林 萍，李 鵬，王 琴，任 謙

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·論著·

遠期冠狀動脈支架植入術(shù)后患者血清生長分化因子15水平變化與支架內(nèi)再狹窄及再發(fā)缺血性事件的關(guān)系研究

林 萍*，李 鵬，王 琴，任 謙

目的 探討遠期冠狀動脈支架植入術(shù)后患者血清生長分化因子15(GDF15)水平變化與再發(fā)缺血性臨床事件及冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系。方法 選取2012年1月—2015年1月在杭州市第三人民醫(yī)院行冠狀動脈支架植入術(shù)的冠心病患者162例，將既未發(fā)生缺血事件同時冠狀動脈造影無再狹窄者定義為對照組，將發(fā)生缺血相關(guān)臨床事件(包括心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等)者定義為缺血事件組，根據(jù)冠狀動脈造影復(fù)查情況將支架內(nèi)再狹窄者定義為支架內(nèi)再狹窄組，再狹窄分為局限性病變亞組和非局限性病變亞組。觀察冠狀動脈支架植入術(shù)后1年內(nèi)患者發(fā)生心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等缺血相關(guān)臨床事件時血清GDF15水平；同時觀察冠狀動脈支架植入術(shù)后9～12個月復(fù)查冠狀動脈造影時血清GDF15水平與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性。結(jié)果 心絞痛亞組、急性心肌梗死/心源性猝死亞組、對照組肌鈣蛋白I(cTnI)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、GDF15水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中心絞痛亞組、急性心肌梗死/心源性猝死亞組cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平均高于對照組(P<0.05)。局限性病變亞組、非局限性病變亞組、對照組cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中局限性病變亞組、非局限性病變亞組cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平均高于對照組(P<0.05)。缺血事件組和支架內(nèi)再狹窄組血清GDF15水平與CRP無直線相關(guān)性(rs=0.170，P=0.073)，與cTnI、NT-proBNP水平呈正相關(guān)(rs=0.242，P=0.010；rs=0.352，P<0.001)。結(jié)論 血清GDF15水平升高對冠狀動脈支架植入術(shù)后再發(fā)缺血性臨床事件及再狹窄具有預(yù)測價值，可能成為臨床隨訪觀察指標(biāo)。

冠心病；生長分化因子15；冠狀動脈再狹窄；心肌缺血

林萍，李鵬，王琴，等.遠期冠狀動脈支架植入術(shù)后患者血清生長分化因子15水平變化與支架內(nèi)再狹窄及再發(fā)缺血性事件的關(guān)系研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(23)：2848-2851.[www.chinagp.net]

LIN P,LI P,WANG Q,et al.Long-term correlation of serum GDF-15 level with coronary in-stent restenosis and recurrence of ischemic events after coronary stent implantation[J].Chinese General Practice,2017，20(23)：2848-2851.

生長分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF15)是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族(transforming growth factor-β，TGF-β)的成員之一，其在器官損傷和疾病進程中發(fā)揮調(diào)控炎癥和凋亡的作用。在正常成年人體內(nèi)，GDF15的表達具有明顯的組織特異性，在胎盤和前列腺中高表達，腎臟和胰腺中有少量表達，而其他組織和器官中的表達量較低或幾乎不表達，包括心臟。GDF15亦被證明在炎癥和細胞凋亡通路中發(fā)揮重要作用，在炎癥和心血管疾病中表達上調(diào)，在不同病理條件下發(fā)揮促凋亡和抗凋亡、促血管再生和抗血管再生、促增殖、抗炎及抑制免疫等特性[1-2]。

