陶利花 蔣忠華 張美紋 趙 玲 何海生 莊國(guó)華

二甲雙胍與西格列汀早期聯(lián)合治療對(duì)新診斷Ⅱ型糖尿病長(zhǎng)期緩解率的影響

陶利花 蔣忠華 張美紋 趙 玲 何海生 莊國(guó)華

目的 探討西格列汀與二甲雙胍早期聯(lián)合治療對(duì)初診Ⅱ型糖尿病患者長(zhǎng)期緩解率的影響。方法 選取2013年1月至2014年1月接受治療的初診Ⅱ型糖尿病患者200例，隨機(jī)分為單藥治療組和聯(lián)合治療組，每組各100例。單藥治療組予二甲雙胍治療，聯(lián)合治療組在二甲雙胍基礎(chǔ)上加西格列汀片，治療療程24周，分別檢測(cè)兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、胰島素原與胰島素比值（PI/IR）。治療24周后，血糖達(dá)標(biāo)的患者停藥觀察，比較停藥1年后兩組患者長(zhǎng)期緩解率的差異。結(jié)果 治療24周后，兩組患者FBG、2hPG、HbA1c、PI/IR血脂與基線相比下降，聯(lián)合治療組下降更明顯，聯(lián)合治療組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間短、達(dá)標(biāo)率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。1年后聯(lián)合治療組長(zhǎng)期緩解率（37.23%）顯著高于單藥治療組（9.78%）（P<0.01），不良反應(yīng)發(fā)生率未增加（P>0.05）。結(jié)論 對(duì)新診斷的Ⅱ型糖尿病患者，二甲雙胍與西格列汀早期聯(lián)合治療較單藥二甲雙胍起始治療可以更有效地控制血糖、改善胰島β細(xì)胞功能，使更多患者獲得長(zhǎng)期緩解，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，可作為初發(fā)Ⅱ型糖尿病患者治療的理想選擇。

糖尿病 Ⅱ型 長(zhǎng)期緩解 西格列汀 二甲雙胍

Ⅱ型糖尿病是一個(gè)慢性進(jìn)展性疾病，可以控制但不能根治，藥物治療一般均需終身服藥，然而越來(lái)越多的證據(jù)表明，如在糖尿病發(fā)病早期給予適當(dāng)干預(yù)，部分患者僅通過(guò)飲食控制和適當(dāng)鍛煉就可以使血糖控制在理想范圍，達(dá)到長(zhǎng)期緩解。目前研究最多的是減重手術(shù)［1］和胰島素強(qiáng)化治療對(duì)糖尿病長(zhǎng)期緩解的影響，前者適用于重度肥胖患者，后者適用于血糖水平較高的患者，但這兩類患者在臨床中并非占多數(shù)，隨著健康體檢的普及，輕中度血糖升高的患者占有更高的比例，這類患者常采用飲食控制或單藥起始治療的降糖方案，目前調(diào)查結(jié)果顯示單藥起始治療血糖達(dá)標(biāo)率低，長(zhǎng)期緩解率更低。本文擬對(duì)初診Ⅱ型糖尿病患者予二甲雙胍與西格列汀早期聯(lián)合起始治療，與傳統(tǒng)單藥二甲雙胍起始治療進(jìn)行對(duì)比，觀察兩種治療方法長(zhǎng)期緩解率的差異，以期為臨床合理治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年1月在本院門診或住院的初發(fā)Ⅱ型糖尿病患者200例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)WHO1999年標(biāo)準(zhǔn)診斷的Ⅱ型糖尿病患者。（2）患者年齡35~60歲。（3）經(jīng)兩次血糖檢測(cè)均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為首次確診者。（4）進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組前未使用降糖藥物及中藥治療者。（5）空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L（或）餐后2h血糖（2hPG）≥ 11.1mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）<9%的初發(fā)Ⅱ型糖尿病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）體重指數(shù)＜19kg/m2者。（2）已經(jīng)使用口服降糖藥物者。（3）正在使用激素治療的患者。（4）哺乳期及孕期婦女。（5）有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥者。（6）I型糖尿病、酮癥酸中毒、感染等應(yīng)激情況。（7）嚴(yán)重的心腦血管病變，中重度貧血，中重度肝、腎功能損害，明顯的胃腸功能紊亂。

