胡 川，徐 剛

甲氨蝶呤代謝相關酶基因多態(tài)性與大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病中不良反應的相關性研究

胡 川，徐 剛*

藥物代謝酶的基因多態(tài)性可能導致個體甲氨蝶呤療效及不良反應的不同。盡管近年來化療方案在不斷優(yōu)化，抗腫瘤藥物不良反應仍可能導致化療不能正常進行，有時甚至危及生命。檢測候選基因多態(tài)性可增加治療的安全性，可能有助于指導個體化用藥。

基因多態(tài)性；甲氨蝶呤；急性淋巴細胞白血?。徊涣挤磻?/p>

0 引言

急性白血病是兒童最常見的惡性腫瘤之一，其中約80%為急性淋巴細胞白血病(ALL)。近年來,由于聯(lián)合化療方案的不斷改進、危險度的提前評估、更好的支持及護理，許多發(fā)達國家兒童ALL的5年無事件生存率(EFS)已超過85%[1]，其中大劑量甲氨蝶呤(High-dose methotrexate，HDMTX)因其可滲透進血腦、血睪、血眼屏障，在預防髓外白血病的發(fā)生中成為重要的治療方案之一。但其治療會產(chǎn)生多種藥物不良反應，如胃腸道反應、肝腎反應、神經(jīng)毒性以及骨髓抑制等，影響其在臨床的應用。個體基因遺傳的差異導致個體對藥物療效及不良反應的不同。本文就甲氨蝶呤(MTX)相關代謝酶基因多態(tài)性與急性淋巴細胞白血病應用大劑量MTX藥物后不良反應相關性的研究進展進行綜述。

1 MTX的作用機制及代謝過程

MTX是一種葉酸拮抗劑，主要作用于細胞分裂的S期。其進入體內主要通過還原葉酸載體-1(RFC1)跨膜進入細胞內，在多聚谷氨酰胺合成酶(FPGS)的作用下轉化為一種活性藥物形式-多聚谷氨酸(MTXPG)，后者保留在患者的肝臟、骨髓前物質及成纖維細胞中，而MTXPG又能被γ-谷氨酰基水解酶(GGH)水解，導致MTX通過轉運體家族(ABC)流出細胞。MTX進入體內主要通過抑制2個酶來干擾葉酸代謝。作為葉酸類似物，其競爭性抑制二氫葉酸還原酶，而二氫葉酸還原酶是二氫葉酸轉化為5，10-亞甲基四氫葉酸的關鍵酶，后者為脫氧尿嘧啶核苷酸(dUTP)轉變?yōu)槊撗跣叵汆奏?dTMP)提供甲基，參與DNA的合成。MTX抑制二氫葉酸還原酶活性導致這一過程受阻，使二氫葉酸及其毒性代謝產(chǎn)物多聚谷氨酸鹽在細胞內蓄積，同時使還原型葉酸成分減少，造成嘌呤和胸腺嘧啶合成障礙，從而抑制DNA的復制。MTXPG直接抑制胸苷酸合成酶活性，導致dUTP不能轉變?yōu)閐TMP，從而導致DNA合成障礙。

