盧 蓉

二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征孕婦妊娠結(jié)局的研究

盧 蓉

目的 比較接受和未接受二甲雙胍治療的多囊卵巢綜合征孕婦妊娠結(jié)局的差異，以及二甲雙胍對胎兒胰島素水平的影響。方法 將已經(jīng)確診為多囊卵巢綜合征并在產(chǎn)科分娩的產(chǎn)婦，根據(jù)孕期接受過（觀察組）或未接受過二甲雙胍治療（對照組）分為兩組，比較其妊娠結(jié)局的差異，分娩時分別取觀察組和對照組無并發(fā)癥孕婦的靜脈血和胎兒臍靜脈血，檢測胰島素水平，比較兩組是否存在差異。結(jié)果 觀察組66例中發(fā)生妊娠期糖尿病4例，子癇前期2例，胎兒生長受限2例，羊水過多3例，巨大兒5例。對照組148例中發(fā)生妊娠期糖尿病27例，子癇前期21例，胎兒生長受限6例，死胎2例，羊水過多26例，巨大兒28例；兩組比較除胎兒生長受限和死胎外（P>0.05），其余各項發(fā)生率比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組和對照組無并發(fā)癥的孕婦靜脈血和胎兒臍靜脈血胰島素水平檢測差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 多囊卵巢綜合征患者孕期服用二甲雙胍治療可有效改善妊娠結(jié)局，對胎兒胰島素水平無影響。

多囊卵巢綜合征 二甲雙胍 妊娠結(jié)局 胰島素水平

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）以高雄激素血癥、多毛癥、無排卵和月經(jīng)不調(diào)為特征，是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌疾病之一。國外有研究顯示［1］，妊娠期間持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍可降低PCOS患者自然流產(chǎn)率及妊娠期糖尿病的發(fā)生，國內(nèi)有關(guān)多囊卵巢綜合征患者接受二甲雙胍治療對妊娠結(jié)局影響的研究表明［2］，在孕前及孕中給予PCOS孕婦二甲雙胍及飲食干預(yù)，可明顯改善其妊娠結(jié)局，提高活產(chǎn)率。但是國內(nèi)相關(guān)報道較少，而且未見藥物是否影響胎兒胰島素水平的研究，本研究通過病例對照研究，旨在探討二甲雙胍對患多囊卵巢綜合征孕婦妊娠結(jié)局及胎兒的影響。

1 資料與方法

甲雙胍用量500~750mg/d），未接受二甲雙胍治療（對照組）148例。

1.2 研究方法 分別統(tǒng)計兩組發(fā)生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎兒生長受限、死胎、羊水過多和巨大兒的例數(shù)并進(jìn)行比較；對兩組中無任何合并癥和并發(fā)癥的孕婦靜脈血和胎兒臍靜脈血胰島素水平進(jìn)行測定，由本院用放射免疫法測定。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS診斷采用2003年鹿特丹會議標(biāo)準(zhǔn)［3］;妊娠期糖尿?。℅DM）、子癇前期（PE）、胎兒生長受限（FGR）、羊水過多診斷標(biāo)準(zhǔn)見婦產(chǎn)科學(xué)［4］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.1 觀察對象 2008年1月至2014年12月在浙江省慈溪市婦幼保健醫(yī)院分娩的多囊卵巢綜合征孕產(chǎn)婦共339例，排除妊娠合并慢性高血壓、妊娠合并糖尿病、妊娠合并甲亢、妊娠合并高脂血癥、妊娠合并腎病及妊娠合并免疫系統(tǒng)疾病等病例后剩余214例，其中孕期接受二甲雙胍治療的孕產(chǎn)婦（觀察組）有66例（二

2 結(jié)果

2.1 兩組患者妊娠結(jié)局比較 見表1。

表1 兩組患者妊娠結(jié)局比較（n）

2.2 兩組母體及胎兒臍靜脈血清胰島素水平比較 見表2。

表2 兩組母體及胎兒臍靜脈血清胰島素水平比較［pmol/L，（x±s）］

3 討論

3.1 二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者妊娠結(jié)局的影響 胰島素抵抗是PCOS常見的特征，高胰島素血癥不僅導(dǎo)致無排卵，還引起各種代謝紊亂，如血糖、血脂代謝紊亂和高血壓。二甲雙胍是目前治療PCOS患者胰島素抵抗的一線用藥，其可增加胰島素在外周組織的敏感性，降低胰島素水平，降低PCOS患者的高雄激素水平，改善卵巢功能，提高促排卵治療的效果，二甲雙胍通過減少肝糖合成、糖原異生和糖原分解，增強外周組織攝取糖，減少脂肪組織的脂解作用，促進(jìn)肌肉組織攝取和利用葡萄糖達(dá)到降糖效果，且不會出現(xiàn)低血糖。Nawaz等［5］研究認(rèn)為PCOS患者妊娠期應(yīng)用二甲雙胍可降低妊娠期糖尿病的發(fā)生率，明顯降低早期流產(chǎn)率，未發(fā)現(xiàn)致畸作用。有研究表明［6］，在患有妊娠糖尿病的產(chǎn)婦中，通過應(yīng)用二甲雙胍藥物進(jìn)行血糖控制治療，可有效地改善患者的分娩結(jié)局。但是，Tang等［7］研究認(rèn)為二甲雙胍明顯提高妊娠率和排卵率，但同克羅米芬相比，無明顯的證據(jù)表明單獨使用二甲雙胍或二甲雙胍+克羅米芬可以提高出生率，因此二甲雙胍在改善妊娠結(jié)局方面的作用是有限的?？梢?，國外有關(guān)二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征患者妊娠結(jié)局的研究是有限且矛盾的，而國內(nèi)缺乏相關(guān)研究。本研究比較了孕期繼續(xù)服用二甲雙胍（觀察組）和未接受治療（對照組）的PCOS孕婦妊娠結(jié)局，結(jié)果提示兩組胎兒生長受限和死胎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但是觀察組妊娠期糖尿病、子癇前期、羊水過多和巨大兒發(fā)生率明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Negrato等［8］的研究也證實胰島素抵抗及其相關(guān)的糖耐量異常增加妊娠期高血壓發(fā)生的風(fēng)險。因此，本資料結(jié)果表明PCOS患者孕期服用二甲雙胍有助于改善妊娠結(jié)局。

