李寧娜 林韻穎 周淑琴 張思偉*

1. 廣東省中醫(yī)院芳村分院影像科，廣東 廣州 510120 2. 廣東省中醫(yī)院大德路總院影像科，廣東 廣州 510100

乳腺癌在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢，且發(fā)病逐漸年輕化，嚴(yán)重危害女性健康[1]。由于乳腺癌發(fā)病率高，治愈率高和生存期長，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后與治療相關(guān)的雌激素水平下降，都會造成骨量丟失[2]，因此，如何管理、預(yù)防、降低乳腺癌患者骨量丟失、骨質(zhì)疏松的相關(guān)問題，已經(jīng)成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題。本研究對97例乳腺癌患者術(shù)后1年進(jìn)行骨密度(BMD)測定并對其相關(guān)影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討其并發(fā)骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2016年3月在廣東省中醫(yī)院乳腺科門診收治的乳腺癌患者97例，年齡35～75歲，平均57.8歲，體重指數(shù)(body mass index，BMI)17.5～35.1，平均23.50；絕經(jīng)年限0～25年，平均9.2年，內(nèi)分泌口服藥物治療87例，未行治療10例，收集所有患者的臨床和病理資料。所有患者均得到病理確診，檢查結(jié)果均為手術(shù)后1年復(fù)查時(shí)的結(jié)果。排除具有可能影響骨密度和鈣磷代謝疾病的患者，排除糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物、維生素D及鈣劑應(yīng)用者，排除自身免疫系統(tǒng)疾病及急性感染者。

1.2 研究方法

1.2.1采集所有患者的年齡(歲)、身高(cm)、體重(kg)、乳腺癌病史、絕經(jīng)(是否)及絕經(jīng)年限(年)等一般臨床資料。

1.2.2所有受試者均進(jìn)行ER、PR、HER-2免疫組織化學(xué)檢測，免疫組織化學(xué)采用二氨基聯(lián)苯氨(DBA)染色法，染色后ER、PR陽性表達(dá)為≥10%的腫瘤細(xì)胞核染色，HER-2陽性表達(dá)為≥30%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)完整的細(xì)胞膜染色。

1.2.3采用Hologic Discovery雙能X線骨密度儀，測量受試者仰臥前后位腰椎(L1-4)、左髖的骨密度，單位為g/cm2。以隨機(jī)器提供的軟件內(nèi)健康成年女性的T值取值范圍進(jìn)行判斷，根據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：受檢部位只要有一個(gè)或一個(gè)以上的T值≤-2.5SD，診斷為骨質(zhì)疏松；據(jù)此本研究將受檢患者分為骨質(zhì)疏松(OP)組與非骨質(zhì)疏松(非OP)組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料

兩組患者的病例數(shù)、年齡、絕經(jīng)年限、BMI的臨床資料，見表1。根據(jù)WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)本研究患者骨質(zhì)疏松41例，約占42.2%。骨質(zhì)疏松組(OP)年齡顯著大于非骨質(zhì)疏松組，絕經(jīng)年限長于非骨質(zhì)疏松組，BMI顯著低于非骨質(zhì)疏松組。

2.2 生產(chǎn)、絕經(jīng)、內(nèi)分泌治療對骨質(zhì)疏松的影響

兩組患者生產(chǎn)、絕經(jīng)、內(nèi)分泌治療對骨質(zhì)疏松的影響，見表2。

表1OP組與非OP組一般資料比較

Table1Comparison of general data between OP group and non-OP group

指標(biāo)非OP組(n=56)OP組(n=41)t值P值年齡(歲)53 02±5 71364 29±3 777?-10 9930 000絕經(jīng)年限(年)4 35±2 55813 95±4 068?-12 6800 000BMI(kg/m2)24 355±3 368022 34±2 67?3 1650 000

注： OP組與非OP組比較，*P<0.05

表2生產(chǎn)、絕經(jīng)、內(nèi)分泌治療對骨質(zhì)疏松的影響

Table2Effects of production, menopause, and endocrine therapy on osteoporosis

項(xiàng)目OP組非OP組c2P值生產(chǎn)否是1404520 3250 569絕經(jīng)否是041164014 0280 000?內(nèi)分泌治療否是3387490 6880 407

注： OP組與非OP組比較，*P<0.05

2.3 ER、PR、HER-2對骨質(zhì)疏松的影響

兩組患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室免疫指標(biāo)見表3。兩組免疫組化ER、PR、HER-2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 ER、PR、HER-2對骨質(zhì)疏松的影響Table 3 Effects of ER, PR, and HER-2 on osteoporosis

2.4 相關(guān)因素分析

以腰椎BMD作為因變量，以年齡、體重指數(shù)(BMI)、生產(chǎn)、絕經(jīng)、絕經(jīng)年限、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)作自變量，進(jìn)行Pearsen和Spearman’s相關(guān)分析。結(jié)果顯示腰椎BMD與年齡、絕經(jīng)年限呈負(fù)相關(guān)，與BMI正相關(guān)。如表4。

表4各自變量與因變量BMD的相關(guān)性

Table4The correlation between BMD and the dependent variables

因變量年齡(歲)絕經(jīng)年限(年)BMI(kg/m2)BMDr=-0 303?r=-0 668?r=0 287?

