瓜超君,馬淑梅

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣拮抗劑對(duì)原發(fā)性高血壓患者血尿酸水平的影響

瓜超君,馬淑梅

目的 觀察血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)與鈣離子通道拮抗劑(Calcium antagonist,CCB)對(duì)高血壓患者血尿酸水平的影響。方法 入選原發(fā)性高血壓患者582例,隨機(jī)分為氯沙坦鉀組、替米沙坦組、硝苯地平控釋片組、苯磺酸氨氯地平組、培哚普利組、鹽酸貝那普利組及對(duì)照組,觀察患者治療前及治療后血尿酸及血壓的變化。結(jié)果 經(jīng)過8周治療,與對(duì)照組相比,氯沙坦鉀組、替米沙坦組、硝苯地平控釋片組、培哚普利組、鹽酸貝那普利組血尿酸水平均明顯下降(P<0.05);與用藥前相比,各組患者血壓均得到明顯控制(P<0.05)。結(jié)論 對(duì)于原發(fā)性1～2級(jí)高血壓患者,ARB類的氯沙坦鉀、替米沙坦、ACEI類培哚普利、鹽酸貝那普利、CCB類硝苯地平控釋片均能降低患者血尿酸水平。

ARB;ACEI;CCB;血尿酸;高血壓

0 引言

原發(fā)性高血壓患者高尿酸血癥的發(fā)生率約為30%[1-2]。Archana等[3]研究表明,血清尿酸水平與冠心病之間可能存在相互作用。近年來,大規(guī)模的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。臨床常用的6類抗高血壓藥物中,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)氯沙坦是目前唯一被大規(guī)模臨床循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)具有不依賴于其拮抗血管緊張素Ⅱ型受體(Angiotensin Ⅱ receptor)作用的促尿酸排泄作用的ARB[5]。而有關(guān)鈣離子通道拮抗劑(Calcium antagonist,CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)和其他ARB降低血尿酸的研究研究較少,患者隨訪時(shí)間短,樣本量小等,現(xiàn)有的臨床研究對(duì)其是否能降低血尿酸尚存爭(zhēng)議[6-8]。本研究采用病例分析對(duì)照試驗(yàn),觀察ARB、CCB、ACEI對(duì)高血壓患者血尿酸水平的影響。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年1月至2015年1月我院門診及心內(nèi)科住院確診的1～2級(jí)原發(fā)性高血壓患者,其中男285例,女297例,坐位舒張壓(SeDBP)90～109 mmHg和(或)坐位收縮壓(SeSBP)140～179 mmHg[9],血尿酸男性<714 μmol/L,女性<595 μmol/L[10]。排除繼發(fā)性高血壓,近3個(gè)月發(fā)作痛風(fēng)或腎結(jié)石患者,近3個(gè)月內(nèi)有充血性心力衰竭、腦卒中、短暫性腦缺血(TIA)、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死病史、嚴(yán)重心律失常、肝、腎功能障礙(GPT升高為正常值的3倍,血肌酐≥176.8 mmol/L)的患者,研究期間服用利尿劑、影響嘌呤代謝藥物及除研究外的抗高血壓藥物的患者,孕婦、哺乳期婦女、嗜酒、精神異常及智力障礙者,未被良好控制的糖尿病(空腹血糖≥180 mg/dL)[11]患者。

1.2 方法 對(duì)于符合本實(shí)驗(yàn)入選條件，但尚未進(jìn)行降壓藥物治療的患者,采用病例對(duì)照分析,排除年齡、性別、血肌酐因素的影響,將入選對(duì)象分為氯沙坦鉀組(86例,losartan,商品名:科素亞),替米沙坦組(78例,telmisartan,商品名:美卡素),硝苯地平控釋片組(74例,nifedipine gits,商品名:拜新同),苯磺酸氨氯地平組(88例,Amlodipine Besylate,商品名:絡(luò)活喜),培哚普利組(86例,perindopril,商品名:雅施達(dá)),鹽酸貝那普利組(79例,benazepril hydrochloride,商品名:洛汀新),空白對(duì)照組(91例),分別開始給予氯沙坦鉀50 mg日1次,替米沙坦80 mg日1次口服,硝苯地平控釋片30 mg日1次口服,苯磺酸氨氯地平5 mg日1次口服,培哚普利4 mg日1次口服,鹽酸貝那普利10 mg日1次口服,空白對(duì)照組不服用降壓藥。治療2周,如血壓得到控制(收縮壓<140 mmHg和舒張壓<90 mmHg),繼續(xù)原劑量治療2周;如血壓未得到控制[收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg],將藥物劑量加倍繼續(xù)治療2周,如血壓得到控制,繼續(xù)原劑量治療;如血壓未得到控制,該患者退出實(shí)驗(yàn)接受其他治療,總隨訪時(shí)間8周。治療前后血尿酸下降<10%為無效,下降10%～20%為有效,下降>20%為顯效。

