祁秀峰

尤瑞克林治療血管性認知障礙的臨床療效觀察

祁秀峰

目的 觀察血管性認知障礙患者應用尤瑞克林的療效及安全性,并初步探討其可能的作用機制。方法 選取2016年1-8月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的血管性認知障礙患者48例,隨機分為2組。觀察組24例,給予靜脈滴注注射用尤瑞克林治療;對照組24例,給予靜脈滴注奧拉西坦注射液治療。治療周期為21 d。對比治療前后兩組患者頸內(nèi)動脈系統(tǒng)(雙側大腦前動脈ACA、雙側大腦中動脈MCA)和椎-基底動脈系統(tǒng)(雙側大腦后動脈PCA、雙側椎動脈VA、基底動脈BA)的平均血流速度、Addenbrooke改良認知評估量表(ACE-R)評分、簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE),觀察臨床療效。結果 兩組患者入院時一般基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者認知功能障礙相關癥狀較治療前均有好轉(zhuǎn);頸內(nèi)動脈系統(tǒng)、椎-基底動脈系統(tǒng)平均血流速度較治療前均改善,且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組ACE-R、MMSE量表評分均有升高,且觀察組較對照組升高明顯,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后兩組患者VEGF均升高、NSE均降低,觀察組較對照組變化明顯,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 尤瑞克林可明顯改善血管性認知障礙患者腦部血流狀態(tài)及認知功能,在臨床治療中具有較高的應用價值。其機制可能與提高患者VEGF水平,促進腦微循環(huán)生成,并且降低NSE水平,抑制缺血性腦損傷有關。

尤瑞克林；血管性認知障礙；腦血流狀態(tài)；認知功能；缺血性腦損傷

0 引言

血管性認知障礙(Vascular cognitive impairment,VCI)是由腦血管疾病引起輕度認知功能受損延展為癡呆的一類綜合征,其判定需具備腦卒中或亞臨床腦循環(huán)受損證據(jù)及腦血流障礙導致的至少某一認知領域認知功能受損[1]。既往流行病學研究顯示,VCI是一種高度流行、前期可預防、治療后期癥狀可逆的臨床綜合征[2],因此,積極開展VCI預防及治療的有關研究對提高患者生存質(zhì)量具有重大意義。尤瑞克林是從人體尿液中提煉出的一種蛋白水解酶,其可將血漿中激肽原分解轉(zhuǎn)化為激肽(Kinin)和血管舒張素(Kallidin)。既往研究顯示,其在腦血管疾病治療中具有良好的擴張腦血管、改善微循環(huán)、保護神經(jīng)元、減輕神經(jīng)功能損傷作用[3-4]。VCI繼發(fā)于腦血管性疾病,而尤瑞克林在臨床上多用于缺血性腦血管病的治療,且療效顯著[5]。本研究采用注射用尤瑞克林與奧拉西坦注射液分組治療VCI患者,通過對比分析治療結果,觀察尤瑞克林治療VCI的有效性及安全性,并初步探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年1-8月收治的血管性認知障礙患者48例,其中男27例,女21例;年齡49～70歲,平均(59.5±3.7)歲;向其宣教VCI治療的重要性后,依據(jù)患者及家屬意愿,隨機將其分為2組,觀察組與對照組各24例,依據(jù)CISS分型標準,患者病因基線資料見表1。

表1 兩組患者病因基線資料比較(例)

選取標準:①依據(jù)《中國癡呆與認知障礙診治指南》[6]中相關標準診斷VCI;②缺血性腦血管病發(fā)病時間明確,且發(fā)病時經(jīng)頭MRI+MRA或頭顱CT確診;③認知障礙發(fā)生于缺血性腦血管病之后,且持續(xù)時間超過3個月;④Haschinski缺血量表≥7分;⑤既往無腫瘤、出血性疾病及多器官功能衰竭等重大疾病,目前無精神疾患及意識障礙;⑥既往無相關治療藥物過敏史;⑦自愿配合治療,具有良好依從性，知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 研究方法 記錄患者年齡、性別、身高、體重、血壓(入院后連續(xù)3 d上午8∶00與下午4∶00坐位血壓均值)、BMI等一般資料。檢測患者空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、肌酐(Cr);血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。選用雙通道數(shù)字經(jīng)顱彩色多普勒超聲儀DopplerBox(德國DWL公司)測定患者平均血流速度。探頭頻率2 MHz,經(jīng)枕窗探測頸內(nèi)動脈系統(tǒng)(雙側大腦前動脈、雙側大腦中動脈)和椎-基底動脈系統(tǒng)(雙側椎動脈、基底動脈),觀察其平均流速(Vm)。采用Hachinski缺血量表(Hachinski Ischemic Scale，HIS)對患者腦部缺血情況進行評價,量表滿分為18分,主要用于VCI和輕度認知障礙的鑒別診斷,以分數(shù)≥7分為VCI定義分界線;且評分越高,血管性認知障礙診斷可能性越大。采用Addenbrooke改良認知評估量表(ACE-R)評定患者認知功能，測試項目包括方向和注意力、記憶、語言流暢性、語言及視覺空間功能5個神經(jīng)心理學領域,總分為100分,以89分為認知功能損害的臨界值,分值越低表示認知功能越差[7-8]。采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評定患者智力情況，包括定向力、即時記憶、注意力和計算力、延遲回憶、物體命名、語言復述、言語理解、閱讀理解、言語表達及視空間能力10個方面,總分30分。以24分為智力損傷的臨界值,得分越低智力情況越差[9]。