注：各自變量與BMD值相關(guān)，*P<0.05；r為相關(guān)系數(shù)

3 討論

3.1 年齡對骨密度的影響

骨質(zhì)疏松也稱骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少，骨組織的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于發(fā)生骨折的全身性疾病[3]，骨質(zhì)疏松癥是一種退化性疾病，隨年齡增長，患病風(fēng)險(xiǎn)增加。在骨質(zhì)疏松的多種影響因素中，年齡為其中主要危險(xiǎn)因素之一[4]。2003年至2006年一次全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上人群以椎體和股骨頸骨密度值為基礎(chǔ)的骨質(zhì)疏松癥總患病率女性為20.7%，男性為14.4%。研究表明，女性骨密度通常在30 ～40歲達(dá)峰值，40 歲以后隨年齡增加，骨量將以每年0.20%～0.50%的速度逐年遞減[ 5,6]，在本研究中，非骨質(zhì)疏松組的年齡明顯低于骨質(zhì)疏松組，腰椎BMD與年齡呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系， (r=-0.303)，說明年齡增長是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素。

3.2 絕經(jīng)及絕經(jīng)年限對骨密度的影響

女性在絕經(jīng)以后，卵巢功能衰退，雌激素水平下降，成骨細(xì)胞活性減低，骨形成和鈣鹽沉積減少，此外，雌激素水平下降，使甲狀旁腺激素活性增加，從而使破骨細(xì)胞活躍，骨吸收增加，轉(zhuǎn)換加快，導(dǎo)致骨量的快速丟失，造成骨小梁變細(xì)，骨皮質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞并漸進(jìn)性變薄，骨強(qiáng)度下降[ 7]。因此，女性絕經(jīng)后骨量的丟失速度明顯加快，每年的丟失率約為1%～2.5%，從而引起骨密度快速降低，毛未賢等[ 8]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性腰椎骨密度明顯下降，骨質(zhì)疏松發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯升高，且隨絕經(jīng)年限延長，腰椎骨密度呈明顯下降趨勢，骨質(zhì)疏松發(fā)病率呈明顯上升趨勢. 在本研究中，是否絕經(jīng)在骨質(zhì)疏松組和非骨質(zhì)疏松組之間差異有顯著性意義(P<0.05)，非骨質(zhì)疏松組的絕經(jīng)年限明顯低于骨質(zhì)疏松組, 同時(shí)，腰椎BMD與絕經(jīng)年限呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系 (r=-0.668)，說明絕經(jīng)及絕經(jīng)年限是骨質(zhì)疏松的重要影響因素。

3.3 BMI對骨密度的影響

研究[9]表明，骨密度與體重、身高、BMI呈正相關(guān)。其機(jī)理可能與身體重量帶來的機(jī)械壓力、肌肉拉力及激素變化等幾方面有關(guān)。較高的BMI可使骨組織所承受的機(jī)械負(fù)荷加大，減少骨吸收而刺激骨形成，從而有利于提高骨強(qiáng)度和骨礦物含量[10]。另外，高BMI者外周脂肪組織中睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化及雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)化較多，雌二醇和雌酮可刺激成骨細(xì)胞分泌胰島素樣生長因子-1和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3從而增加骨密度[ 11,12]。因此，體重指數(shù)較大的人不易發(fā)生骨質(zhì)疏松。在本研究中，BMI在骨質(zhì)疏松組和非骨質(zhì)疏松組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)，BMI與腰椎BMD呈明顯正相關(guān)關(guān)系 (r=0.287)，說明BMI是骨質(zhì)疏松的重要影響因素。

3.4 雌激素受體及內(nèi)分泌治療對骨密度的影響

雌激素受體(estrogen receptor ER)，屬激素受體超家族之一，通過與其相應(yīng)配體雌激素共同作用，在人體中發(fā)揮細(xì)胞信號傳導(dǎo)作用。雌激素通過與雌激素受體結(jié)合，直接調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收；同時(shí)，雌激素與其受體相結(jié)合，作用于腺上皮，促使乳腺腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，因此，骨密度與乳腺癌相關(guān)機(jī)制可能是通過內(nèi)源性雌激素水平影響的[13]，雌激素及其受體在骨質(zhì)疏松和乳腺癌的發(fā)生中有重要作用，雌激素受體作為雌激素作用的樞紐，被認(rèn)為是決定骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)性的重要候選基因[14]。本研究嘗試分析乳腺癌患者ER陽性表達(dá)與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性，但結(jié)果顯示ER陽性表達(dá)與骨質(zhì)疏松的發(fā)生沒有相關(guān)性，可能由于病例數(shù)限制，或者是骨質(zhì)疏松的發(fā)生與雌激素受體的不同亞型、結(jié)構(gòu)功能區(qū)或基因有關(guān)，需要以后進(jìn)一步研究。

絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者需要接受內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌藥物(芳香化酶抑制劑AI)的副作用可能進(jìn)一步加重骨量丟失，導(dǎo)致骨密度減低及骨折發(fā)生[15]，本研究內(nèi)分泌治療在OP組與非OP組之間無顯著差異，有可能與病例采集有關(guān)，以往研究顯示，在乳腺癌人群中，大約2/3乳腺癌患者的乳腺癌組織中雌激素受體表達(dá)水平高于常人，本研究中ER陽性表達(dá)高達(dá)87例，且患者對內(nèi)分泌治療有較高的依從性；再者，既往AI對骨質(zhì)的影響多是分析治療前后骨密度的變化，當(dāng)其作為單一因素分析時(shí)，作用可能弱化。盡管如此，我們依然要重視AI治療對于女性乳腺癌患者骨密度的影響，無論是絕經(jīng)后或是絕經(jīng)前，內(nèi)分泌治療都會降低其體內(nèi)雌激素水平，影響B(tài)MD，增加患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率及骨折風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，年齡增長、絕經(jīng)年限延長與低BMI是乳腺癌患者術(shù)后一年骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，同時(shí)，進(jìn)行內(nèi)分泌治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測骨密度，盡早對骨量丟失及骨質(zhì)疏松進(jìn)行干預(yù)，提高患者生活質(zhì)量。