3.2 二甲雙胍對母親和胎兒胰島素水平的影響 二甲雙胍分子量小可以通過胎盤，但不增加致畸率。二甲雙胍可作用于胰島素受體，增強胰島素受體應(yīng)答，從而減少胰島素和胰島素原的生成，因此藥物是否導(dǎo)致胎兒低胰島素水平目前尚不明確。本研究測定了兩組中無任何合并癥和并發(fā)癥的孕婦靜脈血和胎兒臍靜脈血胰島素水平，結(jié)果表明觀察組母體靜脈血和胎兒臍靜脈血胰島素水平均低于對照組，但無明顯差異。

有研究表明［9］胎盤組織中二甲雙胍的濃度很低，大部分的藥物在細(xì)胞外間隙，因此二甲雙胍不會影響胎盤的功能。此外，二甲雙胍未改變胎盤對葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運，胎兒臍靜脈血中二甲雙胍的濃度僅1%，表明藥物在胎兒體內(nèi)的分布和代謝基本可以忽略不計，可能大部分排入母體血液循環(huán)。有meta分析顯示［10］即使妊娠早期服用二甲雙胍也未增加致畸率。有研究表明［11］，孕期服用二甲雙胍未增加胎兒畸形發(fā)生率。本研究結(jié)果也表明孕期服用二甲雙胍不影響胎兒的胰島素水平。

綜上所述，PCOS患者孕期繼續(xù)服用二甲雙胍不影響胎兒胰島素水平，還可以有效改善妊娠結(jié)局，但是作為常規(guī)應(yīng)用之前，仍需要進(jìn)行多中心大規(guī)模研究以檢測其安全性。

［1］ Rizzo M,Berneis K,Carmina E,et al.How should we manage atherogenic dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Am J Obestet Gynecol,2008,198(1):28-35.

［2］ 莫紫文,張應(yīng)亮.二甲雙胍及飲食干預(yù)改善多囊卵巢綜合征孕婦妊娠結(jié)局的效果.廣西醫(yī)學(xué),2016,38(3):413-415.

［3］ Rotterdam ESHRE / ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS). Hum Reprod, 2004,19:41-47.

［4］ 樂杰.婦產(chǎn)科學(xué).第七版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008.

［5］ Nawaz FH,Rizvi J.Continuation of Metformin reduces early pregnancy loss in Obese Pakistani women with Polycystic Ovarian Syndrome.Gynecol Obstet Invest,2009,69(3):184-189.

［6］ 王子梅,賈秀改.二甲雙胍在妊娠期糖尿病中的應(yīng)用價值分析.中國婦幼健康研究,2015,26(4):754-756+768.

［7］ Tang T,Lord JM,Norman RJ,et al.Insulin-sensitising drugs(metfo rmin,rosiglitazone,pioglitazone,D-chiro-inositol)for women with polycystic ovary syndrome,oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev,2012,5:CD003053.

［8］ Negrato CA, Jovanovic L, Tambascia MA, et al. Association between insulin resistance,glucose intolerance,and hypertension in pregnancy. Metab Syndr Relat Disord,2009,7(1):53-59.

［9］ Vanky E, Zahlsen K, Spigset O, et al. Placental passage of metformin in women with polycystic ovary syndrome.Fertil Steril,2005, 83:1575-1578.

［10］ Gilbert C,Valois M,Koren G.Pregnancy outcome after firsttrimester exposure to metformin:a meta-analysis.Fertil Steril, 2006, 86:658-663.

［11］ 馬靜.二甲雙胍聯(lián)合胰島素對妊娠期糖尿病患者妊娠結(jié)局的影響分析.糖尿病新世界,2015,35(15):21-22.

Objective To compare the pregnancy outcomes of pregnant women with polycystic ovary syndrome who treated by metformin or not，and to explore whether metformin affect fetal insulin levels or not. Methods The pregnant women who were diagnosed with polycystic ovary syndrome and childbirth in the fi rst aff i liated hospital of Xinjiang medical university were divided into two groups according whether treated by metformin or not and the differences in pregnancy outcomes were compared. The maternal venous blood and fetal umbilical venous blood from the patients but no any obstetric complications were detected by insulin levels，compared whether there was difference between two groups. Results The treatment group had 66 cases，4 cases of gestational diabetes and preeclampsia（2 cases），fetal growth restriction in 2 cases，hydramnios in 3，5 cases of macrosomia. Control group 148 cases，27 cases of gestational diabetes and preeclampsia in 21 cases，6 cases of fetal growth restriction，stillbirth in 2 cases，hydramnios in 26 cases，28 cases macrosomia，the incidence rate of these complications except still birth and FGR in two groups had statistical differences. There was no signif i cant difference between the observation group and the control group in the detection of insulin levels in venous blood and umbilical vein blood（P>0.05）. Conclusions Metformin can improve the pregnancy outcome effectively for the pregnant women with polycystic ovary syndrome and insulin level have no effect on the fetus.

PCOS Metformin Pregnancy outcomes Insulin level

315300 浙江省慈溪市婦幼保健院婦產(chǎn)科