1.2 方法 （1）分組情況：根據(jù)入組患者的先后順序排序并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，將所有受試患者隨機(jī)分成兩組。單藥治療組100例，男56例，女44例；年齡35~60歲，平均年齡（48.5±5.2）歲。聯(lián)合治療組100例，男53例，女47例；年齡38~60歲，平均年齡（49.4±6.8）歲。所有患者臨床試驗(yàn)前均知情同意。（2）治療方法：兩組患者由專人給予個(gè)體化的糖尿病教育，根據(jù)患者BMI制定相應(yīng)的飲食及運(yùn)動(dòng)管理方案，在此基礎(chǔ)上：?jiǎn)嗡幹委熃M予口服二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)）0.5g/次，2次/d，隨后根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，可增至2g/d。聯(lián)合治療組在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加磷酸西格列汀片（默沙東公司）100 mg/（次·d）。治療療程24周。（3）血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)及長(zhǎng)期緩解標(biāo)準(zhǔn)：藥物治療24周后，若患者FPG<6.1mmol/ L，2hPG<8.0mmol/L，HbA1c<7%為血糖達(dá)標(biāo)，計(jì)算血糖達(dá)標(biāo)率。血糖達(dá)標(biāo)者停藥觀察1年，每周監(jiān)測(cè)FBG、2hPG，若連續(xù)2次FBG≥7.0mmol/L和（或）2hPG≥10.0mmol/L，加用口服降糖藥。1年隨訪結(jié)束時(shí)， 若 患 者FPG<7.0mmol/L，2hPG<10.0mmol/L，HbA1c<7%，且未服用降糖藥物為長(zhǎng)期緩解，否則為未緩解，計(jì)算各組長(zhǎng)期緩解率。（4）指標(biāo)檢測(cè)：治療前及治療24周后測(cè)FBG、2hPG、HbA1c、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、胰島素原與胰島素比值（PI/IR）。FPG、2hPG、TC、TG、LDL采用己糖激酶法在美國(guó)Backman公司生產(chǎn)的AU5800全

自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。HbA1c檢測(cè)采用高效液相層析法，每3個(gè)月查1次。PI/IR是胰島功能減退階段反映胰島細(xì)胞功能的精確指標(biāo)，PI濃度測(cè)定使用美國(guó)Linco公司的人胰島素原放射免疫試劑盒，批內(nèi)變異系數(shù)高值為4.44%，低值為1.58%；IR采用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的i2000全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行測(cè)定。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高的平方（kg/m2）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。PI/IR為非正態(tài)分布，變量經(jīng)取自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)為正態(tài)分布后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 200例患者中共有186例完成研究，其中單藥治療組92例，聯(lián)合治療組94例，共14例患者因胃腸道反應(yīng)不能耐受退出試驗(yàn)。兩組性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓分級(jí)等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后各項(xiàng)參數(shù)比較 見表1。

2.3 兩組血糖達(dá)標(biāo)率及長(zhǎng)期緩解率比較 聯(lián)合治療組治療24周后血糖達(dá)標(biāo)率85.10%（80/94），明顯高于單藥治療組67.39%（62/92），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；聯(lián)合治療組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間短平均（7.12±0.72）d，單藥治療組達(dá)標(biāo)時(shí)間長(zhǎng)平均（11.34±2.31）d，兩者差異有顯著性（P<0.05）。聯(lián)合治療組80例血糖達(dá)標(biāo)患者停藥1年后有35例能完全緩解，長(zhǎng)期緩解率37.23%，單藥治療組62例血糖達(dá)標(biāo)患者停藥1年后9例能完全緩解，長(zhǎng)期緩解率9.78%，聯(lián)合治療組長(zhǎng)期緩解率明顯高于單藥治療組（P<0.01）。聯(lián)合治療組中45例患者未緩解，有8例、13例、24例分別在停藥后4、6、11個(gè)月恢復(fù)用藥，其中26例予二甲雙胍片0.5g/次，3次/d；19例予二甲雙胍0.5g/次，3次/d，加西格列汀100mg/（次·d）。單藥治療組中83例患者未緩解，有26例、32例、15例、10例分別在停藥后1、3、6、10個(gè)月恢復(fù)用藥，其中32例予二甲雙胍片0.5g/次，3次/d；48例予二甲雙胍0.5g/次，3次/d，加西格列汀100mg/（次·d）；另有3例予二甲雙胍0.5g/次，3次/d、西格列汀100mg/（次·d）與格列齊特緩釋片60mg/（次·d），三藥聯(lián)合使用，聯(lián)合組停藥后恢復(fù)用藥時(shí)間較單藥組長(zhǎng)。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)參數(shù)比較（x±s）

