宋小妹，李曉幸，張俊飛，郭淑芹

(1河北大學化學與環(huán)境科學學院，河北保定 071002；2藥物化學與分子診斷教育部重點實驗室(河北大學)，河北保定 071002；3保定市第一中心醫(yī)院，河北保定 071000)

乳制品與癌癥患病風險關系的研究進展

宋小妹1，2，李曉幸1，2，張俊飛3，郭淑芹3

(1河北大學化學與環(huán)境科學學院，河北保定 071002；2藥物化學與分子診斷教育部重點實驗室(河北大學)，河北保定 071002；3保定市第一中心醫(yī)院，河北保定 071000)

綜述現有的流行病學研究、實驗室研究和Meta分析，并分析乳制品及其中各種成分對癌癥發(fā)病風險的影響。目前的Meta分析和WCRF/AICR報告得出，乳制品和乳腺癌、卵巢癌的發(fā)病率無關聯，而過量乳制品是前列腺癌的危險因素，適量乳制品對結腸癌可能有保護作用；乳制品中增加癌癥風險的成分可能是飽和脂肪、激素和環(huán)境污染物，起保護作用的一般為維生素D、乳糖、乳酸菌和某些不飽和脂肪酸。因此，按照《中國居民膳食指南(2016)》的推薦量(300g/d)攝入乳制品是安全并有益的；國家應加強對乳制品行業(yè)的管制，防止過量的激素和污染物對民眾健康和行業(yè)形象產生不良影響。

乳制品；牛奶；癌癥；激素；脂肪；鈣；研究進展

現今，癌癥雖然不再是死亡的代名詞，飲食被認為是癌癥發(fā)病率上升的重要因素。例如近年來的研究推測，西方膳食中攝入量較高的乳制品是前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌等癌癥發(fā)病和死亡的危險因素。

乳制品本是優(yōu)質蛋白和鈣質的主要來源，常見的乳制品中全脂牛奶、低脂牛奶、脫脂牛奶、酸奶是我國居民攝入乳制品的主要途徑。近20年來，隨著我國經濟水平的提高，乳制品消費呈直線上升，膳食模式有向西方靠攏的趨勢。因此，澄清“牛奶致癌”的爭議在我國有著更為深刻的現實意義。

自20世紀80—90年代起，出現了大量關于乳制品與癌癥關系的流行病學研究，包括病例對照研究和隊列研究。但由于研究設計的缺陷和研究中的隨機誤差，這些研究的結論不夠一致或有所分歧。有作者采用系統(tǒng)綜述中的Meta分析方法，對以往獨立研究的質量進行評價并對其結果進行綜合分析，以達到提高統(tǒng)計檢驗功效，增加證據可信度的目的。因此，本綜述以前人評價以往研究質量的Meta分析為基礎，加入尚未納入Meta分析的較新研究的結論，結合權威組織WCRF/AICR(世界癌癥研究基金會和美國癌癥研究所)的研究報告，試圖對“牛奶致癌”的爭議得出科學而全面的認識。乳制品與各類型癌癥發(fā)病風險的關系以及乳制品中各成分的作用綜述如下。

1 乳制品與癌癥的關系

1.1 乳制品與前列腺癌關系分析

前列腺癌是世界上第二位最常見的男性癌癥，雖然死亡率僅排第五位，卻嚴重影響著患者的生活質量[1]。前列腺癌在北美、歐洲和澳洲尤為常見，但近年來在移居歐美的亞洲人種中的發(fā)病率也有上升。乳制品的大量攝入是典型的西方生活方式，也是主要的脂肪來源，因此乳制品對前列腺癌發(fā)病風險的影響已受到廣泛關注。

由于Meta分析比獨立的流行病學研究更為全面客觀，相對于傳統(tǒng)綜述還有定量研究的優(yōu)勢，本綜述采用對流行病學研究的Meta分析(表1)和Pooled Analysis作為判斷(各種癌癥均如此判斷)。其他綜述也作為參考，包括楊月欣等對各Meta分析的總結[2]和WCRF/AICR的研究報告。

