何 楊,彭玉珍,方 芳

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 1.腫瘤內科;2.甲乳外科，安徽 蕪湖 241001)

HER-2陽性乳腺癌術后輔助治療的臨床療效和預后分析

何 楊1,彭玉珍1,方 芳2

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 1.腫瘤內科;2.甲乳外科，安徽 蕪湖 241001)

目的：分析46例HER-2陽性乳腺癌患者術后輔助治療的臨床療效，探討影響無病生存期(DFS)的預后因素。方法：隨訪2011年10月～2016年2月HER-2陽性乳腺癌術后行輔助治療的患者46例，按是否聯(lián)合曲妥珠單抗治療分為觀察組和對照組，觀察組(EC-TH組)21例，對照組(EC-T組)25例。無病生存期DFS及單因素預后分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank法對比進行顯著性檢驗；多因素預后分析采用COX回歸分析；不良反應采用秩和檢驗。結果：①與EC-T組相比，EC-TH組的DFS顯著延長(χ2=4.827，P=0.028)。②單因素分析發(fā)現，雌孕激素受體狀態(tài)、區(qū)域淋巴結轉移情況、術后病理TNM分期及不同分組治療方案是本研究中HER-2陽性乳腺癌DFS的影響因素(P<0.05)。COX多因素回歸分析進一步得出：區(qū)域淋巴結轉移情況、術后病理TNM分期及不同分組給予的治療方案是HER-2陽性乳腺癌DFS的預后獨立影響因素(P<0.05)。③兩組不良反應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論：術后輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌可有效提高無病生存期，不良反應可耐受。區(qū)域淋巴結無轉移、術后病理TNM分期較早及聯(lián)合曲妥珠單抗治療的HER-2陽性乳腺癌患者DFS較長。

HER-2陽性乳腺癌；輔助治療；臨床療效；預后

HER-2的表達狀況與乳腺癌患者的預后密切相關，HER-2陽性提示腫瘤具有高度侵襲性[1]?，F有研究證實，以曲妥珠單抗(herceptin,治療方案中簡稱H)為代表的HER-2靶向藥物應用可顯著降低復發(fā)轉移和死亡風險[2-3]。本文回顧性總結了我院2011年10月～2016年2月HER-2陽性乳腺癌輔助治療的臨床應用情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性篩選2011年10月～2016年2月我院收治的乳腺癌患者46例，均為女性，年齡35～70歲，中位年齡49歲。入選標準∶①原發(fā)病灶均行規(guī)范外科手術治療；②病理診斷明確；③HER-2陽性(診斷標準為HER-2免疫組化檢測或FISH檢測HER-2陽性)；④ECOG評分≤1；⑤相關檢查排除遠處轉移；⑥化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖無明顯異常，心臟彩超左室射血分數(LVEF)≥50%；⑦治療前未接受過靶向治療及化放療；⑧已簽署治療知情同意書。兩組患者的臨床資料比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較

臨床病理資料觀察組對照組χ2P年齡/歲0.6360.425 <49109 ≥491116病理分級0.6970.706 Ⅱ1213 Ⅱ～Ⅲ66 Ⅲ36雌孕激素受體0.0060.938 陰性1214 陽性911Ki670.4470.504 ≤14%42 >14%1723原發(fā)腫瘤大小0.6970.706 pT166 pT21213 pT336區(qū)域淋巴結轉移1.6180.203 陰性1412 陽性713病理TNM分期0.5180.772 pⅠ66 pⅡ1112 pⅢ47

1.2 治療方法 對照組25例，予以EC-T方案治療(表柔比星60 mg/m2靜脈滴注，d1；環(huán)磷酰胺600 mg/m2靜脈滴注，d1，每3周重復1次，4周期；后序貫予以多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，d1，每3周重復1次，4周期；共8周期)。觀察組21例，予以EC-TH方案治療(同對照組化療方案，多西他賽化療同時予曲妥珠單抗靜滴，首劑8 mg/kg，之后維持劑量6 mg/kg，每3周重復1次，H治療時間共1年)。上述兩組在使用多西他賽及曲妥珠單抗前常規(guī)予以抗過敏處理。觀察組在EC 4周期化療結束后、T每2周期化療后、H維持治療期間每3個月復查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標記、胸片、乳腺及腋下淋巴結B超、腹盆腔B超等)；基線、3個月、6個月和9個月時行心臟彩超監(jiān)測心功能，如出現LVEF<50%或較治療前數值下降≥16%，則暫停治療，跟蹤檢測LVEF，數值恢復≥50%方可繼續(xù)用藥。對照組在EC 4周期化療結束后、T每2周期化療后復查(內容同上)。

