鐘遠(yuǎn)鳴 梁梓揚(yáng) 何嘉 許偉 莫日養(yǎng) 李智斐 周勁衍 付栓虎

1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023 2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001

腰椎融合內(nèi)固定術(shù)是脊柱外科治療脊柱退變性疾病最常用的手術(shù)。年齡相關(guān)性的形態(tài)學(xué)上的改變和椎體、椎間盤(pán)復(fù)合物多種力學(xué)應(yīng)力的改變可輕易導(dǎo)致腰椎的不穩(wěn)和畸形，融合內(nèi)固定術(shù)可提供足夠的穩(wěn)定性及良好的復(fù)位，從而實(shí)現(xiàn)更短的住院時(shí)間和早期的恢復(fù)。而退行性脊柱疾病往往伴隨骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)，已有前期的臨床觀察研究提示骨質(zhì)疏松可能通過(guò)加速移植骨吸收、抑制新骨形成、誘發(fā)內(nèi)植物失穩(wěn)等，導(dǎo)致骨融合率和臨床療效降低、融合時(shí)間延長(zhǎng)，甚至融合失敗[1]。有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[2]，術(shù)后椎體不融合的發(fā)生率大約在10%～40%之間。因此，術(shù)后選擇理想的抗骨質(zhì)疏松藥物應(yīng)既不影響椎體的融合，又可以促進(jìn)植骨融合、縮短融合時(shí)間、提高骨融合率、預(yù)防和減少并發(fā)癥。但考慮到骨質(zhì)疏松癥病理的或高或低的骨轉(zhuǎn)化都會(huì)干擾脊柱正常融合，以及服用抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)骨重建的影響，使分析臨床上骨質(zhì)疏松癥患者的脊柱融合效果的實(shí)際情況更加復(fù)雜[3]。雙膦酸鹽是目前臨床抗骨質(zhì)疏松癥的一線用藥，它通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨吸收，從而維持正常的骨量。有研究報(bào)道，雙膦酸鹽有引起長(zhǎng)骨骨折不愈合的風(fēng)險(xiǎn)[4]。而脊柱融合過(guò)程與骨折愈合相似，融合成功賴于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的平衡。雙膦酸鹽抑制骨吸收的作用，是否會(huì)對(duì)脊柱融合過(guò)程存在影響，以及接受脊柱融合術(shù)的骨質(zhì)疏松癥患者，術(shù)后是否應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用雙膦酸鹽，一直存在廣泛爭(zhēng)議。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于雙膦酸鹽藥物對(duì)腰椎融合內(nèi)固定術(shù)后的影響進(jìn)行綜合定性和定量的評(píng)價(jià)，以求在大樣本的前提下探討兩者的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型為采用雙膦酸鹽藥物治療骨質(zhì)疏松患者腰椎融合術(shù)后的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT) 數(shù)據(jù)；②研究能提供原始研究數(shù)據(jù)、效應(yīng)尺度指標(biāo)或者合并統(tǒng)計(jì)量。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①近6個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、雙膦酸鹽類(lèi)藥物史，多器官功能不全的重癥患者，骨腫瘤患者，內(nèi)分泌類(lèi)因激素分泌異常影響骨代謝的疾??；②研究報(bào)告為動(dòng)物試驗(yàn)、綜述文獻(xiàn)；③報(bào)告中資料交代不詳、質(zhì)量差、無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.3 研究對(duì)象

①行腰椎融合術(shù)的骨質(zhì)疏松癥患者；②符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度(BMD)低于同性別峰值 BMD 平均值 2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差值(T≤-2.5)；或絕經(jīng)后婦女，BMD 低于同齡峰值 BMD 平均值 1.6 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差值(T≤-1.6)，且合并至少一處脆性骨折；③術(shù)后隨訪時(shí)間≥1年。

1.4 干預(yù)措施

雙膦酸鹽組(研究組)使用阿侖膦酸鈉、氯膦酸二鈉、依替膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉及唑來(lái)膦酸等；對(duì)照組服用安慰劑、鈣爾奇或阿爾法D3等。

1.5 觀察指標(biāo)

術(shù)后終末隨訪目測(cè)類(lèi)比疼痛評(píng)分(VAS)、Oswestry功能障礙指數(shù)(ODI)、骨密度(T值)、植骨融合情況、骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物(骨吸收標(biāo)志物CTX和骨形成標(biāo)志物PINP)和不良事件報(bào)道。

