李哲?吳昔林?農(nóng)定猛?方座華

[摘要] 目的 觀察單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯（GM1）結(jié)合丹參注射液治療足月新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的臨床療效。 方法 將105例足月HIE患兒隨機(jī)分為治療組（常規(guī)治療加GM1和丹參注射液）52例及對照組（常規(guī)治療加胞二磷膽堿）53例治療3療程， 觀察患兒治療前后行為神經(jīng)評分（NBNA）和總體臨床療效以及1周歲時預(yù)后和精神運(yùn)動發(fā)育商（DQ）等指標(biāo)。 結(jié)果 治療后治療組較對照組NBNA、總體臨床療效、1周歲時的DQ均有不同程度的改善（P<0.05）。結(jié)論 GM1結(jié)合丹參注射液對HIE患兒有較好的近期治療作用和改善較遠(yuǎn)期的預(yù)后，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯；丹參注射液；足月新生兒缺氧缺血性腦病；行為神經(jīng)評分；精神運(yùn)動發(fā)育商

[中圖分類號] R742 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）10-52-04

Observation of clinical curative effect of monosialotetrahexosy-lganglioside combined with salvia injection on hypoxic ischemic encephalopathy of term neonates

LI Zhe1 WU Xilin2 NONG Dingmeng2 FANG Zuohua3

1.Department of Pediatrics， Dongguan Rehabilitation Hospital of Guangdong， Guangdong， Dongguan 523119， China； 2.Department of Pediatrics， Liaobu Hospital of Dongguan， Guangdong， Dongguan 523400， China； 3.Neonatal Department， Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangdong， Dongguan 523006， China

[Abstract] Objective To observe clinical curative effect of monosialotetrahexosylganglioside （GM1） combined with salvia injection on hypoxic ischemic encephalopathy （HIE） of term neonates. Methods 105 term neonates with HIE were randomly divided into the treatment group with 52 cases and the control group with 53 cases. The treatment group was given routine treatment combined with salvia injection while the control group was given routine treatment combined with citicoline. Neonatal behavior neurological assessment （NBNA）， total clinical curative effect， prognosis and psychomotor developmental quotient （DQ） of one year old and other indexes before and after treatment of term neonates were observed. Results NBNA， total clinical curative effect and DQ of one year old were all had different degrees of improvement （P<0.05）. Conclusion GM1 combined with salvia injection has a better recent treatment effect on term neonates with HIE and it can improve long-term prognosis， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Monosialotetrahexosylganglioside； Salvia injection； Term neonates with HIE； Neonatal behavior neurological assessment； Developmental quotient

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是指因各種圍生期高危因素所致新生兒窒息，進(jìn)而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損[1]。HIE是新生兒窒息后的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床可出現(xiàn)意識狀態(tài)，肌肉張力及原始反射異常等一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，嚴(yán)重的HIE患兒可有腦癱、認(rèn)知障礙、癲癇等后遺癥，它是導(dǎo)致新生兒死亡和嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的主要原因[2-3]，如何提高對HIE的臨床治療效果，對降低新生兒死亡率、致殘率具有重要意義。本課題組回顧分析運(yùn)用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯（GM1）結(jié)合丹參注射液治療足月HIE患兒，取得一定的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年6月～2016年3月符合入選標(biāo)準(zhǔn)病例105例， 其中， 男58例， 女47例；年齡最小1d， 最大4d，平均（2.02±0.83）d，將105例病例隨機(jī)分為治療組52例和對照組53例，對照組男28例，女25例，平均年齡（2.08±0.66）歲，CT檢查：輕度13例，中度24例，重度16例，Apgar評分（5.11±0.56）；HIE分度：中度33例，重度20例，昏迷13例，驚厥39例，腦干癥狀10例，肌張力降低或消失34例，原始反射減弱或消失46例，治療組男30例，女22例，平均年齡（1.99±0.73）歲，CT檢查：輕度14例，中度25例，重度13例，Apgar評分（5.03±0.51）；HIE分度：中度34例，重度18例，昏迷15例，驚厥42例，腦干癥狀9例，肌張力降低或消失32例，原始反射減弱或消失43例，兩組性別、年齡、CT檢查、新生兒Apgar評分、HIE和臨床癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），均具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會相關(guān)診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)[4]。有明確胎兒宮內(nèi)窘迫或窒息病史；存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且持續(xù)時間≥24h；顱腦CT平掃符合HIE表現(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 早產(chǎn)兒，先天畸形，惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾患者， HIE合并癥（吸入性肺炎、顱內(nèi)出血、腦水腫、腦實(shí)質(zhì)壞死及腦積水）、未滿規(guī)定觀察期而中斷治療，無法判斷療效或資料不全者。