2 MTX代謝相關酶的基因多態(tài)性對MTX不良反應的影響

2.1 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因 MTHFR是葉酸代謝過程中5，10-亞甲基四氫葉酸還原成5-亞甲基四氫葉酸的關鍵酶，前者是胸腺嘧啶核苷酸合成的重要原料之一，參與DNA的合成與修復;后者是體內主要的甲基供體，參與DNA甲基化，因此，MTHFR對DNA的合成與修復，以及甲基化有重要的調控作用。MTHFR基因位于染色體1p36.3，是目前國內外遺傳藥理學研究較多的基因之一，其單核苷酸多態(tài)性(SNP)突變率較高的位點為C677T(rs1801133)和A1298C(rs1801131)。由于MTX可與葉酸競爭結合MTHFR，MTHFR基因突變導致MTHFR活性的缺陷改變，從而導致血液中5-亞甲基四氫葉酸降低和同型半胱氨酸升高，使得蛋氨酸合成障礙，最終導致DNA甲基化異常，干擾DNA合成和修復，因此，MTX化療后發(fā)生不良反應的風險隨之增加[2]。MTHFR C677T突變是指677位密碼子胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)置換，從而使編碼后的丙氨酸(Ala)變成纈氨酸，導致MTHFR活性下降，對熱不穩(wěn)定性增高，同時其突變可導致MTX化療后體內同型半胱氨酸水平快速上升，且突變型較野生型同型半胱氨酸水平更高，后者在肝功能損害過程中起一定作用[3]。目前，國內外報道MTHFR C677T基因多態(tài)性主要與MTX所致的肝毒性、骨髓抑制及黏膜炎有關。周天媛等[4]對98例兒童ALL的臨床研究得出結論：MTHFR基因C677T多態(tài)性與ALL患兒HDMTX化療后的毒副作用有關，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(56.12%)和骨髓抑制(36.73%)。楊麗華等[5]對40例ALL患兒的臨床研究發(fā)現(xiàn)，攜有MTHFR突變基因型(CT+TT)患者的48 h MTX血藥質量濃度明顯高于野生型基因CC者，MTHFR多態(tài)性中677CT基因型者肝臟損害發(fā)生的風險是CC基因型者的6倍。Hiroko等[6]通過對日本82例ALL及21例非霍奇金淋巴瘤(NHL)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，攜帶677CT/TT基因型患兒的肝轉氨酶更高。MTHFR C1298A突變是指1298位密碼子腺嘌呤(A)被胞嘧啶(C)置換，導致谷氨酸被丙氨酸取代。曾有體外實驗研究表明，其突變可導致MTHFR活性降低[7]。關于MTHFR C1298A與HDMTX不良反應的相關性研究國內外也有較多報道，土耳其學者Kanta等[8]認為，MTHFR 1298AC/CC基因型48 h血清藥物濃度較野生型AA更高，發(fā)生骨髓抑制和肝毒性的風險更大。伍艷鵬等[9]研究表明，ALL患兒中，1298AC/CC型較AA型更易發(fā)生黏膜損害。鄭苗苗等[10]研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR 1298AC基因型ALL患兒發(fā)生血小板減少的風險較AA型提高了13.7倍。不同于上述研究，也有較多學者認為，MTHFR C677T及A1298C基因多態(tài)性與HDMTX相關不良反應均無明顯相關性，美國學者Aplen等[11]對520例ALL兒童進行了一系列的研究，認為MTHFRC677T和C1298A基因多態(tài)性與MTX化療后不良反應無顯著相關性。Lopez-Lopez等[2,12]收集不同種族大量樣本后Meta分析得出,MTHFR基因多態(tài)性與HDMTX相關不良反應無明顯相關性。另外也有學者認為，C677T、A1298C基因突變者MTX相關不良反應的發(fā)生風險較野生型減少[13-14]。導致臨床試驗結果差異的原因，大部分學者認為可能是因為種族之間等位基因頻率的差異、基礎疾病、葉酸營養(yǎng)狀況、飲食或同時服用的藥物、MTX劑量、亞葉酸鈣解救方案等不同，需要擴大樣本量、綜合其他代謝酶等進一步前瞻性研究證實。

2.3 二氫葉酸還原酶(DHFR)基因 位于染色體5q11.2～q13.3區(qū)域，其編碼的二氫葉酸還原酶是二氫葉酸轉化為5，10-亞甲基四氫葉酸的關鍵酶，為MTX作用的主要靶點，MTX進入體內后競爭性抑制二氫葉酸還原酶，導致甲基化及DNA合成異常。目前，報道的DHFR的單核苷酸多態(tài)性有C829T、T721A、T216C、A317G等，暫未發(fā)現(xiàn)這些SNP與ALL患兒HDMTX不良反應明顯相關。

2.4 甲硫氨酸合成酶(MTR)基因和甲硫氨酸合成酶還原酶(MTRR)基因 MTR基因位于染色體1q43，編碼MTR，后者是細胞內葉酸代謝過程中一種重要酶，可導致5-甲基四氫葉酸的一個甲基斷裂形成四氫葉酸，為同型半胱氨酸提供甲基而合成蛋氨酸。目前，MTR基因多態(tài)性報道較多的位點為A2756G，其突變導致門冬氨酸被甘氨酸替代而酶活性下降，從而導致同型半胱氨酸水平上升及DNA甲基化下降。MTRR基因位于染色體5p15.3～15.2，其對MTR的輔酶因子維生素B12的甲基化非常重要，MTRR基因多態(tài)性可能改變酶活性。目前MTRR基因報道的位點主要為A66G，其突變可導致蛋氨酸突變?yōu)楫惲涟彼帷uang等[18]對81例ALL患兒大劑量MTX化療后毒副反應觀察得出，MTRR66 AG/GG型相對于野生型更易出現(xiàn)口腔黏膜炎，但其基因多態(tài)性是否影響MTRR活性則需要進一步研究。