其中，較早的Meta分析認識到了牛奶、乳制品和鈣質的負面影響，但由于異質性和分析方法的局限，楊月欣等寫于2010年的綜述沒有確認牛奶及乳制品的危險性[2]。較新的綜述研究有WCRF/AICR 寫于2014年的最新報告[8]和Aune等寫于2015年的Meta分析。前者沒有定論乳制品和鈣質的危險性“令人信服”；但認為危險性“可能存在”[8]。后者則發(fā)現低脂牛奶、脫脂牛奶、奶酪以及膳食或乳制品中的鈣質均可能增加前列腺癌總的發(fā)病風險，而全脂牛奶降低發(fā)病風險[7]。Aune等得出與前人不同的結論，原因可能在于隨著時間的推移，某些新納入的研究設計更為合理，增加的樣本數也增強了統(tǒng)計功效；某些新納入的研究也發(fā)現了乳制品與前列腺癌風險的相關性。2013年4月(即最新Meta分析的數據時間范圍)之后，暫無相關的流行病學研究，細胞和動物實驗也未能得出一致結論。這一領域日后的研究方向在于：探索乳制品各成分中除脂肪和鈣質外的其他危險因素，以及深入調查前列腺癌的不同階段與乳制品攝入的關系。

表1 乳制品與前列腺癌患病風險關系的綜述研究

注：+代表“危險因素”、-代表“保護性因素”、NS代表“無統(tǒng)計學意義”

1.2 乳制品與乳腺癌關系分析

乳腺癌已是全球發(fā)病率和死亡率最高的女性腫瘤，在歐美國家的情況尤為嚴重。隨著婚育行為和生活習慣的改變，乳腺癌在中國的發(fā)病率也有明顯上升，WHO 2014年統(tǒng)計數據已高達18萬余例[1]。目前大多認為家族史、雌激素水平和生活方式是乳腺癌的危險因素。其中，飲食習慣導致脂肪堆積和雌激素生成增加這一事實已被普遍認可(表2)。

表2 乳制品與乳腺癌患病風險關系的綜述研究

注：+代表“危險因素”、-代表“保護性因素”、NS代表“無統(tǒng)計學意義”。

早期研究以及楊月欣、范志紅等的綜述均未發(fā)現乳制品是乳腺癌的危險因素[2，9-10]WCRF/AICR發(fā)布于2010年的最新綜述也沒有給出確切結論[14]。但隨著新研究的推進和設計的改善，較新的兩項Meta分析則發(fā)現了乳制品的保護作用，并對乳制品推薦攝入量進行了深入挖掘[11-12]。之前的研究僅涉及乳制品最高攝入量與最低攝入量的比較，而最高攝入量大多要達到480g/日以上；此攝入量與中國民眾的飲食習慣明顯不符，也有可能增加其他種類癌癥的發(fā)病風險。Zang 等[12]通過更為完善的數據和劑量反應關系分析，較為精確地得出“乳制品攝入量每增加250g/d，乳腺癌發(fā)病風險降低3%”的結論，為膳食指南的制訂提供了有力支持；并引入亞洲人群的病例對照研究，增強了對中國情況的指導意義[12]。2014年1月(即最新Meta分析的數據時間范圍)之后，幾項流行病學研究結論各異。

因此，現階段對乳制品的作用沒有得出一致結論，但基本可以判定不是危險因素。日后的研究方向在于對各類乳制品作用和絕經狀況的單獨研究、對未曾診斷出的早期癌癥的區(qū)別對待，以及增加亞洲人群的隊列研究而改進統(tǒng)計可信度。

1.3 乳制品與卵巢癌關系分析

卵巢癌死亡率位居婦科腫瘤之首，并因為易于擴散的特點和早期診斷的困難性，它對女性健康構成嚴重威脅。卵巢癌的危險因素同樣包括遺傳、生殖和生活環(huán)境等。其中，Cramer等[15]較早地研究了膳食結構的負面影響，發(fā)現卵巢癌患者普遍攝入大量的全脂牛奶和黃油，并推測半乳糖成分增加卵巢癌的發(fā)病風險。隨后，乳制品與卵巢癌發(fā)病率的關系成為研究熱點(表3)。

注：+代表“危險因素”、-代表“保護性因素”、NS代表“無統(tǒng)計學意義”。

早期研究中，由于病例對照研究和隊列研究方法的不同，前人結論各異。Liu 2015綜合了近10年來的較新研究，并通過納入Genkinger 2006的綜述完善了隊列研究信息，得知全脂牛奶在高攝入量時增加卵巢癌的發(fā)病風險，但無統(tǒng)計學意義；總之未發(fā)現低脂/脫脂奶、全脂奶、酸奶、乳糖等乳制品與卵巢癌風險的關聯[19]。WCRF/AICR發(fā)表于2014年的最新綜述對于乳制品的作用也沒有得出一致性結論，且未發(fā)現牛奶、全脂牛奶、奶酪和酸奶和卵巢癌發(fā)病風險的相關性[20]。2014年2月(即最新Meta分析的數據時間范圍)之后，幾項流行病學研究也不認為乳制品和乳糖是危險因素。因此，目前可以得出牛奶和乳制品不增加卵巢癌發(fā)病風險的結論，但有待設計更為完善的大規(guī)模研究加以確證，乳制品對卵巢癌各亞型的影響也有待區(qū)分調查。