1.3 治療方法

兩組患兒給予常規(guī)治療：1）供氧。保持PaO2在9.31KPa（70mm Hg）以上，PaCO2在5.32KPa（40mm Hg）以下；2）改善腦血流，保證充分的腦灌注。監(jiān)測患兒心率、血氧、周圍循環(huán)及尿量。必要時可靜滴多巴酚丁胺（上海第一生化藥業(yè)有限公司，150220）每分鐘2.5～5μg/kg，或者多巴胺（上海禾豐制藥，331604）每分鐘3～5μg/kg，使收縮壓維持在6.67KPa以上，心率在100次/min以上；3）抗驚厥給予苯巴比妥鈉（廣東邦民制藥，16010301）負(fù)荷量每次10～20mg/kg，靜注，速度不小于5～15分鐘，2小時后可給維持量，每日5～8mg/kg，有效血濃度5～15μg/mL；4）降低顱內(nèi)壓。顱內(nèi)壓增高最早出現(xiàn)在生后4小時，一般在24小時左右更明顯，如第一日內(nèi)出現(xiàn)前囟張力增高，給予靜脈注射呋塞米（天津金耀藥業(yè)，H2020527）1mg/kg，6小時后如前囟仍緊張或膨隆，可用甘露醇（東莞普濟(jì)，國藥準(zhǔn)字：14030301）0.25～0.59mg/kg靜脈注射，4～6小時后可重復(fù)使用，第2～3日逐漸延長時間；5）其他。給予能量合劑、胞二磷膽堿等腦功能保護(hù)劑，給予維生素C、E等自由基清潔劑。（1）對照組：在常規(guī)對癥支持治療的基礎(chǔ)上，加用胞二磷膽堿（長春大政藥業(yè)，H22026208）125mg靜滴，每天1次。（2）治療組：在常規(guī)對癥支持治療的基礎(chǔ)上，加用GM1（北京四環(huán)制藥，160103）20mg加入20生理鹽水靜滴，每天一次，丹參注射液（安徽豐厚藥業(yè)，Z34030787）2mL加入5%葡萄糖注射液20mL靜滴。治療時間：每星期為1療程，共治療3個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

分別觀察治療前、治療1、2、3療程時的NBNA評分，治療結(jié)束時的整體臨床療效，以及1周歲時預(yù)后和精神運(yùn)動發(fā)育商（DQ）等指標(biāo)。其中整體臨床療效：連續(xù)治療1療程末，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征基本消失，NBNA評分≥35分者為顯效；連續(xù)治療2療程末，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征基本消失，NBNA評分≥35分者為有效；連續(xù)治療3療程末，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征尚未完全消失，NBNA評分<35分者為無效，總有效為顯效與有效之和主[5]。DQ測量，由專業(yè)人員應(yīng)用Gesell 量表進(jìn)行評分測量[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

各計量資料均采用SPSS16.0 For Windows軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計處理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以（）的形式表示，單因素多個樣本均數(shù)的比較用方差分析，治療前后比較用配對資料的t檢驗(yàn)，統(tǒng)計分析以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間NBNA評分比較

經(jīng)過3個療程的治療，與治療前相比，2組分別治療1、2、3療程后的NBNA評分不同程度的升高，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），與治療的對照組比較，治療后的治療組第2、3療程的NBNA評分明顯提高，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），見表1。