1.6 檢索策略

以“雙膦酸鹽”、“阿侖膦酸鈉”、“唑來(lái)膦酸鈉”、“骨質(zhì)疏松癥”、“腰椎融合”等為中文索引詞；“osteoporosis”、“zoledronic acid”、“alendrona-te sodium”、“Antiresorptive drugs”、“bisphosphonates”、“posterior lumbar interbody fusion”、“randomized controlled trial”等為英文索引詞。檢索PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、CNKI、VIP和WanFang Data，同時(shí)手工輔助檢索相關(guān)期刊并追查參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索無(wú)語(yǔ)言種類(lèi)及發(fā)表時(shí)間的限制并采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略。

1.7 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)納入，出現(xiàn)意見(jiàn)分歧時(shí)采取討論協(xié)商。其次，對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)使用由Revmen 5.2制作的Cochrane協(xié)作網(wǎng)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具[5]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata11.0進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估研究間異質(zhì)性的大小，當(dāng)P>0.05，I2<50%時(shí)表明研究間同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究數(shù)據(jù)中的二分類(lèi)計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%的可信區(qū)間(CI)表示，計(jì)量資料使用均數(shù)差(MD)及相關(guān)的95%CI表示。檢驗(yàn)水平為α=0.05。

若納入的研究質(zhì)量較高、數(shù)量較多，進(jìn)一步對(duì)納入文獻(xiàn)中潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析，最后使用亞組分析和敏感性分析探索異質(zhì)性來(lái)源和評(píng)估結(jié)論，測(cè)量其結(jié)論的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和追溯文獻(xiàn)獲得197篇文獻(xiàn)，經(jīng)EndNoteX7去重和初步篩選后，得到相關(guān)文獻(xiàn)13篇。其后通過(guò)瀏覽全文：1項(xiàng)研究目的不同[6]，2項(xiàng)資料無(wú)法引用[7,8]，1項(xiàng)為回顧性隊(duì)列研究[9]，篩選得出文獻(xiàn)9篇，納入患者共538例，研究阿倫膦酸鈉與唑來(lái)膦酸鈉的文獻(xiàn)分別為191例和347例。表1為納入相關(guān)文獻(xiàn)的基本特征。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征aTable 1 Characteristics of included studies

注: a納入文獻(xiàn)均為術(shù)后隨訪≥1年的RCT研究；b納入研究設(shè)計(jì)類(lèi)型均為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究；c術(shù)后終末隨訪觀察指標(biāo)：①VAS②ODI③T-score④CTX⑤融合情況⑥PINP。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

納入的9篇文獻(xiàn)中有3篇文獻(xiàn)[10,17,18]使用了隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生序列，2篇文獻(xiàn)[14,15]使用就診次序、手術(shù)時(shí)間隨機(jī)導(dǎo)致了高風(fēng)險(xiǎn)。其余文獻(xiàn)未描述具體的隨機(jī)方法，文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)不清楚；1篇文獻(xiàn)[18]采用了中心化分配的分配隱藏，其余納入的文獻(xiàn)信息不充分而不足以判斷；部分文獻(xiàn)[17,18]對(duì)受試者、研究人員與結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲，大部分文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量未因盲法而受影響，因此盲法評(píng)論都是低風(fēng)險(xiǎn)。4篇[10,16,17,18]文獻(xiàn)均有失訪，但丟失數(shù)據(jù)在各干預(yù)組的數(shù)量上均衡，同時(shí)丟失原因與真實(shí)結(jié)局不相關(guān)，仍可評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。1篇[12]文獻(xiàn)對(duì)未交代基線水平，有潛在的與研究設(shè)計(jì)相關(guān)的偏倚來(lái)源，導(dǎo)致了高風(fēng)險(xiǎn)。(如圖1、2示)。

2.3 Meta分析結(jié)果

(1)植骨融合情況：8項(xiàng)研究均報(bào)告了腰椎融合術(shù)后雙膦酸鹽組與對(duì)照組治療后植骨融合的情況。各研究間異質(zhì)性較小(P>0.05，I2=30.6%)，采用固定效應(yīng)模型(圖3)。Meta分析結(jié)果示RR=1.138，95%CI[1.064，1.217]，P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig.1 Risk of bias of the included studies