1.3 評價標準 不良反應按照NCI-CTC 2.0標準分為0～4級。

1.4 隨訪 隨訪時間從手術后第1天開始，隨訪內容包括上述復查內容，截止到2016年12月31日。無病生存期(disease-free survival，DFS)定義為初次治療到第1次復發(fā)，包括局部復發(fā)和(或)遠處轉移或因任何原因死亡之間的時間。

1.5 統(tǒng)計分析 用SPSS 16.0軟件作統(tǒng)計分析，臨床資料采用卡方檢驗及Fisher確切概率法；無病生存期DFS及單因素預后分析采用Kaplan-Meier法計算，Log-rank法對比進行顯著性檢驗；多因素預后分析采用COX回歸分析；不良反應采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 無病生存分析 本研究共納入46例患者，截止隨訪時間2016年12月31日，中位隨訪時間30.5個月(14～64個月)；無復發(fā)轉移病例列為截尾病例，無失訪病例。觀察組(EC-TH組)中位隨訪時間31個月(22～64個月)，有1例出現復發(fā)轉移(5%)；對照組(EC-T組)中位隨訪時間29個月(14～46個月)，有5例出現復發(fā)轉移(20%)。兩組生存資料經Log-rank法進行顯著性檢驗，結果提示與EC-T組相比，EC-TH組的DFS顯著延長(χ2=4.827，P=0.028，圖1)。

圖1 兩組無病生存期(DFS)曲線比較

2.2 預后相關的單因素分析 影響因素賦值如下：①病理分級Ⅱ為0，Ⅱ～Ⅲ為1，Ⅲ為2；②雌孕激素受體陰性為0，陽性為1；③Ki67表達≤14%為0，>14%為1；④原發(fā)腫瘤大小pT1為0，pT2為1，pT3為2；⑤區(qū)域淋巴結轉移陰性為0，陽性為1；⑥TNM分期pⅠ為0，pⅡ為1，pⅢ為2；⑦分組EC-TH組為0，EC-T組為1；⑧截尾為0，復發(fā)為1。

采用Kaplan-Meier法分析后發(fā)現，雌孕激素受體狀態(tài)(χ2=4.467,P=0.035)、區(qū)域淋巴結轉移情況(χ2=5.633,P=0.018)、術后病理TNM分期(χ2=5.631,P=0.038)及不同分組治療方案(χ2=4.827，P=0.028)是本研究中HER-2陽性乳腺癌DFS的影響因素。

2.3 預后相關的多因素分析 影響因素賦值同上。采用COX多因素回歸模型分析進一步得出：區(qū)域淋巴結轉移情況、術后病理TNM分期及不同分組治療方案是HER-2陽性乳腺癌DFS的獨立影響因素(P<0.05，表2)。

2.4 不良反應對比 兩組患者治療相關不良反應多表現為骨髓抑制，以白細胞減少為著，予以粒細胞集落刺激因子治療后基本可恢復正常值。惡心嘔吐及肌肉關節(jié)痛多表現為Ⅰ～Ⅱ，無需特殊處理。脫發(fā)發(fā)生率高，且多為Ⅲ～Ⅳ(P>0.05，表3)。上述不良反應均未導致相關性死亡，患者均可耐受。

表2 HER-2陽性乳腺癌DFS的COX多因素分析

影響因素βSEWaldχ2PHR95%可信區(qū)間最低值最高值區(qū)域淋巴結轉移1.8270.8454.6750.0316.2131.18632.538術后病理TNM分期2.4621.2034.1890.04111.7291.110123.940分組治療方案2.2561.0864.3150.0389.5421.13680.158雌孕激素受體-0.092 0.7700.0140.9050.9120.2024.129