2.2 兩組間整體療效比較

治療組患者總有效率為92.45%，對照組患者總

有效率83.02%，治療組明顯高于對照組，且比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表2。

2.3 兩組患者1周歲預(yù)后比較

治療組患者1周歲存活者明顯高于對照組，而腦癱和癲癇者明顯低于對照組，比較差異軍有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組1周歲預(yù)后和存活患者DQ比較

治療組1周歲預(yù)后和存活患者DQ明顯高于對照組，且比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

HIE是新生兒窒息后的嚴(yán)重并發(fā)癥，該病與腦血流量減少、機(jī)體代謝紊亂、腦水腫、細(xì)胞內(nèi)鈣超載及大量氧自由基形成等因素有關(guān)[7-8]，中、重度HIE可嚴(yán)重的造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，提高嬰幼兒的死亡率和致殘率，給社會和家庭帶來一系列挑戰(zhàn)，因此，最大限度的修復(fù)HIE損傷的神經(jīng)細(xì)胞是治療HIE關(guān)鍵之一[9-10]。

HIE常合并吸入性肺炎，常并發(fā)顱內(nèi)出血、腦水腫、腦實(shí)質(zhì)壞死及腦積水，本課題旨在回顧分析GM1結(jié)合丹參注射液治療HIE之療效，上述并發(fā)癥以及對并發(fā)癥的處理均會影響GM1結(jié)合丹參注射液治療HIE之結(jié)果，故本課題對于伴有上述并發(fā)癥患者予以排除。本課題所搜集病例基本集中生活在本地區(qū)，在對患者的隨訪過程中，如患兒需做相應(yīng)的康復(fù)治療，建議患者家長前往本地區(qū)同一康復(fù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)做綜合康復(fù)治療，最大程度的避免不同康復(fù)機(jī)構(gòu)所做康復(fù)治療對1周歲預(yù)后和存活患者DQ的影響。

GM1是可以透過血腦屏障的一種神經(jīng)節(jié)苷脂，其能拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜， 保護(hù)膜的Na+-K+-ATP酶活性， 抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的超載及缺氧下一氧化氮的合成增加， 提高神經(jīng)元對氧自由基損害的抵抗能力， 提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，抑制細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，減少缺血性腦損傷后谷氨酸過度釋放所造成的腦組織神經(jīng)元毒性損害作用[11-13]。因此， 在缺氧缺血的急性期，通過GM1早期干預(yù)或預(yù)防措施逆轉(zhuǎn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞膜作用，增加神經(jīng)生長，恢復(fù)和維持神經(jīng)功能[14]。丹參注射液能夠提高腦組織血流量，也能夠阻滯鈣通道、清除氧自由基對缺血缺氧的腦組織具有保護(hù)作用。丹參酮ⅡA、磺酸鈉及丹參素能夠降低脂質(zhì)過氧化物含量清除體內(nèi)的氧自由基，從而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜、保護(hù)神經(jīng)元[15-16]。研究本研究表明，GM1結(jié)合丹參注射液治療HIE3療程后，與治療前相比，2組分別治療1、2、3療程后的NBNA評分不同程度的升高，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），與治療的對照組比較，治療后的治療組第2、3療程的NBNA評分明顯提高，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）；治療組患者總有效率為92.45%，對照組患者總有效率83.02%，治療組明顯高于對照組，且比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；治療組患者1周歲存活者明顯高于對照組，而腦癱和癲癇者明顯低于對照組，比較差異軍有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組1周歲預(yù)后和存活患者DQ明顯高于對照組，且比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示GM1結(jié)合丹參注射液對HIE患兒有較好的近期治療作用和改善較遠(yuǎn)期的預(yù)后。其機(jī)理可能是中西醫(yī)結(jié)合從不同角度、多靶點(diǎn)、多方位的部分逆轉(zhuǎn)HIE損傷的神經(jīng)細(xì)胞，恢復(fù)神經(jīng)功能，具有較好的臨床療效，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2017-03-06）