1.3 治療方法 兩組患者均給予抗血小板、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、控制血壓、調(diào)節(jié)血糖等治療,觀察組靜滴注射用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,批準文號:國藥準字H20052065)0.15 PNA單位/次,1次/d;對照組靜滴奧拉西坦注射液(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司,批準文號:國家準字H20100041)4 g/次,1次/d。治療周期21 d。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究分組需考慮患者經(jīng)濟條件、患者個人意愿等多方面因素,屬非隨機分組;但兩組患者治療前一般資料、HIS評分及基礎生化指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表2、表3。

2.2 兩組患者平均血流速度變化比較 兩組的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和椎-基底動脈系統(tǒng)平均血流速度治療后均有升高,且觀察組上升程度優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.3 兩組患者ACE-R評分及MMSE評分變化比較 治療后兩組患者ACE-R評分及MMSE評分較治療前均有升高,且觀察組較對照組改善明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

2.4 兩組患者VEGF和NSE變化比較 兩組患者治療前后VEGF值均升高,NSE值均降低,且兩組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

2.5 不良反應 原數(shù)據(jù)納入53例患者，治療期間出現(xiàn)1例藥物過敏事件,1例退出終點事件及3例中斷治療事件,上述數(shù)據(jù)均不納入分析中,48例患者均完成觀察隨訪治療。

表2 兩組患者一般資料比較

表3 兩組患者生化指標比較

表4 兩組患者腦部血流平均速度比較(cm/s)

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

表5 兩組患者ACE-R評分及MMSE評分比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05

表6 兩組患者VEGF和NSE變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

腦血管疾病導致的腦組織供血障礙是VCI形成的重要前提條件,尤其是腦部小血管疾病導致的腦功能衰退[10]。隨著我國老齡化社會的推進,腦血管病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢,因此，由腦血管病引起的VCI患者也隨之不斷增加,流行病學調(diào)查顯示，其發(fā)病率目前已僅次于阿爾茨海默病，在癡呆病因中排名第二[11]。無論是對單個患者家庭,還是對整個社會,VCI都已造成沉重的負擔。既往研究表明，對VCI的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療有重要的臨床意義[12],但針對該病的治療目前尚無特效藥物,臨床上主要應用抗抑郁藥、膽堿酶抑制劑等改善癥狀治療。本文采用對照分析研究尤瑞克林治療VCI的療效,并初步探討其可能的作用機制。

尤瑞克林包含的蛋白水解酶中的主要成分是人尿激肽原酶,它是一種由238個氨基酸組成的糖蛋白,可將激肽原裂解轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素。仇晨峰等[13]研究表明，尤瑞克林可選擇性擴張腦部缺血部位動脈,提高梗死灶內(nèi)供血量,促進新生微血管的形成,增強紅細胞變形能力及氧解離能力,改善組織對葡萄糖及氧的利用率,從而降低循環(huán)障礙引起的腦組織損傷,且效果顯著。目前，尤瑞克林在臨床上主要用于缺血性腦卒中的治療,而其在VCI治療上應用的研究較少。

奧拉西坦是新型的吡咯烷酮類促智藥,是一種乙酰膽堿系統(tǒng)激動劑,可通過激活腺苷激酶等物質(zhì)提高組織對氧及葡萄糖的利用,從而改善大腦的學習和記憶功能,提高患者的認知能力[14-15],目前多作為VCI預防治療的首選用藥應用于臨床一線。本研究結果顯示，治療后兩組患者腦部血流平均速度均有明顯改善,且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對照組。藥理學觀點認為，奧拉西坦藥物本身沒有直接的血管活性,其主要是通過提高組織對氧及葡萄糖的利用能力,降低缺血性腦卒中的神經(jīng)元損傷[16]。但本研究顯示，應用奧拉西坦后，患者腦部平均血流速度明顯增加,考慮可能由于機體通過多種機制自身調(diào)節(jié)導致。尤瑞克林本身可影響血管舒張素生成,并有良好的促進新生血管生成的功能[17],在擴張血管、改善循環(huán)、降低腦血管病腦損傷方面的效果明顯優(yōu)于奧拉西坦,可能是尤瑞克林治療VCI效果優(yōu)于奧拉西坦的原因之一。

