張爽 柳菁菁 程穎

·專(zhuān)家論壇·

小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療進(jìn)展*

張爽 柳菁菁 程穎

程穎教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家?，F(xiàn)任吉林省腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)、吉林省腫瘤研究所所長(zhǎng)、吉林省抗癌協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)。擔(dān)任中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)、CSCO小細(xì)胞肺癌專(zhuān)家委員會(huì)主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員、吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)主任委員、吉林省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及藥物治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員，吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員等。擔(dān)任《中華腫瘤學(xué)雜志》等多個(gè)雜志編委。承擔(dān)國(guó)家十二五、十一五重大科技攻關(guān)、863、國(guó)家自然科學(xué)基金在內(nèi)多個(gè)科研課題。撰寫(xiě)學(xué)術(shù)論著27部。發(fā)表論文140余篇，SCI收錄29篇。

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）具有進(jìn)展迅速、早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的特點(diǎn)。SCLC的治療一直是研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展打破了SCLC治療領(lǐng)域多年的沉寂，使SCLC的治療模式發(fā)生改變。生物信息學(xué)的進(jìn)步加速了對(duì)SCLC分子機(jī)制的理解，發(fā)現(xiàn)SCLC個(gè)體化治療的一些潛在靶點(diǎn)，在臨床研究中針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行不斷的探索，描繪著SCLC個(gè)體化醫(yī)療的美好前景。

小細(xì)胞肺癌 一線治療 二線治療 分子靶向治療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中侵襲性最強(qiáng)的亞型，也是研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外腫瘤醫(yī)師在SCLC的診治領(lǐng)域進(jìn)行了不斷探索，SCLC治療策略正在改變。手術(shù)治療成為早期SCLC綜合治療中的重要組成部分，術(shù)后輔助治療選擇逐漸明晰；胸部放療在SCLC治療中進(jìn)一步優(yōu)化，應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)展；預(yù)防性腦照射（prophylac?tic cranial irradiation，PCI）更加完善；化療方案不斷優(yōu)化，開(kāi)始嘗試新的化療藥物與新的治療模式，為SCLC提供新的治療選擇。隨著基因組測(cè)序技術(shù)，生物信息學(xué)的不斷進(jìn)步與大數(shù)據(jù)平臺(tái)的建立和應(yīng)用，SCLC的精準(zhǔn)醫(yī)療初露端倪，極光激酶（Aurora kinase）抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為SCLC個(gè)體化治療中的新星。深入探索SCLC分子機(jī)制，尋找潛在治療靶點(diǎn)，研發(fā)新的藥物是實(shí)現(xiàn)SCLC個(gè)體化醫(yī)療的希望。

1 SCLC治療策略精細(xì)化

SCLC的治療一直是困擾醫(yī)生的難題，然而研究者探索的腳步從未停歇，40年間SCLC的治療模式逐漸改變，以放化療為主的綜合治療不斷細(xì)化。2016年結(jié)合最新的研究進(jìn)展和中國(guó)自己的研究結(jié)果，中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncolo?gy，CSCO）制定了中國(guó)第一個(gè)SCLC的臨床指南，成為SCLC治療的又一重要事件。

手術(shù)作為腫瘤治療的一種重要手段，曾一度成為SCLC治療的禁忌，2010年以后研究者開(kāi)始重新思考外科治療對(duì)SCLC治療的作用和意義。對(duì)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（the surveillance，epidemiology，and end results，SEER）的回顧性分析［1-2］發(fā)現(xiàn)，早期SCLC手術(shù)治療可以獲得更好的生存，手術(shù)治療成為約5%的早期SCLC綜合治療中不可或缺的部分，因此CSCO指南推薦肺葉切除術(shù)+肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，是T1～2N0的局限期SCLC的基本治療策略。SCLC術(shù)后是否接受輔助化療，證據(jù)仍然來(lái)自回顧性研究，JCOG9101研究［3］證實(shí)術(shù)后SCLC接受輔助化療有生存獲益，Ⅰ期患者獲益顯著，5年總生存（overall survival，OS）率為66%。針對(duì)術(shù)后輔助放療有兩項(xiàng)回顧性研究，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，N2患者術(shù)后接受輔助放療生存期可提高6個(gè)月（22個(gè)月vs.16個(gè)月）。另一項(xiàng)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（the National Cancer Database，NCDB）的回顧性分析［4］發(fā)現(xiàn)，輔助放療使N2患者5年生存率提高10%（P＜0.001），N1患者5年生存率提高5.6%（P=0.22），盡管N1患者術(shù)后放療的生存率沒(méi)有差異，但N1患者有生存獲益的趨勢(shì)。故指南推薦SCLC術(shù)后應(yīng)行依托泊苷+鉑類(lèi)的輔助化療，N2和N1患者行輔助放療。