表3 兩組不良反應比較

不良反應觀察組對照組0Ⅰ～ⅡⅢ～Ⅳ0Ⅰ～ⅡⅢ～ⅣZP白細胞減少39931210-0.0730.942血紅蛋白減低81217162-0.7820.434血小板減少81128161-0.1400.889惡心嘔吐1011012130-0.0250.980心臟毒性19202410-0.7480.455肌肉關節(jié)痛15601870-0.0420.966脫發(fā)23162419-0.2270.821

3 討論

HER-2是表皮生長因子受體家族的成員之一,其異常激活后會導致腫瘤復發(fā)轉移[4-5]。在原發(fā)性乳腺癌患者中,約有20%～30%表現出HER-2過表達或者基因擴增[6]。已有研究證實，HER-2的表達情況是乳腺癌患者重要的預后指標，也是抗HER-2分子靶向藥物療效的預測指標。

曲妥珠單抗(赫賽汀)是第一個抗HER-2的人源化單克隆抗體，相關研究及臨床報道集中于曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌方面。而國內外乳腺癌治療指南均推薦曲妥珠單抗作為HER-2陽性乳腺癌輔助治療的標準方案[7]，相關研究報道[8]曲妥珠單抗用于HER-2陽性乳腺癌的術后輔助治療，可以明顯提高早期乳腺癌治愈機會，并有效降低患者復發(fā)和死亡風險。其中Slamond等[9]的B-31/NSABP-9831研究提示蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇類藥物化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向藥物輔助治療早期乳腺癌效果優(yōu)于該化療方案單純應用不聯(lián)合曲妥珠單抗。Jones等[10]的BCIRG006研究證實了多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗可以作為對心臟安全要求更高患者的另一個選擇。

本研究回顧性納入46例HER-2陽性術后乳腺癌患者，均符合2016中國抗癌協(xié)會制定的乳腺癌診治指南與規(guī)范指南關于術后輔助化療及曲妥珠單抗輔助治療原則[7]，按是否接受了曲妥珠單抗靶向治療分為EC-TH組和EC-T組(考慮到表柔比星的心臟毒性較阿霉素小，故選用表柔比星)。根據術后隨訪資料統(tǒng)計分析，隨訪時間內EC-TH組的DFS達95.2%，高于EC-T組(80.0%),提示術后應用曲妥珠單抗聯(lián)合化療輔助治療可顯著延長患者的DFS。

一般認為，乳腺癌患者的發(fā)病年齡<35歲的青年乳腺癌為影響預后的高危因素[11-12]，本研究納入的46例患者年齡均≥35歲，故未予賦值分析年齡對DFS預后影響。按照乳腺癌分子分型的標志物檢測判定標準以14%判斷Ki67高低的界值，46例患者中Ki67≤14%僅有6例，故亦未予賦值分析。

根據雌孕激素受體的表達情況HER-2陽性乳腺癌可分為Luminal B樣HER-2陽性型、ERBB2+型，其中Luminal B樣患者雌孕激素受體(+)，ERBB2+型患者雌孕激素受體(-)[13]。現有國內外相關報道[14-16]對于受體表達情況是否為HER-2陽性乳腺癌的獨立預后因素結論尚不一致，本研究雖然發(fā)現經單因素分析后發(fā)現ERBB2+型患者DFS較短(P<0.05)，可能由于Luminal B樣HER-2陽性型乳腺癌患者尚可接受內分泌治療，預后相對較好。但經進一步COX多因素回歸分析未能顯示雌孕激素受體陽性是DFS獨立保護因素。

一般來說，腫塊越大，區(qū)域淋巴結轉移數目越多，則TNM分期越晚，患者預后越差。MSKCC模型[17]設計了以多個臨床病理因素為變量的區(qū)域淋巴結轉移預測模型，統(tǒng)計了9個相關變量，亦證實了有無淋巴結轉移及轉移數目的增加對乳腺癌預后的影響。本研究預后分析未發(fā)現腫塊體積對患者無病生存時間的確切影響，但發(fā)現區(qū)域淋巴結狀況和術后病理TNM分期是影響HER-2陽性乳腺癌DFS的獨立危險因素(P<0.05)?？赡苁怯捎诔霈F區(qū)域淋巴結轉移的患者pTNM分期也相對較晚，說明在影響手術后HER-2陽性乳腺癌無病生存時間上pTNM分期中淋巴結轉移情況是主要的預后指標。該結論也與郭晨明等回顧總結558例我國HER-2陽性乳腺癌預后影響因素的Meta分析結果一致[18]。

