慕 騰 姜冠潮 李 曉 隋錫朝 惠本剛 王 云 王 俊

(北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科，北京 100044)

·臨床論著·

胸腔鏡肺切除術(shù)后持續(xù)咳嗽的多因素分析

慕 騰 姜冠潮 李 曉 隋錫朝 惠本剛 王 云 王 俊**

(北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科，北京 100044)

目的 探討胸腔鏡肺切除術(shù)后持續(xù)咳嗽(cough after pulmonary resection，CAP)發(fā)生的預(yù)后因素。 方法 回顧性分析2014年4月～2016年3月我科650例肺癌胸腔鏡肺切除術(shù)的臨床資料，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生持續(xù)咳嗽分為CAP組和非CAP組，單因素分析包括性別、年齡、吸煙史、病理類型、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)側(cè)(左側(cè)或右側(cè))、手術(shù)肺葉(上葉或非上葉)、手術(shù)方式、淋巴結(jié)切除方式、氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除、離斷下肺韌帶、出院時(shí)合并氣胸、出院時(shí)合并胸水，采用logistic回歸進(jìn)行多因素分析。 結(jié)果 術(shù)后發(fā)生CAP 175例，占26.9%。單因素分析顯示，年齡、吸煙史、手術(shù)側(cè)、切除肺葉、氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除、出院時(shí)合并氣胸有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。多因素回歸分析顯示，年齡(OR=0.616，95%CI：0.424～0.895,P=0.011)、吸煙史(OR=0.656，95%CI：0.432～0.997,P=0.048)、手術(shù)側(cè)(OR=1.814，95%CI：1.241～2.652,P=0.002)、切除肺葉(OR=1.789，95%CI：1.214～2.636,P=0.003)、氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除(OR=2.730，95%CI：1.126～6.622,P=0.026)是CAP發(fā)生的預(yù)后因素。 結(jié)論 持續(xù)咳嗽是胸腔鏡肺切除術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥之一。年齡<63歲、無(wú)吸煙史、右側(cè)手術(shù)、上葉手術(shù)、有氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除的患者更易發(fā)生CAP。

肺癌； 并發(fā)癥； 肺切除術(shù)后持續(xù)咳嗽

肺切除術(shù)后持續(xù)咳嗽(cough after pulmonary resection, CAP)是肺切除術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥之一[1]，發(fā)生率高達(dá)25%～50%[2，3]。CAP是指發(fā)生于肺切除術(shù)后持續(xù)時(shí)間不小于2周的干咳，胸部X線無(wú)明顯異常，排除鼻后滴流綜合征、支氣管哮喘、口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)藥物等因素[2]。CAP可加重切口疼痛，增加拔除胸引管后切口漏氣風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可干擾患者交談或睡眠，加重患者心理負(fù)擔(dān)，影響患者生活質(zhì)量[3，4]。目前，CAP尚未得到臨床足夠重視，臨床特點(diǎn)和發(fā)生原因也尚未明確。CAP的發(fā)生可能與支氣管牽拉、支氣管內(nèi)縫線暴露[5]、淋巴結(jié)清掃、膈肌抬高、胃食管反流[2，6]等因素有關(guān)。但既往研究的樣本量小，不同研究的結(jié)果之間存在矛盾之處。本文回顧性分析2014年4月～2016年3月我院650例肺癌胸腔鏡肺切除術(shù)的臨床資料，探討CAP發(fā)生的預(yù)后因素。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①2014年4月～2016年3月，接受胸腔鏡亞肺葉、肺葉、復(fù)合肺葉或全肺切除，伴或不伴縱隔淋巴結(jié)切除；②術(shù)后病理診斷為原發(fā)性肺癌或癌前病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前有明確的咳嗽病史；②術(shù)前合并可引起咳嗽發(fā)作的內(nèi)科因素(包括呼吸道感染性疾病、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻后滴流綜合征、口服ACEI藥物等；③失訪或其他原因不能明確是否發(fā)生持續(xù)咳嗽者。

CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前無(wú)明顯咳嗽病史；②術(shù)后咳嗽發(fā)生于肺切除術(shù)后30 d內(nèi)；③術(shù)后咳嗽持續(xù)時(shí)間不少于2周；④排除腫瘤復(fù)發(fā)；⑤排除內(nèi)科因素所致的咳嗽發(fā)作。