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)概述Fig.2 Risk of bias summary of the included studies

圖3 雙膦酸鹽組與對(duì)照組治療對(duì)腰椎融合術(shù)后OP患者融合情況比較的森林圖Fig.3 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative lumbar spinal fusion situation in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

(2)術(shù)后骨密度T值：所有研究均報(bào)告了術(shù)后骨密度T值情況，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=93.2%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(圖4)。結(jié)果顯示MD=0.038，95%CI[0.025，0.052],P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(3)術(shù)后ODI指數(shù)：4項(xiàng)研究報(bào)告了術(shù)后ODI指數(shù)。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=86.2%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(圖5)。結(jié)果示MD=-4.36，95%CI[-6.372, -2.348],P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(4)術(shù)后骨吸收生化標(biāo)志物CTX值：4項(xiàng)研究報(bào)告了術(shù)后CTX值。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=97.4%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(圖6)。結(jié)果示MD=-0.401，95%CI[-0.511, -0.291],P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(5)術(shù)后VAS評(píng)分：2項(xiàng)研究報(bào)告了術(shù)后VAS評(píng)分。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=63.5%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(圖7)。結(jié)果示MD=0.940，95%CI[0.548，1.332],P=0.000，合并總效應(yīng)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(6)術(shù)后骨形成生化標(biāo)志物PINP值：3項(xiàng)研究報(bào)告了術(shù)后PINP值。各研究間異質(zhì)性小(P<0.05，I2=94.5%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果示MD=-4.328，95%CI[-8.954，0.298],P=0.067，合并總效應(yīng)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(7)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：3項(xiàng)研究報(bào)道了服用雙膦酸鹽藥物后出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、流感樣不適、胃腸道不適和肝腎功能損害，其中雙膦酸鹽組例數(shù)為27例，對(duì)照組2例。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.05，I2=85.8%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示RR=0.725，95%CI[0.420，1.251],P=0.248，合并總效應(yīng)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 雙膦酸鹽組與對(duì)照組治療后對(duì)腰椎融合術(shù)后OP患者骨密度T值比較的森林圖Fig.4 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative BMD T-score in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

圖5 雙膦酸鹽組與對(duì)照組治療后對(duì)腰椎融合術(shù)后OP患者ODI指數(shù)比較的森林圖Fig.5 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative ODI in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

圖6 雙膦酸鹽組與對(duì)照組治療后對(duì)腰椎融合術(shù)后OP患者CTX值比較的森林圖Fig.6 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative CTX in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

圖7 雙膦酸鹽組與對(duì)照組治療后對(duì)腰椎融合術(shù)后OP患者VAS評(píng)分比較的森林圖Fig.7 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative VAS in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

3 討論

脊柱融合術(shù)后的骨融合是一個(gè)復(fù)雜的骨生成和骨重構(gòu)的生理過(guò)程。骨質(zhì)疏松癥目前被認(rèn)為是脊柱融合失敗的危險(xiǎn)因素[19,20]，而通過(guò)抑制骨吸收，減低骨重建的抗骨質(zhì)疏松治療可能會(huì)干擾融合情況。Nakao等[21]學(xué)者對(duì)腰椎后外側(cè)融合術(shù)后的骨質(zhì)疏松造模大鼠注射阿侖膦酸鈉，運(yùn)用影像學(xué)研究和QCT掃描發(fā)現(xiàn)，終末骨融合質(zhì)量對(duì)比對(duì)照組有顯著提高。Tu、Park、Chaudhary、Ammerman等學(xué)者[7,8,22,23]報(bào)道了骨質(zhì)疏松癥患者行脊柱融合術(shù)后使用唑來(lái)膦酸、特立帕肽等抗骨質(zhì)疏松藥物，改善了骨的顯微結(jié)構(gòu)，提高了融合塊骨量和皮質(zhì)厚度，使植骨融合成功率提高。亦有研究[9]稱，雙膦酸鹽分布在全身骨吸收活躍的部位，腰椎融合部位的藥物濃度較低，不會(huì)干擾局部骨重建過(guò)程中骨吸收與骨形成的調(diào)節(jié)。但也有文獻(xiàn)認(rèn)為雙膦酸鹽藥物對(duì)脊柱融合存在負(fù)面影響，Babat等[24]給予骨質(zhì)疏松造模白兔皮下注射術(shù)前后8周的帕米膦酸二鈉，發(fā)現(xiàn)術(shù)后腰椎融合率比無(wú)干預(yù)組降低了19%。我們看出，針對(duì)雙膦酸鹽對(duì)脊柱融合的作用，現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外研究存在較大的分歧，因此有必要研究?jī)烧叩年P(guān)系。

