劉利婷， 高陽， 謝生輝， 王茹

首發(fā)精神分裂癥患者腦局部一致性靜息態(tài)MRI研究

劉利婷， 高陽， 謝生輝， 王茹

目的：采用腦靜息態(tài)功能磁共振成像(fMRI)局部一致性(ReHo)方法探討首發(fā)精神分裂癥患者腦區(qū)自發(fā)性活動特征，評價(jià)內(nèi)在腦功能狀態(tài)與外在表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)。方法：對符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版(DSM-IV)診斷標(biāo)準(zhǔn)的60例首發(fā)精神分裂癥患者(病例組)和32例健康受試者(對照組)在靜息狀態(tài)下采集fMRI數(shù)據(jù)，并計(jì)算ReHo值，比較兩組間ReHo差異，并分析這種變化與陽性陰性癥狀量表(PANSS)臨床癥狀評分的相關(guān)性。結(jié)果：與對照組相比，首發(fā)精神分裂癥患者右背外側(cè)前額葉、左內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)殼核ReHo 值增高；雙側(cè)枕中回、舌回、梭狀回ReHo值減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Alphaism校正后P<0.05且體素范圍k>10)。左內(nèi)側(cè)前額葉更高的ReHo值與PANSS妄想評分呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論：首發(fā)精神分裂癥患者靜息態(tài)時(shí)可能存在廣泛的自發(fā)神經(jīng)元活動異常，左內(nèi)側(cè)前額葉更高的激活與妄想相關(guān)。

精神分裂癥； 磁共振成像； 功能磁共振成像； 局部一致性

精神分裂癥是一種常見的精神疾病，全世界患病率約為4.6 ‰[1-2]，以陽性癥狀(例如幻覺、妄想)、陰性癥狀(例如社交退縮)和廣泛的認(rèn)知缺陷為特征。精神分裂癥起病慢、病情反復(fù)、遷延不愈，是青壯年慢性殘疾的一個(gè)主要原因。因而筆者試圖探索一種可以解釋該病各種損傷的確切機(jī)制，以指導(dǎo)臨床治療。本研究采用靜息態(tài)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)方法，從局部一致性(regional homogeneity，ReHo)角度出發(fā)，對比首發(fā)精神分裂癥患者和健康自愿者腦自發(fā)神經(jīng)元活動，分析首發(fā)精神分裂癥腦功能活動變化的特征，及這種變化與臨床癥狀的關(guān)系，進(jìn)而探討其神經(jīng)病理生理機(jī)制。

材料與方法

1.研究對象

病例組：搜集2015年9月-2016年10月內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心門診及住院精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版(diagnostic and statistical manual of mental disorder-Ⅳ，DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽性陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評分≥60分；②年齡18～50歲，平均(32.55±10.16)歲；漢族，右利手；受教育年限≥9年，平均(12.18±2.40)年；③所有患者為首次發(fā)作，均已服用抗精神病藥物，病程3～35月，平均(20.92±8.66)月；④檢查前4h未服用任何藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病或重大軀體疾病史；②酒精或藥物濫用史或依賴史；③妊娠期或哺乳期婦女；④有電休克治療史。病例組共搜集60例精神分裂癥患者，男30例，女30例；PANSS總分69～108分，平均(91.68±9.14)分，妄想評分(3.77±1.82)分。

表1 病例組與對照組ReHo值有差異的區(qū)域

對照組：同期招募健康受試者32例，年齡、性別、利手及受教育程度均與病例組相匹配，男17例、女15例。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～50歲，平均(33.00±8.21)歲；漢族，右利手；受教育年限≥9年，平均(15.25±3.35)年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病家族史；②神經(jīng)系統(tǒng)疾病或重大軀體疾病史；③酒精、藥物濫用及依賴史；④妊娠期或哺乳期婦女。

本研究已通過當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會批準(zhǔn)，所有參與者均無磁共振檢查禁忌證，并已獲得本人或監(jiān)護(hù)人書面知情同意。兩組研究對象性別、年齡和受教育程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.研究方法