檢索我科肺癌數(shù)據(jù)庫(kù)，共入組650例，男319例，女331例。年齡(59.7±10.9)歲。按照是否滿足CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)分為CAP組和非CAP組(圖1)，分別為175、475例。右側(cè)手術(shù)383例，上葉手術(shù)416例，亞肺葉切除203例。中位縱隔淋巴結(jié)切除數(shù)為11枚(0～41枚)。術(shù)后病理：腺癌544例，鱗癌66例，腺鱗癌7例，小細(xì)胞肺癌9例，大細(xì)胞肺癌4例，非典型腺瘤樣增生11例，類癌7例，小細(xì)胞及腺癌混合性癌1例，小細(xì)胞及低分化鱗癌混合性癌1例。有吸煙史190例。

圖1 病例入組流程圖

1.2 方法

健側(cè)臥位，雙腔氣管插管全身麻醉，健側(cè)單肺通氣。胸腔鏡手術(shù)采用以 “王氏手法”為核心的手術(shù)方法[7]。淋巴結(jié)分組采用AJCC標(biāo)準(zhǔn)[8]?？v隔淋巴結(jié)清掃和采樣采用ACSOG Z0030標(biāo)準(zhǔn)[9]。依據(jù)咳嗽感受器的分布特點(diǎn)[10]，將分布于氣管周圍的淋巴結(jié)稱為氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)，包括2、4、7組。有上述3組中任何一組淋巴結(jié)切除定義為有氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除，無(wú)上述3組淋巴結(jié)切定義為無(wú)氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除。肺楔形切除和肺段切除合稱亞肺葉切除。出院時(shí)有無(wú)胸水或氣胸均以出院前最后一次的胸部正側(cè)位X線為依據(jù)。

胸腔閉式引流<200 ml/d，咳嗽時(shí)無(wú)氣泡，胸部X線提示肺復(fù)張良好，無(wú)明顯肺炎或肺不張時(shí)，可拔除胸腔閉式引流管。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析年齡對(duì)CAP發(fā)生的影響，確定Cutoff值并以此將年齡轉(zhuǎn)化為分類變量。首先，對(duì)各自變量行χ2檢驗(yàn)，然后對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)的自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析(Forward法)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

CAP開(kāi)始的中位時(shí)間為術(shù)后6 d(1～30 d)，持續(xù)的中位時(shí)間180 d(14～720 d)。采用ROC曲線所獲得的年齡的Cutoff值為63歲。單因素分析結(jié)果顯示：年齡、吸煙史、手術(shù)側(cè)、手術(shù)肺葉、氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除、出院時(shí)合并少量氣胸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。多因素分析顯示：年齡、吸煙史、手術(shù)側(cè)、手術(shù)肺葉、氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除是CAP發(fā)生的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)，氣胸并非CAP的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.056)(表2)。

3 討論

生理狀態(tài)下，咳嗽是機(jī)體的一種重要防御性反射，過(guò)度的咳嗽可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，包括乏力、失眠、眩暈、頭痛、肌肉痛、聲音嘶啞、尿失禁、肋骨骨折、自發(fā)性氣胸、肺疝等[11，12]?？人苑瓷涫强人园l(fā)生的生理基礎(chǔ)?？人愿惺芷鹘邮芾砘碳ず螽a(chǎn)生的沖動(dòng)，沿迷走神經(jīng)傳入纖維上傳至腦干、腦橋、大腦皮層，經(jīng)處理后沿迷走神經(jīng)、膈神經(jīng)及脊神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)支下傳至呼吸肌，支配呼吸肌協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生咳嗽[13]。迷走神經(jīng)C-纖維是最主要的咳嗽感受器，主要分布于喉、氣管、隆突及肺內(nèi)較大支氣管，不僅分布于氣道的黏膜上皮，而且分布于氣道壁內(nèi)的咳嗽效應(yīng)器。