1.4 乳制品與結直腸癌關系分析

結直腸癌位居全世界癌癥發(fā)病率的第三位和死亡率的第四位。近年來，結直腸癌在我國的發(fā)病率也有上升，一線城市發(fā)病率已接近西方發(fā)達國家水平。飲食習慣被公認是結直腸癌發(fā)病率的主要相關因素，乳制品的確切作用和最佳攝入量成為結直腸癌領域的研究熱點(表4)。

表4 乳制品與結直腸癌患病風險關系的綜述研究

注：+代表“危險因素”、-代表“保護性因素”、NS代表“無統(tǒng)計學意義”。結論中若無特殊說明，均代表對結直腸癌總發(fā)病率的影響。

早期研究雖受異質性和文獻選擇標準的干擾，但大多肯定乳制品和牛奶的保護作用。Aune等和Ralston等的較新研究也持基本相似的觀點，而且進一步做了亞組分析以及劑量反應關系研究。特別是后者增加了對奶酪和酸奶的亞組研究，彌補了WCRF/AICR 2011報告的不足，并通過對乳制品成分的對比分析，為日后的研究提供了啟示。后者的文獻檢索最為全面、選擇標準更為客觀，但對性別差異和癌癥位點的分析不夠詳盡，也同樣沒有計算保護作用所需的最低攝入量[26]。

因此，可認為乳制品總體上降低了結直腸癌發(fā)病風險，WCRF/AICR 2011年的最新報告已把牛奶和鈣質列為“可能的保護因素”[27]。幾大Meta分析之后的實驗室研究和流行病學研究也支持乳制品的保護作用。日后的研究重點既在于確認具有保護作用的最低攝入量，以便兼顧對前列腺癌等其他疾病的防控，也包括結直腸癌亞型和乳制品種類的深入調查。

1.5 乳制品與其他癌癥關系分析

乳制品與其他癌癥的關系，近年來也已引起關注。對于胃癌、肺癌、食道癌、口腔癌、喉癌、皮膚癌、卵巢癌和膽囊癌，AICR發(fā)布于2007年的研究報告暫未發(fā)現其與乳制品的關聯，對于鼻咽癌、肝癌和胰腺癌則暫無系統(tǒng)研究[28]。近年來的相關研究有所增加，其結論頗有分歧(限于篇幅省略)，因為大多都沒有把混雜因素加以校正或校正標準不一，乳制品分類和攝入量也沒有清晰的標準，也沒有關注癌癥的分型和亞臨床狀態(tài)，都有待大規(guī)模、設計完善的前瞻性研究加以驗證。以上成果暫時不能改變AICR研究報告“未發(fā)現關聯”的結論，但能為研究報告的更新積累依據。

2 乳制品中各成分與癌癥發(fā)病率的關系

對于乳制品中各成分與癌癥發(fā)病率的關系，獨立研究和Meta分析中均有涉及，各研究的結論趨向一致。內源性成分中，飽和脂肪被視為多種癌癥的危險因素，既因其過量攝入導致肥胖，肥胖已是大多數癌癥“令人信服”和“有可能”的危險因素[29]；也因其容易增加激素含量、促進細胞分化和活化促癌基因。例如，Boyd等的兩次Meta分析都證實了總脂肪攝入是乳腺癌發(fā)病的危險因素，并在2003年的研究中確認了飽和脂肪的負面影響[10]，WCRF/AICR也認為脂肪攝入總量可能是絕經后乳腺癌的危險因素[14]。雖然脂肪的促癌作用很可能來自難以排除的能量干擾，脂肪和前列腺癌、卵巢癌發(fā)病率的關系也未有確切結論，但無論如何，控制脂肪的過量攝入仍然是慢性病防治的基本原則。而共軛亞油酸等不飽和脂肪被大多研究視為保護性因素[29]，例如低脂乳制品對乳腺癌的保護作用[11]；Zang[12]還認為此保護作用來自不飽和脂肪，或許能解釋各研究對于脂肪與乳腺癌關系的不同認識。激素一般被視為有害因素，特別是自1993年美國FDA批準了牛生長激素的使用之后，IGF-1生長因子備受關注和爭議[30]。乳糖在高攝入量(每日750g牛奶)時可能增加卵巢癌的發(fā)病風險，影響程度可能與基因多態(tài)性有關，但乳糖對其他癌癥的作用尚不明確[18]。除前列腺癌外，鈣質一般被視為保護性因素。維生素D能夠降低細胞繁殖、促進細胞凋亡和調控鈣質的生理活性，故一般被視為保護性因素[31]。乳鐵蛋白和丁酸鹽的相關研究較少，但一般也被視為保護性因素。

