枕葉為主；無論是種子點還是顯著差異區(qū)，連接異常的主要是雙側(cè)海馬、頂枕葉、小腦后葉。

HIV感染組在左側(cè)額極內(nèi)側(cè)、雙側(cè)海馬、雙側(cè)前扣帶回、左側(cè)頂葉上回及下回部分、左側(cè)丘腦的軀體感覺腹后核區(qū)、左側(cè)視覺皮層的梭狀回區(qū)域與全腦的功能連接高于正常組，有12個種子點，約占所有陽性種子點的63%。HIV感染組在雙側(cè)海馬、前扣帶回與雙側(cè)枕葉的功能連接、左側(cè)額極內(nèi)側(cè)與右側(cè)額下回的功能連接、左側(cè)丘腦與左側(cè)邊緣葉的連接、左梭狀回與鄰近皮層左海馬的功能連接、左側(cè)頂葉(SPL-5Ci、IPL-PGp)與雙側(cè)小腦后葉功能連接均高于正常組(圖1a～b，冷色、負(fù)值)。

圖2 種子點運動皮層正常組與HIV感染組相比差異顯著區(qū)域的橫軸面圖像，層厚5mm。

HIV感染組在雙側(cè)視覺皮層枕葉、左側(cè)島葉區(qū)域與全腦的功能連接低于正常人組，有5個種子點，約占所有陽性種子點的26%。HIV感染組在雙側(cè)枕葉視覺皮層與左側(cè)小腦后葉的功能連接低于正常人組、在左島葉與右側(cè)小腦后葉的功能連接低于正常組(圖1c，暖色、正值)。

右側(cè)運動皮層和左側(cè)頂下葉區(qū)域與全腦的功能連接，HIV感染組與正常組比較既有升高又有降低；右側(cè)皮層以降低為主，左側(cè)頂葉下回以升高為主。HIV感染組在左頂葉與全腦各葉的功能連接與正常組有差異、在右側(cè)運動皮層與周圍大腦皮層的功能連接有異常，約占所有陽性種子點的11%(圖2，冷暖色均有)。

討 論

rs-fMRI是目前研究腦功能磁共振成像技術(shù)比較成熟的影像學(xué)方法，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于認(rèn)知領(lǐng)域的研究，而基于種子點功能連接分析又是rs-fMRI較常用的研究方法。本文中所研究的對象是認(rèn)知功能正常HIV感染者，用靜息態(tài)研究此類患者的較少且種子點區(qū)域有限，因此，筆者采取雙側(cè)大腦皮層和基底節(jié)區(qū)所有的解剖區(qū)為種子點，逐一與正常組作比較分析，較為全面。盡管有研究[15]證明了年齡和HIV病毒是兩個獨立的因素引起rs-fMRI的下降，且HIV可能導(dǎo)致腦功能基線下降與年齡引起的腦功能退化是一樣的。但是目前還沒有明確的相關(guān)指南，本研究為了分析HIV病毒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響過程還是排除了年齡因素，研究對象的年齡在45歲以下。

本研究中所有患者均為右利手，結(jié)果中陽性差異有74%的種子點位于左側(cè)大腦半球，而陽性結(jié)果中的運動皮層則是右側(cè)。任務(wù)態(tài)運動執(zhí)行功能實驗表明，HIV感染者的右手運動時腦信號激活區(qū)域比正常人減低[16]，HIV陽性患者表現(xiàn)為腦運動皮層信號不對稱[17]，而性取向可能會影響腦信號不對稱的因素[18-19]。實驗中25例HIV感染者中均經(jīng)過HAART治療，并為性傳播感染，有4例經(jīng)異性傳播，21例經(jīng)同性傳播。因此，性取向不能排除對這種雙側(cè)大腦異常連接的不對稱性影響，為明確感染途徑這一因素的影響，還有待更多的實驗研究證明。