表1 CAP的單因素分析

病理狀態(tài)的咳嗽可由多種復(fù)雜的因素引起，CAP則特指因肺切除術(shù)而導(dǎo)致的持續(xù)咳嗽。目前，關(guān)于CAP的研究仍較少，其定義及診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，流行病學(xué)特點(diǎn)和臨床特征也不明確。Sawabata等[2]2005年首次給出CAP的初步定義，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：術(shù)后1年內(nèi)CAP發(fā)生率為50%，術(shù)后1～5年CAP發(fā)生率為18%。Sarna等[3]認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌術(shù)后長(zhǎng)期生存者中咳嗽的患病率約為25%。沿用上述CAP的定義，本研究CAP發(fā)生率26.9%(175/650)，與既往研究相符。另外，進(jìn)一步對(duì)本組所有CAP的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)：CAP發(fā)生的中位時(shí)間為術(shù)后第6天，持續(xù)的中位時(shí)間180 d。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，CAP多出現(xiàn)于拔除胸腔閉式引流管后，而拔管前的癥狀多被患者的主動(dòng)咳嗽所掩蓋。本研究咳嗽開(kāi)始的時(shí)間與我中心術(shù)后帶胸管時(shí)間[14]相當(dāng)(術(shù)后6 d vs. 術(shù)后6.4 d)，與臨床經(jīng)驗(yàn)相符。Miyamoto等[15]的研究顯示CAP持續(xù)的平均時(shí)間為393.2 d。因該研究是一項(xiàng)單臂的治療性研究，選擇的病例可能是較嚴(yán)重病例，且樣本量較小，不具有代表性。因此，我們認(rèn)為180 d的中位持續(xù)時(shí)間可能更能預(yù)測(cè)真實(shí)情況。上述研究均為回顧性研究，CAP的發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間可能因咳嗽癥狀的好轉(zhuǎn)而被低估。

CAP發(fā)生的原因和機(jī)制目前尚不明確，縱隔淋巴結(jié)切除可能是其中的一個(gè)重要因素。Sawabata等[2]的橫斷面研究推測(cè)縱隔淋巴結(jié)切除可能是術(shù)后持續(xù)咳嗽的原因，但數(shù)據(jù)上并未證實(shí)該推測(cè)。Huang等[16]認(rèn)為縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)后氣管局部裸露并直接暴露于理化因素的刺激是CAP發(fā)生的可能原因。在此假設(shè)的基礎(chǔ)上，Huang等嘗試用自體縱隔脂肪移植填塞氣管旁淋巴結(jié)清掃后的空腔來(lái)預(yù)防CAP的發(fā)生，并取得一定療效。本研究結(jié)果顯示是否切除縱隔淋巴結(jié)或縱隔淋巴結(jié)的切除方式似乎并不影響術(shù)后持續(xù)咳嗽的發(fā)生(P=0.134)，這可能與本組無(wú)淋巴結(jié)切除的病例數(shù)較少有關(guān)(n=22)。我們根據(jù)迷走神經(jīng)C-纖維主要分布于氣管、隆突及肺內(nèi)較大支氣管內(nèi)的特點(diǎn)， 對(duì)有無(wú)氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除進(jìn)行分析，結(jié)果顯示無(wú)論單因素或多因素均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除是肺切除術(shù)后持續(xù)咳嗽的獨(dú)立預(yù)后因素。氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除如何引起持續(xù)咳嗽，目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。根據(jù)咳嗽感受器、迷走神經(jīng)分布及手術(shù)操作特點(diǎn)，推測(cè)可能的機(jī)制有：①淋巴結(jié)切除過(guò)程中損傷了分布于相應(yīng)區(qū)域的迷走神經(jīng)分支中的咳嗽傳入纖維，咳嗽傳入纖維在修復(fù)過(guò)程中敏感性增加；②切除淋巴結(jié)過(guò)程中損傷氣管壁，氣管壁損傷和修復(fù)過(guò)程中釋放的致咳因子導(dǎo)致氣管壁內(nèi)咳嗽感受器異常興奮；③淋巴結(jié)切除后，支氣管壁受到異常的機(jī)械牽拉或直接暴露于各種化學(xué)刺激，導(dǎo)致咳嗽反射異常興奮。

表2 CAP的多因素logistic回歸分析

肺切除后繼發(fā)的解剖和生理改變可能是影響CAP發(fā)生的另一個(gè)重要因素。肺切除術(shù)后患側(cè)肺容量下降，胸膜腔內(nèi)壓力下降，機(jī)體通過(guò)一系列代償機(jī)制來(lái)填充殘腔以恢復(fù)胸膜腔正常壓力，如殘肺過(guò)度膨脹、同側(cè)膈肌抬高、縱隔向患側(cè)移位等。長(zhǎng)期的代償可進(jìn)一步導(dǎo)致支氣管扭曲、殘肺畸形等。這些解剖和生理改變可能導(dǎo)致呼吸過(guò)程中氣流動(dòng)力學(xué)或氣道敏感性變化，從而導(dǎo)致咳嗽。本研究結(jié)果顯示上葉切除可以增加CAP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，原因可能是在同等條件下上葉切除較下葉切除后的殘腔更大，因此導(dǎo)致的解剖和生理改變更加嚴(yán)重。