近年來多項研究揭示了血清GDF15水平在冠心病中的臨床價值[3]。然而，對于其在冠狀動脈支架植入術(shù)后隨訪中的應(yīng)用價值尚未見報道。本研究擬觀察冠狀動脈支架植入術(shù)后患者血清GDF15水平與再發(fā)缺血性臨床事件(心絞痛、心肌梗死、心源性猝死等)以及支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系，以期指導(dǎo)臨床隨訪工作。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年1月—2015年1月在杭州市第三人民醫(yī)院行冠狀動脈支架植入術(shù)的冠心病患者162例，其中男117例，女45例；年齡56～81歲，平均年齡(65.9±8.5)歲。患者均符合WHO冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)冠狀動脈造影，將主要血管管腔狹窄≥50%定義為有意義的病變，確診為冠心病。排除：既往心肌梗死；心力衰竭或射血分數(shù)<50%；瓣膜性心臟病；各類心肌??；慢性阻塞性肺疾病；嚴重肝腎功能不全；感染性疾病；自身免疫性疾病及各類腫瘤。

1.2 術(shù)后隨訪 冠狀動脈支架植入術(shù)后1年內(nèi)，每月對患者進行門診隨訪或電話隨訪。隨訪內(nèi)容包括患者癥狀或心電圖、心臟彩超、心肌酶譜等。并在患者發(fā)生心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等缺血相關(guān)臨床事件時測血清GDF15水平。其余患者在冠狀動脈支架植入術(shù)后9～12個月復(fù)查冠狀動脈造影并測定血清GDF15水平。將既未發(fā)生缺血事件同時冠狀動脈造影無再狹窄者定義為對照組(50例)，將發(fā)生缺血相關(guān)臨床事件(包括心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等)者定義為缺血事件組(62例)，根據(jù)冠狀動脈造影復(fù)查情況將支架內(nèi)再狹窄者定義為支架內(nèi)再狹窄組(50例)。將冠狀動脈造影支架內(nèi)或支架邊緣5 mm內(nèi)狹窄度>50%定義為支架內(nèi)再狹窄。根據(jù)再狹窄病變、造影特點，分為局限性病變亞組和非局限性病變亞組。局限性病變定義為病變長度≤10 mm，病變位于支架內(nèi)、支架近端或遠端。非局限性病變包括支架內(nèi)彌漫、增生或閉塞病變。

1.3 生化指標(biāo)測定 患者于入院后抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑13 cm，分離血清，采用全自動生化分析儀(日立7600)檢測血糖、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌鈣蛋白I(cTnI)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。

1.4 血清GDF15水平測定 采集動脈血5 ml，在1 h內(nèi)于4 ℃，3 000 r/min離心15 min，離心半徑13 cm，留取上層血清，置于-80 ℃冰箱保存待批量測定。采用酶聯(lián)免疫法檢測，人GDF15試劑盒購自上海繼錦化學(xué)科技有限公司。操作步驟嚴格按照說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較 對照組和缺血事件組性別、年齡、吸煙率、飲酒率、高血壓、糖尿病檢出率、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。對照組和支架內(nèi)再狹窄組性別、年齡、吸煙率、飲酒率、高血壓、糖尿病檢出率、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2 對照組和缺血事件組臨床指標(biāo)比較 心絞痛亞組、急性心肌梗死/心源性猝死亞組、對照組cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中心絞痛亞組、急性心肌梗死/心源性猝死亞組cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.3 對照組和支架內(nèi)再狹窄組臨床指標(biāo)比較 局限性病變亞組、非局限性病變亞組、對照組cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中局限性病變亞組、非局限性病變亞組cTnI、CRP、NT-proBNP、GDF15水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表3 對照組和缺血事件組臨床指標(biāo)比較

Table 3 Comparison of levels of clinical indicators in the control group and ischemic events group

組別例數(shù)cTnI〔M(QR),μg/L〕CRP〔M(QR),mg/L〕NT-proBNP(pg/ml)GDF15(pg/ml)對照組500.01(0.01)3.0(4.8)362.0±216.9774.9±118.8心絞痛亞組420.05(0.08)6.0(12.7)786.8±576.41006.4±208.7急性心肌梗死/心源性猝死亞組200.27(0.29)8.8(25.3)1059.8±745.11136.3±155.0F(H)值43.968a17.757a17.06642.690P值<0.001<0.001<0.001<0.001