2.4 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合治療組與單藥治療組治療前BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后BMI略低于治療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組間BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合治療組發(fā)生腹脹3例，惡心3例，腹瀉4例，1例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，6例因消化道反應(yīng)不耐受退出試驗(yàn)；單藥治療組有腹脹4例，惡心2例，腹瀉6例，2例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，8例因消化道反應(yīng)不耐受退出試驗(yàn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組長(zhǎng)期緩解率及不良反應(yīng)率比較［n（%）］

3 討論

長(zhǎng)期高血糖、高血脂可能對(duì)β細(xì)胞造成不可逆的損害，新診斷的Ⅱ型糖尿病患者在短期胰島素強(qiáng)化治療后，糖脂毒性得到清除，β細(xì)胞分泌功能可以逆轉(zhuǎn)，約半數(shù)的糖尿病患者可獲得長(zhǎng)期緩解。消除糖脂毒性、恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，并不是胰島素所獨(dú)有。胰島素治療有體重增加及低血糖等風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)關(guān)注口服降糖藥物對(duì)胰島素分泌功能的影響，觀察這些治療能否像胰島素治療一樣誘導(dǎo)糖尿病患者長(zhǎng)期緩解。然而僅飲食控制或單藥起始治療血糖達(dá)標(biāo)率低，長(zhǎng)期緩解率僅4.6%~11.5%［2］，是否可以通過(guò)早期聯(lián)合治療，增加降糖效果，提高長(zhǎng)期緩解率，此方面研究甚少，本研究對(duì)初發(fā)Ⅱ型糖尿病患者予二甲雙胍加西格列汀聯(lián)合治療，與傳統(tǒng)單藥二甲雙胍起始治療相比，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間短，達(dá)標(biāo)率高，β細(xì)胞功能改善更明顯，聯(lián)合治療組的長(zhǎng)期緩解率達(dá)37.23%，而單藥組僅9.78%，提示在Ⅱ型糖尿病患者起始治療中，早期聯(lián)合治療可以提高患者的長(zhǎng)期緩解率。

聯(lián)合治療組較單藥治療組能誘導(dǎo)更多糖尿病患者長(zhǎng)期緩解，基礎(chǔ)研究顯示高糖毒性對(duì)胰島β細(xì)胞功能減退分三個(gè)階段：第一階段為失敏感階段，此期β細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激反應(yīng)下降，但功能完全可逆。第二階段為β細(xì)胞疲勞階段，高糖等各種刺激使β細(xì)胞胰島素儲(chǔ)備耗竭，可有形態(tài)學(xué)變化，但胰島素的合成無(wú)缺陷，只要得到充分休息，細(xì)胞功能可以完全恢復(fù)，如果高糖不能及時(shí)解除，進(jìn)入葡萄糖毒性的第三階段，出現(xiàn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、凋亡、數(shù)量減少，可導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞功能損害［3］。在胰島β細(xì)胞失敏感、疲勞階段是逆轉(zhuǎn)細(xì)胞功能的關(guān)鍵時(shí)期，如在此階段能及時(shí)解除高糖毒性，使血糖降低到一定程度并持續(xù)一段時(shí)間，β細(xì)胞得到充分休息，可使部分細(xì)胞功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)。PI/IR是胰島功能減退階段反映胰島細(xì)胞功能的精確指標(biāo)［4］，本資料結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組PI/IR明顯低于單藥治療組，胰島素分泌功能指標(biāo)的改善優(yōu)于單藥治療組，有著更高的一年緩解率。其中的機(jī)制主要考慮本研究中所選擇的患者處于疾病早期，其胰島β細(xì)胞功能損壞程度相對(duì)較輕，此時(shí)的β細(xì)胞分泌缺陷可能以功能受抑為主，殘存的β細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較多，部分細(xì)胞尚處于功能恢復(fù)的可逆期，聯(lián)合治療組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間短、達(dá)標(biāo)率高，降脂效果優(yōu)于單藥組，更快解除糖脂毒性，阻止部分β細(xì)胞進(jìn)入不可逆損害期，治療后再生恢復(fù)得更好，而使其有更高的1年緩解率。而單藥治療組達(dá)標(biāo)時(shí)間長(zhǎng)，達(dá)標(biāo)率低，常使許多患者錯(cuò)過(guò)β細(xì)胞恢復(fù)的最佳時(shí)間，其恢復(fù)程度不及聯(lián)合治療組，1年緩解率也低。