胸部放療是指南推薦的局限期SCLC的基本治療策略。然而胸部放療的理想分割方式仍在探索中。CONVERT研究［5］比較了1次/日與2次/日放療對(duì)體能狀態(tài)（performance status，PS）較好的局限期SCLC患者的療效和毒性。研究發(fā)現(xiàn)兩種分割方式的生存獲益和毒性相似，但2次/日放療的治療完成情況較好。研究認(rèn)為兩種分割方式都可以作為PS評(píng)分好的局限期SCLC患者的治療選擇。對(duì)于廣泛期SCLC是否有必要進(jìn)行胸部放療，有研究［6］比較了完成4～6個(gè)周期含鉑化療獲得緩解的廣泛期SCLC患者接受或者不接受胸部放療的局控率和生存獲益情況，研究發(fā)現(xiàn)胸部放療可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（pro?gression-free survival，PFS），同時(shí)也提高了2年生存率和胸部控制率，研究認(rèn)為對(duì)一線化療敏感的廣泛期SCLC患者，如果遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶得到控制且一般狀態(tài)較好，可行胸部放療。

PCI雖然能夠降低SCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生和改善生存［7-8］，但是其相關(guān)毒性不可忽視。PCI的神經(jīng)毒性主要由其對(duì)室管膜下層和海馬區(qū)神經(jīng)前體細(xì)胞的損傷和誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)所致［9］。而發(fā)生在海馬區(qū)的腦轉(zhuǎn)移低于5%［10］，海馬體保護(hù)的精準(zhǔn)放療理論上能夠降低神經(jīng)認(rèn)知功能損害，目前相關(guān)的研究正在進(jìn)行。對(duì)于廣泛期SCLC，PCI是否有價(jià)值，日本的一項(xiàng)PCI治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究［11］發(fā)現(xiàn)，雖然PCI顯著降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但并未改善OS，因此廣泛期SCLC化療有效患者是否進(jìn)行PCI治療需要根據(jù)患者的個(gè)體情況綜合考慮。

在廣泛期SCLC一線治療方面，研究者也進(jìn)行了探索。伊立替康/順鉑（irinotecan/cisplatin，IP）方案雖然是廣泛期SCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，但不同的研究伊立替康采用的劑量并不相同。不同劑量IP方案一線治療廣泛期SCLC的Ⅱ期研究，通過(guò)劑量爬坡探索伊立替康的合理劑量。

拓?fù)涮婵凳悄壳巴扑]的SCLC的二線治療方案，然而其有效率不足20%［12］。對(duì)復(fù)發(fā)耐藥SCLC的治療研究者也進(jìn)行了諸多嘗試，但始終沒(méi)有突破性進(jìn)展。有研究［13］采用小劑量順鉑、依托泊苷、伊立替康，每周用藥的節(jié)拍化療方案與拓?fù)涮婵祮嗡幈容^治療敏感復(fù)發(fā)SCLC的初步結(jié)果獲得OS和PFS改善，但是節(jié)拍方案3/4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率更高，并且因毒性減量和延遲治療的情況更常見(jiàn)。節(jié)拍聯(lián)合化療方案或許可作為SCLC的二線治療選擇，但其安全性需要關(guān)注。未來(lái)需要深入探索節(jié)拍化療的最佳藥物組合、合理劑量、應(yīng)用的頻率、持續(xù)的期限，以及明確適合進(jìn)行節(jié)拍化療的人群。

