陸建菊 郭文利 黃建棋 陳彩萍 陸 翔

三陰性乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后分析

陸建菊 郭文利 黃建棋 陳彩萍 陸 翔

目的 比較三陰性乳腺癌（TNBC）和非TNBC的臨床病理特征，并與復(fù)發(fā)特征進(jìn)行相關(guān)性分析，為乳腺癌個體化治療豐富理論依據(jù)。方法 統(tǒng)計2000年2月至2011年12月789例單側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者，其中TNBC患者共98例，對其臨床病理特征、復(fù)發(fā)時間及預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 在中位隨訪期101（3~200）個月的隨訪中，27例（27.6%）TNBC出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與非TNBC組18.5%的復(fù)發(fā)率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其中位復(fù)發(fā)時間是20（2~115）個月，2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)的患者占63.0%，TNBC發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移的概率高于非TNBC，且更易發(fā)生局部復(fù)發(fā)（P<0.05），影響TNBC總生存的獨立因素為臨床分期。結(jié)論 TNBC和非TNBC相比存在獨特的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征，預(yù)后相對更差，需要進(jìn)一步豐富TNBC個體化治療的研究。

三陰性乳腺癌 復(fù)發(fā) 轉(zhuǎn)移

三 陰 性 乳 腺 癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體（HER-2）均陰性的乳腺癌，這類乳腺癌與其他類型乳腺癌相比臨床預(yù)后更差。本研究分析了TNBC患者的臨床病理特征，主要研究其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點及預(yù)后，為TNBC的診療提供一定的循證學(xué)依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2000年2月至2011年12月間初治的Ⅰ~Ⅲ期經(jīng)手術(shù)治療的女性單側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者。篩選出滿足以上條件的病例共789例，其中TNBC 98例。

1.2 臨床分子分型方法 ER和PR陽性定位于乳腺癌細(xì)胞核，CerbB-2陽性定位于乳腺癌細(xì)胞膜，ER、PR及CerbB-2分別根據(jù)核或膜染色陽性細(xì)胞比例，陽性細(xì)胞數(shù)≤10%為（-），11%~25%為（+），26%~50%為（++），51%~75%為（+++），76%~100%為（++++）。ER及PR≥（+）為陽性，CerbB-2≥（++）為陽性。ER、PR及CerbB-2均陰性定義為TNBC，其他定義為非TNBC。

1.3 隨訪 通過臨床隨診及電話隨訪獲取隨訪資料。長期隨訪至患者死亡或至隨訪截止日期。將術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者統(tǒng)一歸為乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)。無病生存時間（DFS）是由病理確診至第一次發(fā)現(xiàn)（臨床或影像學(xué)證據(jù)）復(fù)發(fā)的時間?？偵鏁r間（OS）定義為由病理確診至隨訪結(jié)束或患者死亡的時間。隨訪截止日期為2016年9月30日。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件包。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，連續(xù)性變量的比較采用方差分析。生存分析利用Kaplan-Meier法，并進(jìn)行Log-rank檢驗。多因素分析采用Cox風(fēng)險回歸模型，Wald檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TNBC與非TNBC臨床病理特征比較 在789例乳腺癌患者中，共有98例TNBC患者（12.42%）。TNBC組的發(fā)病年齡顯著小于非TNBC組（P<0.05），與非TNBC患者相比，TNBC組臨床分期更晚。在手術(shù)方式上，TNBC組保乳率低于非TNBC組（P<0.05）。而在月經(jīng)狀態(tài)、發(fā)生淋巴管癌栓比較中，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 TNBC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間及部位 在中位隨訪期101（3~200）個月的隨訪中，27例（27.6%）三陰性乳腺癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與非三陰性乳腺癌組18.5%（128/691）的復(fù)發(fā)率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.035），其中位復(fù)發(fā)時間是20（2~115）個月，2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)的患者占63%，與非TNBC患者相比，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間更早（P<0.05）（表2）。三陰性乳腺癌發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移的概率顯著高于非三陰性乳腺癌，且更易發(fā)生局部復(fù)發(fā)（P<0.05）。見表3。