注：cTnI=肌鈣蛋白I，CRP=C反應(yīng)蛋白，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，GDF15=生長分化因子15；a為H值；與對照組比較，bP<0.05

2.4 相關(guān)性分析 缺血事件組和支架內(nèi)再狹窄組血清GDF15水平與CRP無直線相關(guān)性(rs=0.170，P=0.073)，與cTnI、NT-proBNP水平呈正相關(guān)(rs=0.242，P=0.010；rs=0.352，P<0.001)；血清CRP水平與cTnI、NT-proBNP無直線相關(guān)性(rs=0.107,P=0.260;rs=0.095,P=0.317)；血清NT-proBNP水平與cTnI呈正相關(guān)(rs=0.281,P=0.003)。

表4 對照組和支架內(nèi)再狹窄組臨床指標(biāo)比較

Table 4 Comparison of levels of clinical indicators in the control group and coronary in-stent restenosis group

組別例數(shù)cTnI〔M(QR),μg/L〕CRP〔M(QR),mg/L〕NT-proBNP(pg/ml)GDF15(pg/ml)對照組500.01(0.01)3.0(4.8)362.0±216.9774.9±118.8局限性病變亞組310.05(0.15)b7.6(19.7)b676.8±438.2b1112.2±190.6b非局限性病變亞組190.06(0.05)b18.5(22.1)b906.5±541.6b1273.9±256.3bF(H)值32.585a40.358a16.95070.097P值<0.001<0.001<0.001<0.001

注：a為H值；與對照組比較，bP<0.05

3 討論

基礎(chǔ)研究表明，GDF15是心臟缺氧壓力的應(yīng)激反應(yīng)基因，正常情況下在心臟不表達，但在心肌低氧、缺血再灌注中，被內(nèi)源性一氧化氮合成酶2(eNOS2)、P53或Egr-1等誘導(dǎo)表達，通過PI3K-Akt抑制凋亡保護心臟，減少低氧和缺血再灌注造成的心肌損傷[5]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，GDF15參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程，在心肌急性缺血和缺血再灌注損傷等病理過程中水平明顯增高[6]。外周血清GDF15水平與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在對急性胸痛患者早期危險分層的一項研究中發(fā)現(xiàn)，GDF15水平與心血管事件發(fā)生率和死亡率明顯相關(guān)[7]。部分研究表明GDF15表達水平的升高預(yù)示心血管疾病患者預(yù)后不良[8]。血清GDF15水平對非ST段抬高型急性冠脈綜合征的影響結(jié)果顯示，GDF15水平獨立預(yù)測保守治療組死亡和心肌梗死風(fēng)險，血清GDF15水平有助于非ST段抬高型急性冠脈綜合征危險分層和治療對策的決定[9]，是非ST段抬高型急性冠脈綜合征死亡危險的一個新的生物標(biāo)志，提供預(yù)后信息超過臨床和現(xiàn)有生化指標(biāo)評估所得[10]；關(guān)于溶栓治療ST段抬高型心肌梗死中GDF15預(yù)測臨床預(yù)后能力的研究也顯示GDF15水平增高與1年隨訪的死亡高危險相關(guān)，GDF15是死亡率獨立的預(yù)測因子[11]；另外，GDF15水平的升高與冠狀動脈狹窄嚴重程度有關(guān)，并且可能提示側(cè)支循環(huán)的形成缺陷或不足，GDF15水平與病變冠狀動脈數(shù)呈正相關(guān)，還與急性冠脈綜合征危險因素，如肥胖和糖尿病有關(guān)[12]。但目前GDF15在冠狀動脈支架植入術(shù)后的水平變化未見報道。