2.5 葉酸聚谷氨酸合成酶(FPGS)基因和γ-谷氨酰水解酶(GGH)基因 FPGS能夠催化進入細胞內的MTX產(chǎn)生MTX多聚谷氨酸(MTXPG)。而細胞內MTXPG的聚集量和鏈長度是MTX發(fā)生細胞毒性作用的主要因素。因此，F(xiàn)PGS基因多態(tài)性很可能與患者MTX毒副反應有相關性。目前報道的FPGS基因多態(tài)性的位點主要包括rs10760502G>A、FPGS 1901C>T、FPGS 1994A>G、FPGS rs1544105C>T等，暫未發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與MTX毒副反應相關。劉曙光等[19-20]先后對rs10760502G>A及rs1544105C>T進行研究，均未發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與MTX毒副作用具有相關性。γ-GGH重要的功能是將MTXPG水解為原型MTX，其與FPGS動態(tài)平衡影響MTX在體內的處置，其基因突變可能導致氨基酸序列改變，影響酶的功能。目前報道較多的基因位點為401C>T(rs3758149)，泰國學者曾對105例ALL患兒大劑量MTX治療后的毒副反應進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)401CT/TT型較野生CC型發(fā)生白細胞減少及血小板減少的風險高[21]。

3 甲氨蝶呤轉運體的基因多態(tài)性對甲氨蝶呤不良反應的影響

3.1 還原葉酸載體1(RFC1/SLC19A1)基因 位于染色體21q 22.2～22.3區(qū)域,G80A為RFC1基因常見的多態(tài)性位點。在RFC1第80位點(rs1051266)G→A，導致精氨酸被組氨酸替代而蛋白質結構改變，可能導致轉運蛋白對葉酸或MTX的親和力下降，從而導致葉酸或MTX跨膜轉運減少。加拿大學者對204例急性淋巴細胞白血病患兒研究發(fā)現(xiàn)，RFC80AA型MTX血清藥物濃度較高[22]。Dayse等[23]也同意此觀點，認為80AA型患兒血清中MTX水平較80GG型下降緩慢，從而導致MTX不良反應較高。近年國內也有報道，與RFC1野生基因型患兒相比，RFC1 80AA/AG基因型44 h血清藥物濃度較高[24]。對于RFC1基因多態(tài)性與MTX不良反應的關系國內外觀點各異。Gregers等[25]對瑞典500例ALL患兒進行了一系列的研究，認為AA型發(fā)生血小板減少及血紅蛋白下降的風險高于GG/GA型，二者之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)，GG型發(fā)生肝功能異常的風險增加。日本學者Imanishi等[26]則認為，AA型發(fā)生肝功能的異常風險更高，GG型嘔吐不良反應的可能性更大。但近年我國學者陸愛東等[27]對108例ALL患兒進行一系列臨床研究得出，RFC1 G80A基因多態(tài)性與MTX不良反應發(fā)生率及血漿濃度均無明顯相關性，認為導致研究結果不盡相同的原因可能為：①RFC1可能不是獨立影響因子，MTX在體內的代謝受多個基因的調控，每個基因在代謝過程中所起作用的重要性尚不清楚，而RFC1可能不是關鍵的影響因子。②不同研究中MTX用量不同，小劑量MTX治療時主要靠RFC1轉運進入細胞，HDMTX治療時也有一部分MTX靠滲透進入細胞，因此，不同劑量的MTX可能造成不同的結果。