1.3 觀察指標(biāo) 用藥前及用藥后第4、第8周，測(cè)定患者血尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)和血肌酐(Cr);UA測(cè)定采用氧化酶法不加抗壞血酸,BUN采用尿素酶法,Cr采用酶法，使用我院中心化驗(yàn)室Abbitt I16200D型生化儀檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 8.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素兩兩比較分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 初選病例582例,其中77例因不良反應(yīng)、血壓未達(dá)標(biāo)等其他原因退出試驗(yàn),505例完成8周治療。各組患者在年齡、性別、入選時(shí)血壓、UA、Cr水平等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組患者血尿酸水平變化 治療4周后，氯沙坦組、氨氯地平組血尿酸水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。治療8周后，氯沙坦組、替米沙坦組、氨氯地平組、培哚普利組、貝那普利組血尿酸水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；氨氯地平組、培哚普利組、貝那普利組血尿酸水平與硝苯地平組及對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3 各組患者治療8周后血壓水平變化情況比較 治療8周后，氯沙坦組、替米沙坦組、硝苯地平組、氨氯地平組、培哚普利組、貝那普利組血壓均下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在降壓總有效率比較方面，氯沙坦組與替米沙坦組、培哚普利組與貝那普利組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，硝苯地平組與氨氯地平組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 各組患者一般資料比較

表2 各組患者治療前及治療后4、8周血尿酸 水平變化(μmol/L)

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與硝苯地平組比較，##P<0.01；與對(duì)照組比較，△△P<0.01

2.4 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 各組患者治療后血肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血糖、TC、TG與治療前比較均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

高尿酸血癥的原因包括嘌呤代謝障礙、尿酸生成增多和(或)尿酸消除減少。而高血壓患者的血尿酸升高不是由于尿酸生成加,而是由于尿酸排泄功能減退,研究表明，高血壓患者的血尿酸增高與服用利尿藥、阿司匹林有關(guān)[11]。Wang等[12]研究表明，血尿酸水平和心血管疾病的危險(xiǎn)性、卒中的死亡率及心血管終點(diǎn)事件的增加顯著相關(guān)。

表3 各組患者治療前及治療后4、8周收縮壓及舒張壓變化(mmHg)

高血壓對(duì)腎臟的損害以細(xì)小動(dòng)脈為主,以入球小動(dòng)脈最為明顯,可使腎血管管腔狹窄甚至閉塞,造成腎小球纖維化,腎小管排泌尿酸鹽減少,導(dǎo)致血尿酸水平升高[13]?？垢哐獕核幬锶缋騽┑膽?yīng)用也可導(dǎo)致血尿酸升高[14]。同時(shí)，高濃度的尿酸鹽可直接沉積在腎小管和腎間質(zhì),刺激腎素分泌,導(dǎo)致血壓升高[15];血尿酸水平升高可與其他危險(xiǎn)因素綜合作用影響高血壓的發(fā)病,二者之間可互為因果,形成惡性循環(huán)而使病情惡化。高血壓為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,如合并血尿酸水平升高,將增加冠心病發(fā)生的機(jī)會(huì)和風(fēng)險(xiǎn),因此，治療高血壓的同時(shí)降低患者的血尿酸水平,有重要的臨床意義[16]。