2 SCLC個(gè)體化治療的探索

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出正在改變臨床實(shí)踐，驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)和靶向藥物的發(fā)展正在使腫瘤診治領(lǐng)域向精準(zhǔn)醫(yī)療邁進(jìn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的浪潮也促進(jìn)了SCLC個(gè)體化治療的發(fā)展。盡管SCLC個(gè)體化治療的探索面臨諸多挑戰(zhàn)，但為實(shí)現(xiàn)SCLC的個(gè)體化治療，針對(duì)潛在的靶點(diǎn)，包括靶向Aurora激酶、Notch信號(hào)通路、免疫靶向等幾個(gè)方面進(jìn)行了不斷嘗試。

2.1 Aurora kinase抑制劑

Aurora kinase參與中心體的成熟和分裂，紡錘體的組裝，染色體排列到赤道板，平均分配到子細(xì)胞和細(xì)胞質(zhì)分裂，在有絲分裂中發(fā)揮重要作用［14］。Myc是Aurora激酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能夠上調(diào)Aurora kinase表達(dá)，而Aurora-A具有穩(wěn)定Mycn，抑制Mycn降解的作用［15］。研究發(fā)現(xiàn)存在Myc改變的SCLC對(duì)Aurora激酶抑制更敏感［16］。Myc是一個(gè)與小細(xì)胞肺癌關(guān)系密切的原癌基因，約20%的SCLC存在Myc家族基因的改變［16-19］。Myc受多種信號(hào)調(diào)控，也可以調(diào)控多種基因。Tp53/RB基因敲除鼠自發(fā)形成腫瘤，單細(xì)胞分析［20］發(fā)現(xiàn)某些腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力，這樣的細(xì)胞高表達(dá)上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）和CD24，低表達(dá)CD44，同時(shí)存在Myc家族基因異常活化，抑制Myc活化能夠影響這類(lèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)、自我更新和生存。提示存在Myc基因活化的SCLC可能是SCLC重要的一種亞型，最近Mollaoglu教授及其團(tuán)隊(duì)首次構(gòu)建了c-Myc小鼠SCLC模型，而且這種類(lèi)型的SCLC侵襲性更強(qiáng)，生長(zhǎng)更迅速［21］。靶向Myc可能是未來(lái)治療這類(lèi)SCLC的策略之一。

alisertib是一種選擇性Aurora A抑制劑。但alisertib治療非選擇性復(fù)發(fā)耐藥SCLC的Ⅱ期研究中的有效率僅為21%［22］，與二線拓?fù)涮婵弹熜喈?dāng)?？梢?jiàn)Aurora激酶抑制劑發(fā)揮療效同樣需要篩選適合的人群。2016年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)（European So?ciety for Medical Oncology，ESOM）報(bào)道了Alisertib比對(duì)安慰劑聯(lián)合紫杉醇二線治療SCLC的研究［23-24］。研究發(fā)現(xiàn)接受Alisertib+紫杉醇聯(lián)合治療和安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療的PFS分別為3.32個(gè)月和2.17個(gè)月（P=0.038），其中c-Myc陽(yáng)性患者從alisertib+紫杉醇聯(lián)合治療中獲益更多，而且其中1例存在Mycl1融合基因的SCLC患者，alisertib治療后，療效接近完全緩解（complete response，CR），PFS長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月。提示My?cl1融合基因可能是SCLC的治療靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究看到了SCLC實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的希望，然而Mycl1融合基因能否使SCLC個(gè)體化治療的夢(mèng)想成真，還需要明確Aurora激酶抑制劑在存在Mycl1-JAZF1融合基因的SCLC中的潛在分子機(jī)制，存在不同的Mycl1融合基因的SCLC對(duì)Aurora激酶抑制劑療效是否有差異。另外Mycl1融合基因是否能夠成為治療靶點(diǎn)也需要臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 抗體偶聯(lián)藥物

