孫哲 劉正 王其飛 張光武

北京大學(xué)首鋼醫(yī)院骨科，北京 100144

最近幾年，骨質(zhì)疏松與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化二者之間的關(guān)系已引起國內(nèi)外越來越多的學(xué)者關(guān)注。有不少研究顯示骨密度的降低與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，并且低骨量及骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加更容易引發(fā)與臨床相關(guān)的心血管疾病[1-3]。

截至目前，越來越多的文獻(xiàn)[4-7]報(bào)道了絕經(jīng)后女性骨密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系，且都發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性骨密度的降低與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生具有相關(guān)性。闕文君等[8]做了一項(xiàng)關(guān)于女性絕經(jīng)后骨密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的Meta分析，顯示絕經(jīng)后女性骨密度的降低與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有顯著相關(guān)性，并且指出骨量減少和骨質(zhì)疏松可能是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。

但是關(guān)于男性骨密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究卻很少且存在爭議。故本文總結(jié)各數(shù)據(jù)庫中有關(guān)男性骨密度降低與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的病例對(duì)照研究，對(duì)其作一Meta分析，以探究二者之間的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 資料來源

檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普信息資源系統(tǒng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫。另外輔以文獻(xiàn)追蹤等方法。英文檢索詞：bone mineral density，osteoporosis, coronary artery disease, atherosclerosis, men；中文檢索詞：骨密度，骨質(zhì)疏松，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，男性。收集所有公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)210篇。

1.2 方法

1.2.1文獻(xiàn)資料納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于骨密度變化與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病例對(duì)照研究；②骨密度的檢測方法采用雙能X線骨密度儀測量；③冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者定義為冠脈造影確診的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；④文獻(xiàn)資料提供了低骨密度組(骨量降低和骨質(zhì)疏松)與正常骨密度組病例總數(shù)及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化組人數(shù)；⑤根據(jù)1994年WHO定義的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：骨量正常: T≥-1.0；骨量減少: -2.5

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)不完整無法利用的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)語言不是英語或漢語。

1.2.3文獻(xiàn)資料篩選 首先刪除重復(fù)的文獻(xiàn)，然后通過閱讀剩余文獻(xiàn)的摘要進(jìn)行第一次篩選，再通過閱讀第一次篩選合格文獻(xiàn)的全文進(jìn)行第二次篩選，最后按照上述納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不合格的文獻(xiàn)。資料篩選分別由2名研究者獨(dú)立完成，如果二人存有分歧而難以取舍時(shí)，通過與第3位研究者共同討論至意見一致。最終本研究納入的文獻(xiàn)共5篇。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

異質(zhì)性分析: 使用Review Manager 5.3軟件對(duì)上述5篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。對(duì)得到的OR值用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若存在異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算總的效應(yīng)量；若不存在異質(zhì)性，則使用固定效應(yīng)模型(P>0.1，且I2<50%)。

靈敏度分析: 剔除小樣本研究，重新計(jì)算合并效應(yīng)量，再與之前的合并效應(yīng)量加以比對(duì)，若結(jié)果基本一致則說明meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

發(fā)表偏倚分析: 通過繪制漏斗圖，檢驗(yàn)其對(duì)稱性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

納入的5篇文獻(xiàn)發(fā)表年份為2006年至2014年，CAD病例組和對(duì)照組人員均來自研究者所在的醫(yī)療機(jī)構(gòu)[10-14]。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Table 1 Basic information of the included literatures

2.2 結(jié)果分析

分析納入的5篇研究，骨密度降低組男性共有325名，合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化者有130名，患病率為40.00%；對(duì)照組男性共259名，合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者共95名，患病率為36.68%。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=62%，Chi2=10.56，P=0.03，表明上述研究之間存有異質(zhì)性，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示男性骨密度降低與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生無相關(guān)性，合并效應(yīng)量OR=1.79，95%CI為(0.79,4.03)，P=0.16，Meta分析結(jié)果差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

圖1 骨密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的Meta分析Fig.1 The result of the Meta-analysis on bone mineral density and coronary atherosclerosis in men

靈敏度分析：剔除1篇小樣本研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=35%，Chi2=4.64，P=0.20，說明各研究間的異質(zhì)性較小，因此使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，OR=1.22，95%CI為(0.76，1.96)，P=0.41，所得結(jié)果與刪除前的合并效應(yīng)量相比，結(jié)果相似，表明這次分析結(jié)果比較穩(wěn)定(圖2)。

圖2 剔除樣本量小的1篇文獻(xiàn)后重新分析合并效應(yīng)量Fig.2 Reanalysis of the merged effect size after excluding a small sample study

發(fā)表偏倚分析：根據(jù)圖3、4，漏斗圖上的點(diǎn)大致對(duì)稱分布，故納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小，分析結(jié)果比較可靠。同時(shí)圖3中有一個(gè)點(diǎn)是落在倒置“漏斗”的外面，說明其可能是異質(zhì)性的來源；剔除該文獻(xiàn)后(圖4)所有點(diǎn)都落在倒置“漏斗”中，則說明不存在異質(zhì)性。

圖3 骨密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的漏斗圖Fig.3 Funnel plot of the relationship between bone mineral density and coronary atherosclerosis in men

圖4 骨密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的漏斗圖(剔除樣本量小的研究后)Fig.4 Funnel plot after excluding a small sample-size study

3 討論

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨的有機(jī)含量及礦物含量等比例地減少，骨小梁變細(xì)甚至斷裂，從而導(dǎo)致骨骼的脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的一種全身性骨病。有研究表明，全球大約有1/5的男性在其50歲以后會(huì)存在骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[15]，骨質(zhì)疏松性骨折主要發(fā)生在男性患者生命的后十年中[16]，從而給患者以及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。除此之外，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化亦在老年性疾病的發(fā)病率和死亡中占據(jù)著重要的位置。近年來，越來越多的研究表明骨質(zhì)疏松與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化之間有著密切的聯(lián)系，但是絕大部分研究均為絕經(jīng)后女性中二者有明顯關(guān)系，在男性患者中，二者的關(guān)系尚具爭議。

本研究分析了截止到2015年所有骨質(zhì)疏松與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的病例對(duì)照研究，研究主要通過搜索各數(shù)據(jù)庫核心期刊已發(fā)表的文獻(xiàn)獲得，資料可信度較高。由于以男性為研究對(duì)象的文獻(xiàn)數(shù)量有限，且各研究中對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的判定標(biāo)準(zhǔn)各不相同，故此次分析只將經(jīng)冠脈造影確診的冠心病歸為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化組進(jìn)行分析；各研究中骨密度降低組與骨密度正常組的分組均按照1994年WHO關(guān)于骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，納入標(biāo)準(zhǔn)較可靠。最終有5篇研究納入此次Meta 分析，且分析結(jié)果顯示納入研究的男性人群其骨密度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生不存在相關(guān)性，合并效應(yīng)量OR=1.79，95%CI為(0.79，4.03)，P=0.16。然而研究之間存有異質(zhì)性，經(jīng)剔除研究樣本量最小的研究進(jìn)行靈敏度分析后，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性顯著下降且達(dá)到可以接受的范圍，同時(shí)研究結(jié)果與之前基本一致，表明結(jié)果較穩(wěn)定。文中漏斗圖上的點(diǎn)大致對(duì)稱分布，說明納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小，分析結(jié)果比較可靠。

該Meta分析結(jié)果顯示成年男性低骨密度組冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率是骨密度正常組的1.79倍，但是男性骨密度的降低與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化之間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性(P>0.05)。