表1 TNBC與非TNBC患者臨床病理特征對比［n（%）］

表2 TNBC與非TNBC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間比較［n（%）］

表3 TNBC與非TNBC患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位對比［n（%）］

2.3 TNBC與非TNBC患者的生存分析 TNBC組5年無病生存率和總生存率分別為73.96%、82.11%，而非TNBC患者分別為85.71%、91.61%，兩者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）

2.4 影響TNBC患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果 對可能影響TNBC患者預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，影響患者無病生存的因素包括年齡、臨床分期及淋巴管癌栓；影響患者總生存的因素包括臨床分期和淋巴管癌栓（P<0.05）。

2.5 影響TNBC患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果 將單因素分析中發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)一步行Cox多因素分析，結(jié)果顯示，臨床分期是影響TNBC患者總生存的獨立因素，而這一因素對無病生存影響不顯著。

3 討論

乳腺癌是女性常見的一種惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率呈快速上升趨勢，在本地區(qū)目前已成為女性惡性腫瘤之首。而其中的TNBC與其他類型乳腺癌相比具有侵襲性高、復(fù)發(fā)風(fēng)險高、預(yù)后差等特點。本研究基于TNBC患者的臨床病理特征分析，研究其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點及預(yù)后，從而進(jìn)一步深入認(rèn)識TNBC。據(jù)報道，TNBC約占全部乳腺癌的12%~17%［1］，本組資料TNBC占12.42%。

TNBC在臨床上表現(xiàn)為高侵襲性，本組資料中TNBC與非TNBC相比，患者發(fā)病年齡明顯偏年輕，臨床分期也更晚，同時，本研究中TNBC患者保乳率低于非TNBC患者，分析其原因，本組TNBC患者臨床上更偏向年輕化，而年輕本就是保乳手術(shù)的相對禁忌癥。此外，本組資料乳腺癌的總保乳率低于上級醫(yī)院，這可能與患者本人或接診的非乳腺病?？漆t(yī)生對乳腺癌的警惕性不高，導(dǎo)致就診或確診較晚有關(guān)，故應(yīng)加強乳腺癌年輕化的科普宣傳及非乳腺科醫(yī)務(wù)人員的再教育，以期早期發(fā)現(xiàn)，尤其對這種生物學(xué)行為更差的三陰性乳腺癌，更需要盡早診斷。

在復(fù)發(fā)時間上，本研究發(fā)現(xiàn)TNBC患者更早出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中TNBC中位復(fù)發(fā)時間為20.0個月，而非TNBC的中位復(fù)發(fā)時間為32.5個月，與Linderholm等的報道相符合［2］。在復(fù)發(fā)部位上，本資料顯示TNBC患者更容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及肺轉(zhuǎn)移，其中5例行保乳根治術(shù)的TNBC患者術(shù)后隨訪均暫未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，因此也一定程度上排除了手術(shù)方式對于本組資料局部復(fù)發(fā)的影響。目前，國內(nèi)學(xué)者對于TNBC局部復(fù)發(fā)是否更高存在不一致的研究結(jié)果，但是對于肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率研究均顯示明顯升高［3-5］。國外學(xué)者Hernandez-Aya等［6］研究表明其發(fā)生局部復(fù)發(fā)或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的概率更高。作者進(jìn)一步猜測是否TNBC存在某種特定的基因表達(dá)，得以通過其獨特的機制進(jìn)行調(diào)控，但尚需進(jìn)一步深入研究其具體的作用機制。