數(shù)據(jù)采集:采用GE 750 Discovery 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，8通道相控陣頭頸線圈，行常規(guī)頭顱T2WI、T1WI結(jié)構(gòu)像和BOLD成像。檢查前告知受試者在檢查過程中安靜平躺于檢查床，閉眼，保持清醒，不進(jìn)行任何主動思維活動，盡量保持頭部不動。

常規(guī)T2WI排除腦器質(zhì)性病變后進(jìn)行功能像掃描。BOLD掃描序列及參數(shù)如下：采用平面回波成像-梯度回波(EPI-GRE)序列，覆蓋全腦、橫軸面掃描，TR 2000 ms，TE 35 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野240 mm，矩陣64×64，層厚4 mm，層間距0 mm，掃描38層，256個(gè)時(shí)間點(diǎn)，掃描時(shí)間8 min 32 s。T1WI采用三維快速擾相梯度回波(SPGR)序列，覆蓋全腦、矢狀面掃描，層厚1 mm，層間距0 mm，TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，視野240 mm，矩陣256×256，掃描時(shí)間4 min 3 s。

數(shù)據(jù)處理：采用 MRIconvert 軟件將原始數(shù)據(jù)DICOM格式轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式(.hdr/.img)；Matlab 7.8平臺上運(yùn)行DPARSFA軟件進(jìn)行預(yù)處理，首先，從256個(gè)時(shí)間點(diǎn)的靜息態(tài)數(shù)據(jù)中去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，盡可能保證磁場和受試者達(dá)到相對穩(wěn)定狀態(tài)；通過時(shí)間層校正、頭動校正后，將頭顱平動大于2.5 mm 及旋轉(zhuǎn)移動大于2.5°的數(shù)據(jù)剔除；將不同受試的數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到同一標(biāo)準(zhǔn)模板上；再經(jīng)去線性漂移、濾波后，提取0.01～0.08 Hz范圍內(nèi)的低頻信號，以減少高頻生理噪音和低頻漂移。數(shù)據(jù)預(yù)處理完成后，計(jì)算每個(gè)受試的ReHo值(此ReHo值為每個(gè)個(gè)體標(biāo)準(zhǔn)化后的ReHo值)。

3.統(tǒng)計(jì)分析

采用SPM 8軟件對兩組ReHo值進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，k>10，經(jīng)AlphaSim校正后，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件下分析差異腦區(qū)ReHo值與PANSS總分、分量表分及各癥狀評分的相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

與對照組相比，病例組ReHo值增高的區(qū)域：右背外側(cè)前額葉、左內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)殼核，病例組ReHo 值減低的區(qū)域：雙側(cè)枕中回、舌回、梭狀回，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1，圖1)。

左內(nèi)側(cè)前額葉ReHo值與PANSS妄想評分呈正相關(guān)(r=0.603，P=0.0057)。沒有觀察到異?；顒拥哪X區(qū)域與癥狀之間任何的負(fù)相關(guān)性(圖2，3)。

討 論

ReHo技術(shù)是一種有效的靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)分析方法，主要通過肯德爾和諧系數(shù)(Kendall'S coefficient of concordance，KCC)反應(yīng)局部腦區(qū)內(nèi)相鄰體素的BOLD信號隨時(shí)間變化的相似性[3]。雖然ReHo方法不能直接反映局部腦區(qū)激活的強(qiáng)度，但它可以反映局部腦區(qū)的神經(jīng)同步。ReHo增加可能意味著局部腦區(qū)的同步活動增強(qiáng)，ReHo降低可能反映區(qū)域內(nèi)神經(jīng)活動不同步，相關(guān)功能障礙?？傊?，ReHo增加和降低都可能與大腦活動異常有關(guān)[4]。