近年來(lái)，化療藥物在SCLC治療中鮮有突破，針對(duì)SCLC異常基因突變的靶向治療屢屢受挫，而通過(guò)單克隆抗體聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)攻擊目標(biāo)腫瘤細(xì)胞的抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugates，ADCs）逐漸進(jìn)入了人們的視野?？贵w偶聯(lián)藥物不但能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的表面抗原，而且可利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素靶向殺滅腫瘤細(xì)胞［25］。通過(guò)這種組合方式，既降低了細(xì)胞毒性藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性，又克服單克隆抗體單獨(dú)給藥時(shí)臨床療效的局限性，是非常具有前景的藥物。

Rova-T由人源化的DLL3單克隆抗體偶聯(lián)DNA損傷劑pyrrolobenzodiazepine二聚體毒素組成，利用腫瘤細(xì)胞表面的DLL3表達(dá)識(shí)別腫瘤細(xì)胞并將細(xì)胞毒性藥物輸送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到定向殺死腫瘤細(xì)胞的作用［26］。DLL3是Notch信號(hào)的配體之一，是Notch信號(hào)的抑制因子，可直接影響Notch下游的靶基因ASCL1，DLL3過(guò)表達(dá)與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生相關(guān)［27］。免疫組織化學(xué)檢測(cè)顯示約有80%的SCLC腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞表面存在DLL3表達(dá)［21］，因此DLL3可能是SCLC理想的治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)［26］，在SCLC患者衍生的鼠移植瘤模型中（patient-derived xenograft，PDX）給予Rova-T治療可獲得持久的療效。Rova-T治療復(fù)發(fā)SCLC的劑量爬坡研究納入一線系統(tǒng)治療后進(jìn)展的SCLC患者73例（2/3為廣泛期、1/3為局限期），共獲得50例患者的組織標(biāo)本，并檢測(cè)了DLL3的表達(dá)水平。研究確定的有效劑量為0.2～0.4 mg/kg，該劑量組60例可評(píng)價(jià)患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為20%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為70%。DLL3+可評(píng)價(jià)患者28例，ORR為39%，CBR為75%，Rova-T二線治療DLL3+患者的ORR為40%，CBR為73%；三線治療的ORR為38%，CBR為77%。初步的研究結(jié)果驗(yàn)證了Rova-T對(duì)SCLC具有良好的療效，成為SCLC個(gè)體化治療漫漫長(zhǎng)路中的一道曙光。2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)上更新報(bào)道，被選為突破性研究［28］。2016年世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer，WCLC）再次更新研究結(jié)果［29］，60例可評(píng)價(jià)患者的中位PFS為2.8個(gè)月，中位OS為4.6個(gè)月，1年OS為18%。在DLL3+≥50%的26例患者中，10例（38%）獲得緩解，中位PFS為4.3個(gè)月，中位OS為5.8個(gè)月，1年生存率為29%。該研究證實(shí)了Rova-T治療SCLC尤其是DLL3高表達(dá)的患者具有顯著而持久的療效。對(duì)于仍然沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療推薦的SCLC三線治療的患者，Rova-T治療DLL3高表達(dá)患者可以獲得50%的ORR和33%的1年生存率，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)化療藥物的療效。未來(lái)Rova-T能否成為SCLC三線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，也許正在進(jìn)行的Rova-T針對(duì)DLL3表達(dá)的SCLC三線治療的Ⅱ期研究（TRINITY）能夠回答這個(gè)問(wèn)題。Rova-T不僅是治療SCLC首個(gè)有效的ADCs，而且DLL3可能是Rova-T治療SCLC的第一個(gè)預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，這為一直以來(lái)令人傷神的SCLC的個(gè)體化治療帶來(lái)了希望，成為SCLC個(gè)體化治療的先鋒。未來(lái)Rova-T治療SCLC的研究也將由二、三線治療進(jìn)入到一線治療，此外Rova-T治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的籃子研究也正在進(jìn)行中，Rova-T能否取得更好的結(jié)果，令人期待。