外源性成分中，發(fā)酵產生的益生菌對大多數癌癥也有防護作用，原因在于調節(jié)腸道菌群，熱處理或發(fā)酵過程也降低了IGF-1含量，酸奶和奶酪還為乳糖不耐受人群提供了新的選擇[10]。維生素A、DHA等營養(yǎng)強化成分也是公認的保護性因素。牛奶加工和儲存過程中，營養(yǎng)成分的熱解、氧化和美拉德反應會產生少量有害物質，但更為嚴重的促癌因素大多來自環(huán)境污染物和非法添加的有害物質[29]。

3 討論

本研究全面總結了乳制品與各種癌癥發(fā)病風險的關系，繼楊月欣等[2]的綜述之后，再次試圖澄清“牛奶致癌”的爭議。因為系統(tǒng)綜述通過固定的文獻選擇和評價標準避免了偏倚，通過擴大樣本提高了統(tǒng)計效能，故相比于流行病學研究和傳統(tǒng)綜述，具有客觀、全面的優(yōu)點，可作為更高等級的證據。因此，本綜述以Meta分析為基礎，輔以尚未納入Meta分析的較新流行病學研究的結論，以獲得簡潔、客觀而與時俱進的結論。

現有研究結果顯示：首先，乳制品對不同類型的癌癥作用效果有所不同，不可簡單概括為“牛奶致癌”。對于前列腺癌，過量乳制品可能是危險因素，這也是“牛奶致癌論”的主要依據；但適量乳制品對結腸癌可能是保護因素，對于乳腺癌和卵巢癌發(fā)病風險的作用尚無結論。因為相關研究較少而且異質性較為嚴重，對于胃癌、肺癌等其他癌癥也尚無結論。

其次，攝入量也對作用效果有著關鍵作用。以上多數研究中，每日的最高攝入量超過600g，顯示每日攝入300g乳制品并不會顯著增加癌癥風險。部分劑量反應關系分析還顯示了200～250g乳制品對腸癌和乳腺癌有保護作用，但達到明顯的保護效果也需要每日500g以上乳制品，此攝入量是否有其他不利影響還有待研究。因此，可以按照中國居民膳食指南的推薦，每天攝入300g乳制品。

第三，乳制品和癌癥的關系既與各成分的單獨作用有關，也與其協同作用有關。飽和脂肪被視為多種癌癥的危險因素，因此要求民眾控制總能量攝入，均衡飲食；而不飽和脂肪、維生素D、益生菌和營養(yǎng)強化成分等一般被視為保護性因素，蛋白質和鈣質也是重要的營養(yǎng)來源。例如部分研究顯示，低脂乳制品對乳腺癌有預防效果，但對前列腺癌有所促進，或許因為脂肪中不同成分的不同作用，也可能因為脂肪與其他成分的協同效應。因此，應有全面認識，最大程度地利用乳制品的益處。

第四，乳制品和癌癥的關系也和個人因素有關。例如，亞洲人種的前列腺癌發(fā)病風險與鈣質更為相關[32-33]。生活在美國的非洲人種受困于更高程度的乳糖不耐癥，乳糖的高攝入量也增加其前列腺癌[34]和卵巢癌[35]的發(fā)病率，這為基因多態(tài)性在乳制品與癌癥關系中的作用[34]提供了佐證。某項墨西哥西部的病例對照研究認為，乳制品是乳腺癌的危險因素，但沒有排除經濟、文化和種族的影響[36]。因此，類似研究的結果可以作為個體化醫(yī)療的輔助，也可以指導其他國家膳食指南的本土化。

目前，各流行病學研究和Meta分析的主要局限性基本在于乳制品分類方法、攝入量標準的不同和方法學的差異，改進方法包括完善調查方法、做劑量反應關系分析、增加癌癥亞型研究、細分乳制品不同種類等，也需要增加亞洲人群的研究以提高指導價值。本綜述的后續(xù)工作也應隨之更新，并對癌癥亞型、乳制品不同種類、防癌機理研究、乳制品最佳攝入量等問題進行深入分析。