既往研究表明，吸煙是慢性咳嗽的重要原因之一[12]，本研究的結(jié)果似乎與這一結(jié)論相悖，即術(shù)前吸煙可能是CAP發(fā)生的保護(hù)性因素。這種現(xiàn)象深層的原因可能為：長(zhǎng)期吸煙導(dǎo)致氣道咳嗽感受器的敏感性下降[17,18]，使咳嗽反射對(duì)手術(shù)所造成刺激的敏感性減弱，同時(shí)隨著患者術(shù)后的戒煙，術(shù)前吸煙者在術(shù)后反而更少發(fā)生CAP。單因素分析顯示氣胸與CAP關(guān)系的P值為0.014，采用前進(jìn)法進(jìn)行多因素分析時(shí)，P值的變化趨勢(shì)如下：納入手術(shù)側(cè)后為0.013，納入手術(shù)葉后為0.030，納入年齡后為0.037，納入氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)后為0.047，納入吸煙史后為0.056。由上述P值變化可以看出，氣胸與CAP的相關(guān)性受其他因素影響較大，可能是混雜因素。其中是否上葉切除對(duì)氣胸的P值影響最大，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，上葉體積較大，切除術(shù)后殘腔較大，更容易因余肺不能完全填充殘腔而導(dǎo)致殘留氣胸。因此，氣胸可能是上葉切除導(dǎo)致咳嗽的中間因素之一，并不是獨(dú)立因素。

與既往研究相比，本研究樣本量相對(duì)較大，揭示了CAP的部分臨床特點(diǎn)，證實(shí)了氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除與CAP發(fā)生的相關(guān)性，具有一定的說(shuō)服力。誠(chéng)然，本研究也存在一些不足之處：①單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚或信息偏倚；②只對(duì)可能影響CAP發(fā)生因素進(jìn)行了探索，而這些因素引起CAP發(fā)生的確切機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。

綜上所述，持續(xù)咳嗽是肺癌肺切除術(shù)后的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥。年齡<63歲、無(wú)吸煙史、右側(cè)手術(shù)、上葉手術(shù)以及有氣管樹(shù)周圍淋巴結(jié)切除的肺癌患者更容易發(fā)生術(shù)后持續(xù)咳嗽。

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(修回日期：2017-02-23)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

Multivariate Analysis of Cough After Pulmonary Resection by Video-assisted Thoracoscopic Surgery

Mu Teng, Jiang Guanchao, Li Xiao, et al.

Department of Thoracic Surgery, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China

Wang Jun, E-mail: xiongwai@263.net

Objective To analyze prognostic factors of cough after pulmonary resection (CAP) by video-assisted thoracoscopic surgery(VATS). Methods A retrospective analysis of 650 patients who underwent thoracoscopic pulmonary resection for lung cancer in our hospital between April 2014 and March 2016 was carried out. All those patients were divided into either CAP group or non-CAP group. The univariate analysis included gender, age, smoking history, pathological type, mediastinal lymph nodes metastasis, operation side, operation lobe, operative approaches, extention of mediastinal lymphadenectomy, para-bronchial tree lymph nodes resection, inferior pulmonoary ligaments division, pneumothorax when discharged, and pleural effusion when discharged. The multivariate analysis was also conducted by logistic regression. Results A total of 175 cases (26.9%) were included in the CAP group. The univariate analysis showed that age, smoking history, operation side, operation lobe, para-bronchial tree lymph nodes resection, pneumothorax when discharged had significantly statistical difference between the two groups (P<0.05). The multivariate analysis showed that younger than 63 years old (OR=0.616, 95%CI: 0.424-0.895,P=0.011), smoking history (OR=0.656, 95%CI: 0.432-0.997,P=0.048), operation side (OR=1.814, 95%CI: 1.241-2.652,P=0.002), operation lobe (OR=1.789, 95%CI: 1.214-2.636,P=0.003), and para-bronchial tree lymph nodes resection (OR=2.730, 95%CI: 1.126-6.622,P=0.026) were independent prognostic factors of CAP. Conclusions CAP is a common postoperative complication of pulmonary resection by VATS. There is a significant relationship between CAP and age, smoking history, operation side, operation lobe and para-bronchial tree lymph nodes resection.

Lung cancer; Complication; Cough after pulmonary resection

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：首發(fā)2014-1-4081)

A

1009-6604(2017)07-0577-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.07.001

2016-09-06)

**通訊作者，E-mail:xiongwai@263.net