圖1 與正常對照組相比，紅色表示病例組ReHo值增高的區(qū)域，藍(lán)色表示病例組ReHo值減低的區(qū)域(P<0.05，Alphsim校正)。

本研究結(jié)合功能磁共振成像與ReHo方法，對比首發(fā)精神分裂癥患者與健康受試者腦自發(fā)活動，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下首發(fā)精神分裂癥患者多個(gè)腦區(qū)ReHo異常，表明靜息態(tài)下同一時(shí)間序列局部腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動協(xié)調(diào)性差。本研究中雙側(cè)額葉活動普遍增加，以前額葉(prefrontal cortex，PFC)為主，如右側(cè)背外側(cè)前額葉、左內(nèi)側(cè)前額葉。雙側(cè)前額葉活動異?？赡芘c精神分裂癥多疑敏感、情緒不穩(wěn)定有關(guān)。據(jù)報(bào)道，PFC與杏仁核、前扣帶皮層等相互連接組成復(fù)雜的情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控情緒，而PFC皮層與杏仁核間的聯(lián)絡(luò)被認(rèn)為是調(diào)控負(fù)性情緒的主要神經(jīng)通路，PFC對杏仁核具有抑制作用，PFC受損使杏仁核的抑制調(diào)控能力下降，進(jìn)而出現(xiàn)情緒失控[5-6]。本研究僅發(fā)現(xiàn)雙側(cè)PFC自發(fā)活動增強(qiáng)，杏仁核活動未顯示異常，提示精神分裂癥患者雙側(cè)PFC皮層活動的增強(qiáng)，可能與患者在靜息態(tài)時(shí)存在強(qiáng)烈的情緒加工、自我相關(guān)的內(nèi)省活動等有關(guān)。此外，精神分裂癥病情發(fā)展過程中，相當(dāng)一部分患者表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知功能障礙[7]，認(rèn)知中樞主要位于額葉，因而該癥狀與額葉功能低下密切相關(guān)。本研究中首發(fā)精神分裂癥雙側(cè)前額葉神經(jīng)活性的升高，可能是對患者認(rèn)知功能損傷的一種神經(jīng)補(bǔ)償機(jī)制，并推測這種補(bǔ)償作用可能會隨著疾病的進(jìn)展以及長期藥物治療的影響而下降，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能喪失。

圖2 與正常對照組相比，首發(fā)精神分裂癥患者左內(nèi)側(cè)前額ReHo增加。a) 冠狀面圖像； b) 矢狀面圖像； c) 橫軸面圖像。

圖3 左內(nèi)側(cè)前額葉ReHo值與PANSS妄想評分呈正相關(guān)。

妄想是一種復(fù)雜的綜合征，發(fā)生在超過70%的精神分裂癥患者中[8]。以往對于妄想的研究認(rèn)為，妄想是在缺乏外部反饋的情況下，精神分裂癥患者錯(cuò)誤的感知和推理引起的，這與神經(jīng)整合功能的紊亂密切相關(guān)，即大腦試圖整合錯(cuò)誤的、混亂的神經(jīng)過程[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者左內(nèi)側(cè)前額葉自發(fā)活動增加，該腦區(qū)ReHo值與PANSS妄想評分顯著相關(guān)，與PANSS總分、陽性及陰性癥狀評分相關(guān)性不顯著。這一結(jié)果表明左內(nèi)側(cè)前額葉自發(fā)腦活動的局部一致性增加，可能與精神分裂癥妄想的病理生理學(xué)相關(guān)。靜息狀態(tài)下患者需整合更多的自我相關(guān)的無序的神經(jīng)信息，符合妄想的神經(jīng)機(jī)制。妄想是精神分裂癥患者產(chǎn)生自殺意念的因素之一。自殺意念可能存在于疾病的不同階段，但發(fā)病時(shí)的自殺風(fēng)險(xiǎn)比后期病程中高兩倍。因此研究精神分裂癥患者相關(guān)腦區(qū)異常活動與妄想的特定關(guān)系，將在指導(dǎo)治療，消除自殺意念，降低自殺風(fēng)險(xiǎn)等方面有突出貢獻(xiàn)[10]。