表1 對照組和缺血事件組基線資料比較

注：a為t值；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

表2 對照組和支架內(nèi)再狹窄組基線資料比較

注：a為t值

本研究選取162例冠狀動脈支架植入術(shù)后患者，觀察冠狀動脈支架植入術(shù)后患者GDF15水平變化。結(jié)果顯示，支架植入術(shù)后缺血事件組患者與對照組相比，GDF15水平明顯升高，其中GDF15在心肌梗死及猝死亞組與對照組相比上升更加明顯。表明在冠狀動脈支架植入術(shù)后GDF15水平升高與缺血事件嚴重程度有相關(guān)性。同時在冠狀動脈支架植入術(shù)后1年內(nèi)復(fù)查冠狀動脈造影，本研究發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄組患者與對照組相比GDF15水平明顯升高，其中非局限性病變亞組GDF15水平與對照組相比上升尤為明顯。缺血事件組與支架內(nèi)再狹窄組血清GDF15水平與CRP、cTnI、NT-proBNP的相關(guān)性分析顯示，血清GDF15水平與cTnI、NT-proBNP呈正相關(guān)，與CRP無相關(guān)性。

冠狀動脈支架植入術(shù)后隨訪是冠心病治療中極為重要的組成部分。目前的隨訪手段除冠狀動脈造影、冠狀動脈CTA之外，尚缺乏一個經(jīng)濟、方便、實用的臨床隨訪生物學(xué)指標(biāo)。通過上述研究表明血清GDF15水平對冠狀動脈支架植入術(shù)后患者再發(fā)缺血性臨床事件以及支架內(nèi)再狹窄具有預(yù)測價值。對于早期識別支架植入術(shù)后高?；颊哂兄匾獌r值。

但GDF15作為一種新的心肌生化標(biāo)志物仍有諸多問題亟待研究，包括其在不同心血管疾病中的切點、床旁快速檢測的應(yīng)用，以及和現(xiàn)有成熟的心肌標(biāo)志物的比較等，均需通過進一步的臨床研究闡明。

作者貢獻：林萍進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文、進行論文的修訂、負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；林萍、李鵬、王琴、任謙進行數(shù)據(jù)收集；林萍、李鵬進行數(shù)據(jù)整理；李鵬進行統(tǒng)計學(xué)處理。

本文無利益沖突。

[1]UNSICKER K，SPITTAU B，KRIEGLSTEIN K.The multiple facets of the TGF-β family cytokine growth/differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1[J].Cytokine Growth Factor Rev，2013，24(4)：373-384.DOI:10.1016/j.cytogfr.2013.05.003.

[2]XU X，LI Z，GAO W.Growth differentiation factor 15 in cardiovascular diseases：from bench to bedside[J].Biomarkers，2011，16(6)：466-475.DOI:10.3109/1354750X.2011.580006.

[3]LIND L，WALLENTIN L，KEMPF T，et al.Growth-differentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dysfunction and disease in the elderly：results from the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors(PIVUS) Study[J].Eur Heart J，2009，30(19)：2346-2353.DOI:10.1093/eurheartj/ehp261.

[4]陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內(nèi)科學(xué)[M].14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013. CHEN H Z,LIN G W,WANG J Y.Practical internal medicine[M].14th ed.Beijing:People′s Medical Publishing House,2013.

[5]KEMPF T,EDEN M,STRELAU J,et al.The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury[J].Circ Res,2006,98(3):351-360.DOI:10.1161/01.RES.0000202805.73038.48.

[6]DOMINGUEZ-RODRIGUEZ A，ABREU-GONZALEZ P，AVANZAS P.Relation of growth-differentiation factor 15 to left ventricular remodeling in ST-segment elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiot，2011，108(7)：955-958.DOI:10.1016/j.amjcard.2011.05.028.

[7]SCHAUB N，REICHLIN T，TWERENBOLD R，et al.Growth differentiation factor-15 in the early diagnosis and risk stratification of patients with acute chest pain[J].Clin Chem，2012，58(2)：441-449.DOI:10.1373/clinchem.2011.173310.