本研究中兩組患者的不良反應主要集中在骨髓抑制、脫發(fā)及惡心嘔吐等方面，除了白細胞減少和脫發(fā)Ⅲ～Ⅳ發(fā)生率較高，其他反應均為Ⅰ～Ⅱ輕度反應。蒽環(huán)類化療藥物和曲妥珠單抗心臟毒性主要表現為無癥狀LVEF下降直至心力衰竭[19]。有報道[20]顯示：應用曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌的隨機對照實驗中，無癥狀LVEF下降率約為10%左右，心力衰竭的發(fā)生率為0.5%～2.5%，但未出現因治療引起的心源性死亡病例。本研究中46例患者均未出現嚴重的心臟毒性反應及心臟彩超左室射血分數(LVEF)顯著下降，這可能與化療前嚴格進行心電圖及心臟彩超排除不符合入選標準者有關。經秩和檢驗分析后發(fā)現，兩組各種不良反應發(fā)生率及嚴重程度相近，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

綜合指南及以上分析結果，原發(fā)灶>1.0 cm(>0.5 cm酌情)且心功能正常的HER-2陽性(免疫組化檢測或FISH檢測陽性)乳腺癌的術后輔助治療推薦聯(lián)用曲妥珠單抗，可以延長無病生存時間，且不良毒副反應未見明顯增加。由于區(qū)域淋巴結轉移情況、術后病理TNM分期是影響DFS獨立預后因素，且術后予以曲妥珠單抗輔助治療具有保護因素，故有淋巴結轉移及pTNM分期較晚的HER-2陽性乳腺癌患者，術后輔助治療更強調曲妥珠單抗聯(lián)合化療的及時應用。

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Analysis on the clinical effect and prognosis in patients with HER-2 positive breast cancer following postoperative adjuvant therapy

HE Yang,PENG Yuzhen,FANG FANG

Department of Medical Oncology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical college,Wuhu 241001,China

Objective：To assess the clinical efficacies of postoperative adjuvant therapy for patients with HER-2 positive breast cancer,and investigate the factors affecting disease-free survival(DFS).Methods: Follow-up was performed in 46 women with HER-2 positive breast cancer undergone postoperative adjuvant therapy in our hospital from October 2011 to February 2016.The patients were allocated to observational group(EC-TH group,n=21) and control group(EC-T group,n=25) according to presence or absence of trastuzumab therapy.Kaplan-Meier product-limit method was used and univariate analysis was performed to estimate the DFS and prognosis,respectively,and the log-rank test was used to compare the difference in groups.Cox proportional models were fitted for multivariate analysis.Rank-sum test was performed to compare adverse reactions in patients in therapy.Results:①Patients in EC-TH group had longer DFS than those in EC-T group(χ2=4.827,P=0.028);②Univariate analysis indicated that hormone receptor level,regional lymph node metastasis,TNM stage and treatment were factors affecting DFS in patients of HER-2 positive breast cancer(P<0.05).The multifactor analysis demonstrated that regional lymph node metastasis,TNM stage and treatment were independent factors affecting DFS(P<0.05);③The adverse reactions remained no significant difference between groups(P>0.05).Conclusion:Combined trastuzumab with adjuvant chemotherapy can significantly improve the DFS in patients with HER-2 positive breast cancer,and the toxicity can be in tolerable limit.Patients of HER-2 positive breast cancer with no regional lymph nodes metastasis,early TNM stage and combined trastuzumab therapy have longer DFS.

HER-2 positive breast cancer；adjuvant therapy；clinical effect；prognosis

1002-0217(2017)04-0333-05

2017-02-08

何 楊(1976-)，女，主治醫(yī)師，碩士，(電話)0553-5739060，(電子信箱)heyang322@sina.com； 方 芳，女，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師，(電子信箱)tianfang.5000@aliyun.com，通信作者。

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1002-0217.2017.04.008