本研究發(fā)現(xiàn)TNBC組5年無病生存率和總生存率分別為73.96%、82.11%，而非TNBC患者分別為85.71%、91.61%，TNBC組5年生存率顯著低于非TNBC組。進(jìn)一步的多因素分析提示臨床分期是影響TNBC預(yù)后的獨立因素。而余峰等［3］研究顯示，年齡亦為影響TNBC預(yù)后的獨立因素，但是在本資料中未顯示，可能和總體的樣本量偏少有關(guān)，故有待于更多的樣本量以進(jìn)一步論證。

本研究簡單將CerbB-2≥（++）定義為陽性，存在一定的局限性。由于所選取的病例大多隨訪時間較長，而其發(fā)病初期本院尚未常規(guī)開展CerbB-2的FISH檢測，而近幾年的部分病例也有因為FISH檢測費用昂貴的問題而未進(jìn)一步檢測，因此只能將免疫組化結(jié)果為（-）及（+）歸為陰性，CerbB-2≥（++）定義為陽性，這可能導(dǎo)致三陰性病例的數(shù)量少于實際值。然而，CerbB-2（++）歸為陽性還是陰性在研究上也一直存在一定的爭議，有研究顯示，CerbB-2（++）歸為陽性還是陰性在臨床結(jié)局上并無明顯差異［7］。

總之，TNBC作為一種具有特殊生物學(xué)特性的乳腺癌，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，尤其是肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，其5年生存率較非TNBC明顯下降，因此急切需要大量有關(guān)其臨床病理特征和預(yù)后的相關(guān)研究，從而尋找相關(guān)的生物學(xué)靶標(biāo)，為TNBC的個體化診療提供新的依據(jù)和途徑。

［1］ Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med, 2010, 363(20): 1938-1948.

［2］ Linderholm BK, Hellborg H, Johansson U, et al. Significantly higher levels of vascular endothelial growth factor(VEGF)and shorter survival times for patients with primary operable triplenegative breast cancer. Ann Oncol, 2009, 20(10): 1639-1646.

［3］ 余峰, 張霄蓓, 張晟, 等. 三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)特征及危險因素分析. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 94(28): 2180-2183.

［4］ 張慧明, 宣立學(xué), 高紀(jì)東, 等. 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌臨床特征的比較. 中華外科雜志, 2009, 47(7): 506-510.

［5］ 歐江華, 蔣威華, 倪多, 等. 新疆地區(qū)三陰性乳腺癌臨床特征及預(yù)后分析. 中國腫瘤臨床, 2011, 38(18): 1159-1162.

［6］ Hernandez-Aya LF, Chavez-Macgregor M, Lei X, et al. Nodal status and clinical outcomes in a large cohort of patients with triplenegative breast cancer. J Clin Oncol, 2011, 29(19): 2628-2634.

［7］ Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. J Clin Oncol, 2006, 24(36): 5652-5657.

Objective To compare the clinical pathological characteristics of triple-negative breast cancer（TNBC）and non- triplenegative breast cancer，and explore their recurrence characteristics，enrich evidences for individualized combined treatment for breast cancer. Methods Regression analyses were performed for 789 unilateral breast invasive ductal carcinoma patients from February 2000 to December 2011. Among them，there were 98 TNBC patients. The correlation of the clinical pathological characteristics，recurrence and prognosis were analyzed. Results The median follow-up period was 101（3-200）months. And 27（27.6%）TNBC patients recurred and it was signif i cantly different from the recurrence rate of non- TNBC group（18.5%，P<0.05）. The median time of recurrence was 20（2-115）months and 63.0% recurred within 2 years. The probability of lung metastasis was higher in TNBC patients than those in non-TNBC patients，and also had higher local recurrence rates（P<0.05）. The independent prognostic factor of TNBC was clinical stage. Conclusion TNBC has unique characteristics and worse prognosis compared with TNBC. Further study is needed to fi nd individualized treatment for TNBC.

Triple negative breast cancer Recurrence Metastasis

314000 浙江省嘉興市第一醫(yī)院乳腺病科