[8]ZHANG Y,ZHOU J,FANG Z,et al.Noggin versus basic fibroblast growth factor on the differentiation of human embryonic stem cells[J].Neural Regen Res,2013,8(23):2171-2177.DOI:10.3969/j.issn.1673-5374.2013.23.007.

[9]WOLLERT K C,KEMPF T,LAGERQVIST B,et al.Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acute coronary syndrome[J].Circulation,2007,116(14):1540-1548.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.697714.

[10]WOLLERT K C,KEMPF T,PETER T,et al.Prognostic value of growth differentiation factor 15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome[J].Circulation,2007,115(8):962-971.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.650846.

[11]KEMPF T,BJORKLUND E,OLOFSSON S,et al.Growth differentiation factor 15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction[J].Eur Heart J,2007,28(23):2858-2865.DOI:10.1093/eurheartj/ehm465.

[12]SUN T,HUANG Y,PHILLIPS M I,et al.Growth differentiation factor 15 and coronary collateral formation[J].Clin Cardiol,2010,33(1):E1-5.DOI:10.1002/clc.20698.

(本文編輯：賈萌萌)

Long-term Correlation of Serum GDF-15 Level with Coronary In-stent Restenosis and Recurrence of Ischemic Events after Coronary Stent Implantation

LINPing*,LIPeng,WANGQin，RENQian

DepartmentofGeriatrics,HangzhouThirdHospital,Hangzhou310009,China

*Correspondingauthor:LINPing,Chiefphysician;E-mail：yjlp1@163.com

Objective To investigate the long-term correlation of serum growth differentiation factor 15(GDF15) level with the recurrence of ischemic events and coronary in-stent restenosis after coronary stent implantation.Methods Totally 162 patients with coronary stent implantation in Hangzhou Third Hospital from January 2012 to January 2015 were enrolled in this study.The patients with no-ischemia events and no-restenosis were selected as control group,and the patients with ischemic events,including angina pectoris,acute myocardial infarction and sudden cardiac death were selected as ischemic events group,and the patients with in-stent restenosis were selected as in-stent restenosis group,and the patients in in-stent restenosis group were divided into localized lesion subgroup and non-localized lesion subgroup.We observed the serum GDF15 level in patients with angina pectoris,acute myocardial infarction,sudden cardiac death and other ischemic events within one year after coronary stent implantation.At the same time,we also observed the correlation between serum GDF15 level and coronary artery restenosis for those patients who reexamined coronary angiography 9-12 months after coronary stent implantation.Results The troponin (cTnI),C-reactive protein (CRP),N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and GDF15 level differed significantly among the subgroups of angina pectoris,acute myocardial infarction/sudden cardiac death,and the control group (P<0.05).The cTnI,CRP,NT-proBNP,and GDF15 levels in the subgroups of angina pectoris,acute myocardial infarction/sudden cardiac death were higher than those in the control group (P<0.05).And significant differences were found in the aspects of the cTnI,CRP,NT-proBNP and GDF15 levels among the subgroups of localized lesion,non-localized lesion and the control group(P<0.05).The cTnI,CRP,NT-proBNP and GDF15 levels in the subgroups of localized lesion,non-localized lesion were higher than those in the control group (P<0.05).And in the group of patients with ischemic events and in-stent restenosis,the serum GDF15 level had no linear correlation with CRP (rs=0.170,P=0.073),but it was positively associated with cTnI,NT-proBNP levels(rs=0.242,P=0.010;rs=0.352,P<0.001).Conclusion Increased GDF15 is an important predictor for the recurrence of ischemic events and coronary in-stent restenosis after coronary stent implantation.It can be used as a clinical follow-up indicator.

Coronary heart disease;Growth differentiation factor 15;Coronary restenosis;Myocardial ischemia

浙江省杭州市衛(wèi)生科技計劃課題資助(2011A023)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.07.y13

2016-09-10；

2017-05-26)

310009浙江省杭州市第三人民醫(yī)院老年科

*通信作者：林萍，主任醫(yī)師；E-mail：yjlp1@163.com