本文是國(guó)內(nèi)鮮有研究雙膦酸鹽藥物對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者腰椎融合術(shù)后影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，并補(bǔ)充了灰色文獻(xiàn)的追溯，但由于國(guó)內(nèi)外外科系統(tǒng)高可信度證據(jù)匱乏普遍存在，符合納入指標(biāo)的文獻(xiàn)不多。本文納入了8篇RCTs評(píng)估其療效及安全性，納入的文獻(xiàn)較少，無(wú)法行發(fā)表偏倚分析、亞組分析和敏感性分析探索異質(zhì)性的來(lái)源，但納入的大部分文獻(xiàn)的基線資料均衡可比，臨床多樣性、方法學(xué)多樣性找不到異質(zhì)性來(lái)源，考慮存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的異質(zhì)性，因而運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模式合并異質(zhì)較大的研究。

本文Meta分析的研究結(jié)果提示，雙膦酸鹽組與對(duì)照組相比，骨質(zhì)疏松癥患者腰椎植骨融合情況、術(shù)后終末骨密度T值、ODI指數(shù)、骨吸收生化指標(biāo)物CTX值、VAS評(píng)分之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明雙膦酸鹽在骨質(zhì)疏松癥患者腰椎植骨融合情況優(yōu)于對(duì)照組，降低植骨不融合率；在骨密度方面，雙膦酸鹽能夠明顯改善骨量，減少患者的骨質(zhì)疏松程度；在術(shù)后ODI指數(shù)方面，雙膦酸鹽治療后腰部ODI指數(shù)低于對(duì)照組，功能恢復(fù)、生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組；血清CTX是一個(gè)反映骨吸收水平的敏感指標(biāo)[25]，在雙膦酸鹽組，患者的血清CTX水平指數(shù)較對(duì)照組下降。這證實(shí)了雙膦酸鹽的有效抑制骨吸收代謝的作用，這與其作用機(jī)制，即主要抑制骨吸收相一致[26]；在術(shù)后VAS評(píng)分方面，雙膦酸鹽治療后VAS評(píng)分高于對(duì)照組，術(shù)后疼痛評(píng)分較高；而對(duì)比術(shù)后PINP值、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明不管是雙膦酸鹽與對(duì)照組對(duì)術(shù)后患者骨形成標(biāo)志物PINP和不良反應(yīng)方面影響程度相似。盡管臨床上患者口服雙膦酸鹽的出現(xiàn)胃腸道不適較多，耐受性差，但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)卻并不支持這一觀點(diǎn)。有可能是因?yàn)榧{入文獻(xiàn)多為臨床觀察藥物療效，相對(duì)樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，有待于針對(duì)雙膦酸鹽不良反應(yīng)的完整系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)一步證實(shí)安全性。

總體而言，雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物，盡管雙膦酸鹽對(duì)脊柱融合的影響還存在爭(zhēng)議，但本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，腰椎術(shù)后應(yīng)用雙膦酸鹽并不影響骨質(zhì)疏松癥患者的骨融合結(jié)果，而且能通過(guò)有效抑制骨吸收代謝，改善其骨量和術(shù)后功能恢復(fù)程度。腰椎融合手術(shù)所造成的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)升高及骨量丟失亦應(yīng)該及早應(yīng)用雙膦酸鹽類(lèi)藥物進(jìn)行治療。另外，在需要應(yīng)用其進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療時(shí)，不必因?yàn)橐邮苎等诤鲜中g(shù)而延遲用藥。關(guān)于雙膦酸鹽與骨質(zhì)疏松癥患者腰椎融合的關(guān)系這一議題，準(zhǔn)確結(jié)論的得出還需要設(shè)計(jì)良好的臨床研究支持，但對(duì)于期待腰椎融合手術(shù)的骨質(zhì)疏松癥患者而言，這些有限的研究結(jié)論也具有一定的臨床借鑒價(jià)值。