3.2 SLCO1B1 位于染色體12p12.2，是有機陰離子轉運多肽1B1(OATP1B1)的編碼基因。OATP1B1是體內主要的攝取轉運體之一，可介導MTX從血液向肝細胞的跨膜轉運。SLCO1B1具有高度遺傳多態(tài)性，某些基因變異可影響OATP1B1的轉運能力。目前研究較多的位點主要為：rs11045879、rs4149081、rs4149056及rs2306283等。2009年美國一項SLCO1B1全基因組研究發(fā)現(xiàn)，rs4149081及rs11045879與MTX排泄密切相關，野生型MTX清除率明顯高于突變型，而增加MTX清除率的基因型也會顯著增加MTX的胃腸道反應，rs11045879野生型(TT)和rs4149081野生型(GG)胃腸道反應相對危險性分別為16.4和15.3，顯著高于突變型[28]。隨后西班牙Lopez-Lopez等[29]及我國李軍等[30]的前瞻性臨床試驗表明，rs4149081AA型及rs11045879CC型較其他基因型血清MTX濃度更高，發(fā)生肝功能損傷、骨髓移植等全身不良反應的風險顯著增高，認為MTX相關全身毒性和腎毒性隨血藥濃度的增加而增大，而腹瀉和黏膜炎與血藥濃度無關。Ramsey等[31]一項納入1 279例ALL患兒的多中心研究發(fā)現(xiàn)，rs4149056的每一個C等位基因會使MTX的平均清除率減少12 mL/(min·m2)，CC基因型患者體內MTX的平均清除率比TT型低13%左右，rs2306283含有A基因型者MTX清除率更低，這樣的差值可能對MTX的療效和藥物不良反應產(chǎn)生顯著的影響。

3.3 ABC轉運蛋白超家族 即ATP結合盒式蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)，是古老而龐大的家族，是一類ATP驅動泵，由2個跨膜結構域及兩個細胞質ATP結合域組成。ABC轉運蛋白超家族可分為8個亞家族(ABCA-ABCG)，國外早有研究表明，ABCB1、ABCC1-4和ABCG2在MTX流出細胞中起到重要作用[32]。目前研究較多的基因是ABCB1亞族，其位于染色體7q21.1，編碼P-糖蛋白。后者可通過其疏水性位點與疏水性抗腫瘤藥物結合，通過ATP水解提供能量，以主動轉運的方式把藥物泵至細胞外。ABCB1基因研究較多的位點為3435位點(rs1045642)，有研究發(fā)現(xiàn)，當ABCB1基因3435位點為CC型時，P-糖蛋白在腸道為高表達狀態(tài)，增加藥物排泄，使體內血藥濃度降低；而為CT/TT型時，P-糖蛋白表達明顯下降，且表達的蛋白結構不完整，影響蛋白功能發(fā)揮，藥物容易在體內蓄積，藥物不良反應增加[33]。陸愛東等[27]對108例ALL患兒進行臨床研究得出了類似的結論：ABCB1 C3435T突變型的24 h MTX血漿濃度高于野生型，且前者具有更高的肝功能損傷發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計學意義。Zqheib等[34]對127例黎巴嫩ALL患兒的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ABCB1 C3435T(rs1045642)和C1236T(rs1128503)變異基因攜帶者與中性粒細胞減少密切相關。Lopez-Lopez等[35]通過151例西班牙ALL患兒對其他亞族進行了相關研究，認為ABCC2(rs3740065)及ABCC4(rs9516519)多態(tài)性可顯著影響MTX血清藥物濃度，二者可作為MTX不良反應的預測指標。此外，ABC家族還有很多基因多態(tài)性的報道，如ABCG2 C421A、ABCC1、ABCC3等，暫未發(fā)現(xiàn)這些基因多態(tài)性有與MTX不良反應明顯相關的報道。

總之，MTX代謝極其復雜，其過程有多種酶參與，且每個酶的基因多態(tài)性對MTX不良反應的影響不同，因此需要對這些代謝酶的作用及其基因多態(tài)性有更加深入的認識，且需綜合考慮，這樣有助于指導臨床大劑量MTX方案化療的個體化實施，減少藥物相關不良反應的發(fā)生，讓患兒最大程度受益。

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Gene polymorphisms of methotrexate-metabolizing enzymes-related genes:its association with adverse effects of high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia

HU Chuan,XU Gang*

(Department of Pediatric Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Gene polymorphism in drug-metabolizing enzymes may cause individual differences in the effectiveness and toxicity of methotrexate.Although the chemotherapy regimens for childhood acute lymphoblastic leukemia have been improved in recent years,many adverse effects resulting from anti-cancer drugs may cause the interruption of chemotherapy.Some severe ones are even life-threatening.Determining the polymorphisms of selected genes may increase the safety of the chemotherapy,and may help develop individualized therapies.

Gene polymorphism;Methotrexate;Acute lymphoblastic leukemia;Adverse effects

2016-11-15

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院小兒血液內科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201707029