表2 雙側(cè)大腦半球陽性種子點結(jié)果

在以左側(cè)額極內(nèi)側(cè)、雙側(cè)海馬、雙側(cè)前扣帶回、左側(cè)頂葉、左側(cè)丘腦、左側(cè)梭狀回為種子點與全腦的功能連接，認(rèn)知功能正常的HIV感染組高于正常對照組。在以雙側(cè)視覺皮層枕葉、左側(cè)島葉區(qū)為種子點與全腦的功能連接，認(rèn)知功能正常的HIV感染組低于正常對照組。而在早期的任務(wù)態(tài)研究認(rèn)知功能正常時發(fā)現(xiàn)前外側(cè)額葉皮層的BOLD信號增加，在后頂葉皮層、輔助運動區(qū)、丘腦、尾狀核和枕葉皮層的信號無異常[20]；右側(cè)海馬的BOLD信號減低，右額下回外側(cè)和左側(cè)舌回的BOLD信號增加[21]；這些腦區(qū)與本實驗結(jié)果不一樣。可能是在HIV感染者認(rèn)知功能正常時采用任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)兩種腦功能研究方法的不同，導(dǎo)致受試者腦激活區(qū)和異常功能連接結(jié)果不一致。有研究結(jié)果表明視覺皮層的靜息態(tài)腦血流量(rCBF)降低[22]，視覺皮層的腦BOLD信號和rCBF基線都降低，這與本研究中雙側(cè)視覺皮層與左側(cè)小腦后葉的功能連接降低是相呼應(yīng)的。而在認(rèn)知功能減低時靜息態(tài)腦功能連接中也有研究表明，視覺網(wǎng)絡(luò)在HIV早期感染者的靜息態(tài)功能連接上有明顯異常變化[23]。因此，推測HIV感染者無論認(rèn)知功能是否有異常視覺網(wǎng)絡(luò)均有異常表現(xiàn)。認(rèn)知功能降低時使用任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)實驗表明，額葉-紋狀體系統(tǒng)信號及功能連接降低[10,24]，以頂葉、扣帶回種子點的功能連接降低為主[11,25]。而本研究證明認(rèn)知功能正常時，雙側(cè)前扣帶回、左側(cè)頂葉為種子點的功能連接升高，這可能是神經(jīng)在受到病毒侵犯時的應(yīng)激反應(yīng)。左側(cè)額極內(nèi)側(cè)、雙側(cè)海馬、左側(cè)頂葉、左側(cè)丘腦、左側(cè)梭狀回為種子點與全腦的功能連接升高，雖沒有認(rèn)知功能異常時的研究相對照，但也應(yīng)該是神經(jīng)在受到病毒侵犯時的應(yīng)激反應(yīng)，后續(xù)筆者將進(jìn)一步研究認(rèn)知功能障礙時在以這些區(qū)域為種子點的腦功能連接是否有異常。近期Janssen等[26]研究結(jié)果表明在病毒控制的情況下，HIV感染者的腦功能連接與正常人無差異，實驗中所采用的數(shù)據(jù)處理方法和所選擇種子點與本實驗均不一樣，這可能是與本實驗結(jié)論不一致的原因。

另外，本研究中所搜集的HIV感染者均有抗病毒治療，不能完全排除藥物影響；但在臨床中，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)HIV感染者，都有規(guī)律用抗病毒藥或干預(yù)治療，所以對是否要排除藥物影響以及藥物是否有影響的臨床意義還有待思考。

總之，認(rèn)知功能正常的HIV感染者的腦功能連接與正常人是有差異的；提示HIV感染者在認(rèn)知功能正常時腦功能連接可能已經(jīng)出現(xiàn)異常，HIV病毒可能影響腦功能的連接，在今后的臨床應(yīng)用中不能僅用靜息態(tài)功能連接異常來評判認(rèn)知功能異常。

本文是一種前瞻性研究，結(jié)果有一定數(shù)據(jù)支持，有新的結(jié)果和新的發(fā)現(xiàn)，但每一項研究都需要不斷的復(fù)制和創(chuàng)新來驗證：本研究的樣本量有限；所搜集的患者均已用藥，不能完全排除藥物影響；HIV病毒感染的時間段與靜息態(tài)功能連接是否存在線性關(guān)系有待分析，還需要腦血流量、血容量、DTI等多模態(tài)腦功能成像進(jìn)行驗證。

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A study on resting state brain functional connectivity in HIV infected patients with normal cognitive function

ZHANG Qian-qian,ZHAO Fang,LUO Jie-qi,et al.

The Third Peoples Hospital of Shenzhen,Guangdong Medical University,Guangdong 518112,China

Objective:The purpose of this study was to investigate whether there is any abnormality in the resting state brain network connection in HIV infected patients with normal cognitive function compared with normal subjects.Methods:According to the inclusion criteria,25 patients with HIV infection and 27 normal subjects were collected.The differences in Montreal cognitive assessment score,age,gender,and education level were compared.The resting brain function technique was used as the seed point in the bilateral brain regions.Difference of each seed point connected with the whole brain network between the two groups was analyzed.The voxelPwas 0.005 and the clusterPwas 0.05.Results:Difference between the two groups was statistically significant in each of the seed points;there were significant differences in the 8 brain regions of the 19 seed points after multiple correction.The function connectivity between the seed points and the whole brain were higher in HIV infection group than that in normal group in the left medial frontal,bilateral hippocampus,bilateral anterior cingulate gyrus,left parietal lobe,left thalamus,and left fusiform gyrus.The function connectivity was lower in the bilateral visual cortex of the occipital and left insula.Either higher or lower in the right motor cortex and the left low parietal lobe.Conclusion:There is a significant difference in the resting state brain network connectivity between HIV infected patients with normal cognitive function and normal subjects.It suggests that HIV infected individuals may have abnormal brain function connections during normal cognitive function,and that the HIV virus may affect brain function connections.

HIV infections; Resting state; Functional magnetic resonance imaging; AIDS dementia complex

518112 廣東，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市第三人民醫(yī)院(張倩倩、趙方、羅杰棋、張輝、徐六妹、鄭廣平、王輝、李宏軍、陸普選)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院(李宏軍)

張倩倩(1987-)，女，河南周口人，碩士研究生，主要從事HIV相關(guān)認(rèn)知功能的功能磁共振研究。

陸普選，E-mail：lupuxuan@126.com

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項經(jīng)費資助(揚帆計劃)(ZYLX201511)；廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項目(A2015011)；深圳市科技計劃資助項目(JCYJ20150402111430645)

R445.2; R512.91

A

1000-0313(2017)07-0744-06

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.07.018

2017-03-16)