國(guó)內(nèi)外研究顯示，單藥起始治療，糖尿病患者長(zhǎng)期緩解率僅4.6%~11.5%。兩藥聯(lián)合，可以明顯提高長(zhǎng)期緩解率，國(guó)內(nèi)翁建平等［5］以初發(fā)Ⅱ型糖尿病患者為觀察對(duì)象，予二甲雙胍或格列齊特片治療，大部分為聯(lián)合治療，觀察到口服藥治療組停藥1年后的長(zhǎng)期緩解率為27%，雖然與短期胰島素強(qiáng)化治療組比較有差異，但已明顯高于既往單藥治療的緩解率。李延兵等［6］在此基礎(chǔ)上根據(jù)空腹血糖水平的不同分層分析，發(fā)現(xiàn)空腹血糖輕中度升高的患者長(zhǎng)期緩解率更高，可達(dá)32.7%，考慮與這一亞組胰島功能更好有關(guān)。本研究以空腹血糖輕中度升高的這一類患者為觀察對(duì)象，更改起始治療藥物，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加西格列汀，長(zhǎng)期緩解率有了進(jìn)一步提高達(dá)37.23%。既往研究中選擇藥物時(shí)側(cè)重降糖效果，對(duì)胰島功能的保護(hù)和恢復(fù)未足夠重視，除二甲雙胍外，選擇最多的是磺脲類藥物，這類藥物可能會(huì)促進(jìn)內(nèi)源性胰島素消耗，是否會(huì)因此降低長(zhǎng)期緩解率有待進(jìn)一步研究。西格列汀既是一種能長(zhǎng)期降糖，又是可切實(shí)改善β細(xì)胞功能的“標(biāo)本兼治”的優(yōu)質(zhì)降糖藥物。本研究采用西格列汀與二甲雙胍起始治療，長(zhǎng)期緩解率得到進(jìn)一步提高，提示早期聯(lián)合治療過(guò)程中，選擇具有保護(hù)和修復(fù)胰島功能的藥物可以得到更大的臨床獲益。

綜上所述，對(duì)初診Ⅱ型糖尿病患者，二甲雙胍與西格列汀早期聯(lián)合治療既能有效降糖，又能改善胰島細(xì)胞功能，使更多患者獲得長(zhǎng)期緩解，未增加不良反應(yīng)，是新診斷Ⅱ型糖尿病患者起始治療的理想選擇。此研究中因選擇的觀察對(duì)象及起始藥物與以往有所不同，雖然長(zhǎng)期緩解率有了一定程度的提高，但與胃旁路手術(shù)或短期胰島素強(qiáng)化治療后的緩解率相比，還有較大距離，為使更多糖尿病患者獲得長(zhǎng)期緩解，是否有其他更好的方法既能保護(hù)和恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，又無(wú)明顯副作用，值得今后進(jìn)一步研究。

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Objective To investigate the inf l uence of long-term remission rate on early combined treatment of sitagliptin and metformin in newly diagnosed type 2 diabetes. Methods 200 patients with newly diagnosed type 2 diabetes were enrolled in the study who were admitted into the First Peaple’s Hospital of Yuhang District，Hang zhou，Zhe jiang from June 2013 to June 2014. The subjects were divided into two groups：Combination group（n=100）and Monotherapy group（n=100）. The Monotherapy group was administrated with metformin tablets，and the Combination group was treated by metformin tablets with sitagliptin tablets. The treatment duration was 24 week for both groups. Comparison was made between the two groups in changes of FBG，2hPG，HBA1C，hematic fat，PI/IR before and after treatment. The long-term remission rate of two groups after drugs stopped one year was also compared. Results After treatment，F(xiàn)BG，2hPG，HBA1C，hematic fat，PI/IR were decreased signif i cantly compared with baseline.（P<0.05）and decreased more signif i cantly in Combination group（P<0.05）. The time of reaching the expected blood sugar levels and treatment qualif i cation rate were higher in Combination group than that in the Monotherapy group，the difference was statistically signif i cant.（P<0.01）. After antidiabetic drugs stopped one year，long-term remission rate of Combination group（37.23%）was obviously higher than that of Monotherapy group（9.78%），（P<0.01）. And the incidence of adverse reaction rate did not increase compared with the Monotherapy group. Conclusion Early combined treatment of Sitagliptin and Metformin in newly diagnosed type 2 diabete can contol blood sugar，improve the pancreas islet function more effectively，and can get higher long-term remission rate. The strategy can be employed in newly diagnosed type 2 diabetes.

Diabetes mellitus，Type 2 Long-term remission Sitagliptin Metformin

杭州市余杭區(qū)科學(xué)技術(shù)局基金項(xiàng)目（2013012）

311100 杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院