精神分裂癥研究中，基底核團(tuán)的功能異常既有升高也有減低[11]。基底神經(jīng)節(jié)通過廣泛的皮層連接形成皮質(zhì)-紋狀體-丘腦神經(jīng)環(huán)路[12]，不僅控制運(yùn)動平衡，還涉及情感、動機(jī)、決策、記憶和認(rèn)知功能[13]。本研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下，精神分裂癥雙側(cè)紋狀體ReHo值均較正常對照增加，以雙側(cè)殼活動增加為主，提示皮質(zhì)-紋狀體-丘腦神經(jīng)環(huán)路可能存在功能異常，這種活動異常可能與情感興奮等多種陽性癥狀相關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)枕中回ReHo減低，表明雙側(cè)枕中回自發(fā)活動減低。雙側(cè)枕中回作為枕葉的一部分，參與各種功能，其功能減低似乎可能涉及精神分裂癥的病理生理學(xué)的一些方面，如認(rèn)知障礙、視幻覺等，這與賀忠等[14]研究一致。枕葉作為視覺皮層區(qū)可細(xì)分為很多區(qū)域，梭形回和舌回是視覺識別網(wǎng)絡(luò)內(nèi)重要組件，參與面部刺激期間的情緒感知，尤其是面部識別[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者雙側(cè)梭形回、舌回的ReHo降低，提示這些腦區(qū)功能異?？赡芘c面部識別受損有關(guān)。PET研究[16]顯示精神分裂癥梭形回代謝減退、激活缺乏，也認(rèn)為與患者視覺刺激的感知處理受損相關(guān)，尤其是面部情感處理受損。

本文采用靜息態(tài)fMRI技術(shù)，結(jié)合ReHo分析方法，發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者靜息狀態(tài)時(shí)，局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動存在廣泛異常，左內(nèi)側(cè)前額葉ReHo值與PANSS妄想評分顯著相關(guān)。精神分裂癥腦功能活動研究雖已非常豐富，但分析患者靜息態(tài)時(shí)腦功能與妄想的關(guān)聯(lián)仍然較少。功能磁共振成像觀察到的大腦自發(fā)活動廣泛改變可能是精神分裂癥的一個(gè)共同機(jī)制，可以解釋這種疾病的損傷多樣性，也可以作為今后療效評價(jià)的潛在生物標(biāo)志。但所有患者均服用抗精神病藥物，對于藥物的影響尚不能完全排除，如藥物種類、劑量、用藥時(shí)間等。綜上所述，靜息狀態(tài)下腦fMRI研究是精神分裂癥神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制探討的重要工具。

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Resting state functional magnetic resonance imaging study with regional homogeneity in first-episode schizophrenic patients

LIU Li-ting,GAO Yang,XIE Sheng-hui,et al.

Department of Magnetic Resonance Imaging,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China

Objective:To explore the characteristics of spontaneous activity of brain regions in first-episode schizophrenic patients by means of resting state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI) with regional homogeneity (ReHo),and to further evaluate the correlation between intrinsic brain function and external manifestation of schizophrenia.Methods:Sixty first-episode schizophrenic patients (case group) and thirty-two healthy subjects (control group) were included in this study.The fMRI data were collected at resting state and the ReHo values were calculated.The difference of ReHo values between two groups was compared,and the correlation between the differences and the clinical symptom scores of the positive negative syndrome scale (PANSS) were analyzed.Results:Compared with control group,ReHo values increased markedly in first-episode schizophrenic patients in the right dorsolateral prefrontal cortex,left medial prefrontal cortex and bilateral putamens;while ReHo values significantly decreased in the areas of bilateral medial occipital,lingual, and fusiform gyri (P<0.05,Alphaism correction,voxels k>10).The higher ReHo value of the left medial prefrontal lobe was significantly associated with the PANSS delusional scores (P<0.05).Conclusion:There may be a wide range of spontaneous neuronal activity abnormalities in the patients with first-episode schizophrenia in the resting state,and the higher activation of the left medial prefrontal lobe is associated with delusion.

Schizophrenia; Magnetic resonance imaging; Functional magnetic resonance imaging； Regional homogeneity

010050 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核磁共振室

劉利婷(1992-)，女，內(nèi)蒙古烏蘭察布人，碩士研究生，主要從事精神分裂癥磁共振腦功能成像研究。

高陽，E-mail：1390903990@qq.com

內(nèi)蒙古科技廳科技攻關(guān)項(xiàng)目(kjt14sf05)

R445.2； R739.4

A

1000-0313(2017)07-0691-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.07.005

2016-12-19)