氯沙坦鉀可降低高血壓患者血尿酸水平,研究表明，其降低尿酸的機(jī)制是由于阻斷AngⅡ介導(dǎo)的腎小球高壓,降低系膜對(duì)大分子的通透性[17]。但亦有研究指出,其促尿酸排泄效應(yīng)是由于其特殊的母體化合物而不是其活性代謝產(chǎn)物EXP-3174的作用，作用機(jī)制主要是抑制尿酸在腎臟近曲小管的重吸收[18]，因而相比于其他ARB類藥物可更多改善患者高尿酸血癥[19]。本研究表明，ARB類的替米沙坦同樣可以降低尿酸水平,且兩組血尿酸下降水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的氯沙坦鉀相較于其他ARB更能改善患者血尿酸水平不一致,氯沙坦降低患者血尿酸水平是否與其特殊的母體活性物質(zhì)可促進(jìn)尿酸排泄有關(guān)尚待進(jìn)一步研究,亦可能與本研究觀察時(shí)間不長(zhǎng),樣本量有限有關(guān)。

本研究表明，ACEI類的培哚普利、鹽酸貝那普利同樣具有降低高血壓患者血尿酸水平的作用,目前有關(guān)ACEI類藥物對(duì)血尿酸影響的報(bào)道較少[20],ACEI同樣可阻斷AngⅡ介導(dǎo)的腎小球高壓,具有與ARB部分相似的藥理作用,可能與其能降低血尿酸有關(guān)。然而，其降尿酸作用是來源于高血壓患者血壓下降改善腎臟灌注,還是其直接的藥理學(xué)作用,本實(shí)驗(yàn)尚不能得出相關(guān)證據(jù),有待進(jìn)一步研究。

本研究表明，CCB類的硝苯地平控釋片有降低高血壓患者血尿酸水平的作用。研究表明，高血壓時(shí),腎臟血流減少,可導(dǎo)致腎臟慢性缺氧,無氧代謝增高,乳酸產(chǎn)生增多,乳酸抑制腎小管分泌尿酸,尿酸排除減少,使血尿酸增高[21]。硝苯地平控釋片可能通過改善腎臟血流、缺氧,改善乳酸產(chǎn)生，進(jìn)而降低血尿酸水平。Simon等[22]研究表明，血清尿酸水平超過380 μmol/L時(shí),機(jī)體的氧化應(yīng)激就變得更為明顯,有可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙,進(jìn)而影響尿酸在腎小管的重吸收與分泌,CCB類藥物可抑制氧化應(yīng)激,這可能是其降低血尿酸的機(jī)制之一。本研究未發(fā)現(xiàn)CCB類的氨氯地平有降低血尿酸水平的作用,但氨氯地平組總體降壓有效率與硝苯地平組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而氯沙坦組與替米沙坦組，培哚普利組與貝那普利組在降壓有效率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與氨氯地平組未觀察到有意義血尿酸下降是否有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。氨氯地平組與硝苯地平組在控制患者血壓方面下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示硝苯地平控釋片具有獨(dú)立于其降低血壓、改善腎臟血流，進(jìn)而改善高血壓患者血尿酸水平的作用。

總之，血尿酸與心血管、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān),可能與心腎綜合征的發(fā)生相關(guān),降尿酸治療有望成為一種心血管疾病防治的新途徑。

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Effects of angiotensin Ⅱ receptor antagonists,angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists on serum uric acid levels in patients with essential hypertension

GUA Chao-jun,MA Shu-mei

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To observe the effect of angiotensin Ⅱ receptor antagonists,angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists on serum uric acid levels in patients with essential hypertension.Methods A total of 582 cases of patients with essential hypertension were selected and divided into losartan potassium group,telmisartan group,nifedipine GITS group,amlodipine besylate group,perindopril group,hydrochloride benazeprilthe plymouth group and control group;the blood uric acid and blood pressure changes before and after treatment were observed.Results After 8 weeks of treatment,the serum uric acid levels in losartan potassium group,telmisartan group,nifedipine GITS group,perindopril group,hydrochloride benazeprilthe plymouth group were significantly reduced compared with the control group(P<0.05);compared with before treatment,the blood pressure of each group was obviously controlled (P<0.05).Conclusion For the patients with grade 1～2 primary essential hypertension,the ARB drugs,such as losartan potassium,and telmisartan,the ACEI drugs,such as perindopril and hydrochloride benazepril,and the CCB drugs,such as nifidipine control-release tablets,can reduce patients′ serum uric acid levels.

Angiotensin Ⅱ receptor antagonists;Angiotensin converting enzyme inhibitors;Calcium antagonists;Serum uric acid;Hypertension

2016-12-14

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科,沈陽(yáng) 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201707016