“牛奶致癌論”的主要論據來自部分流行病學的研究結果(特別是針對前列腺癌)，但往往回避了攝入量，也對普遍缺乏系統(tǒng)性養(yǎng)生知識的民眾造成誤導。論據也源自《中國健康調查報告》(美國康奈爾大學Campbell 著)的觀點“含大量酪蛋白的飼料，可加強黃曲霉毒素對老鼠的致癌作用”，而民眾極少選用以酪蛋白為主的飲食結構，調查對象不具有較強的代表性，流行病學研究也沒有發(fā)現奶酪(酪蛋白含量最高的乳制品)具有強烈的致癌作用?！霸黾影l(fā)病風險”不等同于“有致癌作用，應該完全摒棄”，何況此書的主旨是倡導歐美民眾改變以動物性食物為主的不良飲食習慣，而我國居民的乳制品攝入量遠遠沒達到歐美流行病學研究中的最高攝入量(每日600g以上)，甚至低于《中國居民膳食指南(2016)》所推薦的每日300g，因此以此書為依據宣傳“牛奶致癌”有“草率推廣”之誤。羅超應等也提出，應以整體觀念評估飲食與疾病的關系，避免非有即無的簡單化判斷，從而科學理性看待牛奶的益處和危害[37]。但網絡謠言也源自對行業(yè)亂象的憂懼：過量的激素和污染物的確是促癌因素，例如牛奶中天然存在的雌激素和IGF-1水平較低，未必達到有害程度，但考慮到某些乳制品廠商在奶牛妊娠期擠奶或非法使用激素增加產奶量的情況，民眾的擔憂值得重視。因此，國家應加強對乳制品行業(yè)的管制，以保護民眾健康和行業(yè)形象。

總之，雖然乳制品與癌癥發(fā)病率關系的研究還在不斷深入，乳制品的適量攝入在目前被公認為利大于弊。而且，乳制品攝入在西方發(fā)達國家代表高能量、高脂肪的不良生活方式，在亞洲國家卻可能是傳統(tǒng)飲食與西方先進經驗的結合，在我國還代表較高的保健意識和生活水平。因此，對于我國居民來說，主要問題還是滿足每日300g的推薦攝入量，并做到控制總能量攝入，均衡飲食，保障身心健康?！?/p>

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(責任編輯 李婷婷)

The Relationship Between Dairy Products and Cancer Incidence Risk

SONG Xiao-mei1，2，LI Xiao-xing1，2，ZHANG Jun-fei3，GUO Shu-qin3

(1College of Chemistry & Environmental Science，Hebei University，Baoding 071002，China；2Key Laboratory of Medicinal Chemistry and Molecular Diagnosis (Hebei University)，Baoding 071002，China；3Baoding No.1 Central Hospital，Baoding 071000，China)

Dairy products，represented by milk，serve as the main source of quality protein and calcium.Dairy products significantly promote the healthy growth of juveniles and contribute to the health care demand of middle-aged and elderly people.However，the dispute of milk as a carcinogen recently induces considerable confusion on the diet choice of residents.The research summarized the latest developments of existing epidemiological studies，laboratory studies and meta-analysis，and analyzed the role of dairy products and the various components in cancer risk including the latest meta-analysis and WCRF/AICR report indicated the uncertain role of dairy products in breast cancer and ovarian cancer，the detrimental role of excessive dairy products in prostate cancer，and the protective role of moderate dairy intake in colorectal cancer.The hazard components of dairy products were generally saturated fat，hormones and contaminants，while the protective components were vitamin D，lactose and certain fatty acids.Therefore，the RNI of 300g/d recommended byDietaryGuidelinesforChinese2016 is generally safe and beneficial.The government should strengthen the control on dairy industry to prevent the adverse effects on public health and profession image by excessive hormones and environmental pollutants.

dairy product；milk；cancer；hormone；fat；calcium；research progress

河北省科學技術廳科技支撐計劃項目(項目編號：12277703D)；河北省人力資源和社會保障廳 留學人員科技活動項目擇優(yōu)資助經費(項目編號：C2012003027)。

宋小妹(1984— )，女，碩士，實驗師，研究方向：營養(yǎng)成分與慢性病關系。Email：songxiaomei@hbu.edu.cn

郭淑芹(1956— )，女，博士，教授，研究生導師，研究方向：內分泌疾病。