VCI的認知功能損害與其他癡呆類型不同,其神經(jīng)心理學特征與診斷分型及腦損傷部位有關,因此，全面的神經(jīng)心理學量表檢測是識別、診斷及評估VCI的重要手段。本研究采用MMSE及ACE-R評分評估患者癡呆情況及變化程度,MMSE評分是臨床上比較常用的量表之一,對中度及重度癡呆患者認知功能障礙評估的敏感度和特異度高[18]。ACE-R評分是由英國劍橋大學制定的認知功能評估工具,對癡呆早期診斷非常敏感[19]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者MMSE、ACE-R評分均升高,且觀察組高于對照組。Meguro等[20]研究表明，奧拉西坦治療VCI具有良好的療效及安全性。本研究表明，尤瑞克林治療VCI的療效與奧拉西坦相似,甚至改善評分程度優(yōu)于奧拉西坦。目前，臨床上尤瑞克林治療急性期缺血性腦卒中療效確切,且具有治療時間窗較長、不良反應少、安全性高等優(yōu)點[17]。但關于其治療VCI的應用較少,其產(chǎn)生效果的具體機制尚不明確。本研究表明，治療后兩組患者VEGF水平均升高,而NSE水平均降低。VEGF是一種高度特異性的促血管生長因子,具有促進血管再生、誘導受損血管內(nèi)皮修復、保護神經(jīng)的功能[21],其在生理性血管新生和腫瘤血管新生過程中可有效延長內(nèi)皮細胞壽命,誘導內(nèi)皮細胞表達抗凋亡蛋白。正常生理條件下,神經(jīng)細胞受損后胞漿釋放NSE因子,NSE作為腦實質(zhì)損傷獨立特異因子已受到廣泛關注[22]。本研究顯示，治療后，觀察組VEGF水平明顯升高,且上升程度明顯高于對照組,而NSE水平明顯降低,且降低程度高于對照組，提示尤瑞克林可能通過升高VEGF水平,促進新生血管再生,從而降低腦血管疾病對腦實質(zhì)的損傷,引起NSE水平下降,緩解VCI癥狀。本研究觀察組中，因CLSS病因分型不同的各亞組患者間相比較,LAA組各量表評分及血管血流速度均較其他組改善明顯,但由于本研究樣本量較少,且研究時間較短,各亞組患者改善情況無可比性,因此,尚需進一步擴大樣本量并深入研究其相關機制證明上述結果。

綜上所述,VCI是一組可預防和延緩，甚至逆轉(zhuǎn)的臨床綜合征,臨床治療中及時診斷、選用適當治療藥物可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)其臨床癥狀。目前，臨床治療VCI尚無特效藥,本研究表明尤瑞克林治療VCI患者療效顯著,可明顯改善腦部血流循環(huán)情況和患者認知功能狀態(tài),從而提高患者生存質(zhì)量,減輕家庭及社會負擔。臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)重大不良反應,安全性較好,具有推廣價值。

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Efficacy of urinary kallidinogenase in the treatment of vascular cognitive impairment

QI Xiu-feng

(Fourth Department of Neurology,First Hospital of Handan City,Handan 056002,China)

Objective To observe the efficacy and safety of urinary kallidinogenase in patients with vascular cognitive impairment and to explore the possible mechanism.Methods A total of 48 cases of vascular cognitive impairment admitted to Neurology Department of our hospital from January to August 2016 were randomly divided into 2 groups.Observatien group (n=24) was given intravenous infusion of urinary kallidinogenase treatment,and control group (n=24) was given intravenous infusion of oxiracetam treatment.The treatment cycle was 21 days.Before and after treatment,the internal carotid arteries (ACA,MCA) and vertebrobasilar system[bilateral posterior cerebral artery (PCA),VA and basilar artery (BA)],the Addenbrooke Modified Cognitive Assessment Scale (ACE-R),the Mini Mental State Examination (MMSE) score,vascular endothelial growth factor (VEGF) and neuron specificity (NSE) were compared,and the therapeutic effect was evaluated.Results There was no significant difference between the two groups in the data recorded on admission (P>0.05).After treatment,the clinical symptoms related to cognitive dysfunction in both groups were improved;the average blood flow velocity of the internal carotid artery system and vertebrobasilar system in the two groups was increased,and observation group was better than control group (P<0.05);the scores of ACE-R and MMSE in both groups were higher,and the scores in observation group were higher than those of control group(P<0.05).After treatment,the level of VEGF in both group was increased,and NSE was decreased,and there were significant differences between the 2 groups (P<0.05).Conclusion Urinary kallidinogenase can obviously improve the cerebral blood flow and cognitive function in patients with vascular cognitive impairment,and has high application value in clinical treatment,by the mechanism of increasing the levels of VEGF,promoting cerebral microcirculation,decreasing the level of NSE,and inhibiting the injury of ischemic brain.

Urinary kallidinogenase;Vascular cognitive impairment;Cerebral blood flow status;Cognitive function;Ischemic brain injury

2017-01-17

邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)四科,河北 邯鄲 056002

10.14053/j.cnki.ppcr.201707018