2.3 免疫靶向治療是突破SCLC治療困境的希望

免疫靶向治療的熱度繼續(xù)攀升，在多種實(shí)體瘤中獲得突破性進(jìn)展。SCLC基因組不穩(wěn)定，存在較高的突變負(fù)荷，理論上可能對(duì)免疫靶向治療更敏感。免疫靶向治療在SCLC中也進(jìn)行了諸多嘗試。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyteassociated protein-4，CTLA-4）抑制劑伊匹單抗（ipili?mumab）是首個(gè)用于SCLC研究的免疫靶向藥物，但是Ⅲ期［30］發(fā)現(xiàn)ipilimumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療并不能夠改善廣泛期SCLC的OS和PFS。這可能與ipilimumab活化的是淋巴結(jié)中T淋巴細(xì)胞，能否在腫瘤組織發(fā)揮作用，發(fā)揮多少作用有關(guān)，也不除外SCLC中存在與ipil?imumab耐藥相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，例如干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）［31］。另外在ipilimumab聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索性分析［32］中發(fā)現(xiàn)治療前自身抗體高表達(dá)的患者可能從中獲益，但需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

雖然針對(duì)T細(xì)胞活化早期的激活階段的CTLA-4抑制劑在SCLC一線治療并未獲得陽(yáng)性結(jié)果，但是死亡受體-1/死亡受體配體-1（programmed death-1/pro?grammed death ligand 1，PD-1/PD-L1）抑制劑針對(duì)外周或腫瘤組織中T細(xì)胞活化晚期的效應(yīng)階段，聯(lián)合阻斷不同的免疫抑制通路是更有希望的治療策略之一。有研究［33］評(píng)價(jià)了nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療既往接受過(guò)含鉑方案一線治療后進(jìn)展的SCLC的療效和安全性。研究顯示nivolumab 3 mg/kg+ipilimum?ab 1 mg/kg獲得7.9個(gè)月的OS，2年生存率達(dá)30%。聯(lián)合治療的生存結(jié)果令人鼓舞，并推薦nivolumab 3 mg/kg+ipilimumab 1 mg/kg，每3周1次的方案進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，而且在美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（Nation?al Comprehensive Cancer Network，NCCN）2017 年SCLC第一版中nivolumab±ipilimumab成為敏感復(fù)發(fā)SCLC二線治療的新推薦。PD-1和PD-L1抑制劑一線治療正在進(jìn)行中，能否改變廣泛期SCLC一線治療策略值得期待，在中國(guó)開(kāi)展PD-1和PD-L1抑制劑一線和二線治療SCLC的研究也將為我國(guó)SCLC患者帶來(lái)新的希望。

3 SCLC分子機(jī)制研究及尋找個(gè)體化治療潛在靶點(diǎn)

二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和生物信息學(xué)的進(jìn)步使人們深入理解腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)成為可能。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)靶向藥物的研發(fā)，徹底改變了NSCLC的診療模式，成為腫瘤精準(zhǔn)治療的先鋒和典范。然而與NSCLC相比，SCLC由于腫瘤組織來(lái)源有限，驅(qū)動(dòng)突變和可以藥用的靶點(diǎn)仍在探索中。從2012年開(kāi)始，陸續(xù)發(fā)表了有關(guān)SCLC的二代測(cè)序結(jié)果［16-19］，發(fā)現(xiàn)TP53和RB1失活突變普遍存在于SCLC，然而在腫瘤中TP53和RB1基因改變的類(lèi)型眾多，TP53和RB1基因失活可能使腫瘤獲得了一些新的功能，但對(duì)這些功能依然不了解，針對(duì)TP53和RB1的治療仍然困難重重。

Notch家族和Myc家族基因改變也是多項(xiàng)SCLC基因組分析中發(fā)現(xiàn)的共同特征［16-19］。Notch-DLL-3-ASCL1信號(hào)通路是肺發(fā)育和分化的重要信號(hào)途徑［34］，ASCL1是參與神經(jīng)內(nèi)分泌分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，Notch和ASCL1通過(guò)調(diào)節(jié)增殖分化凋亡，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多種細(xì)胞功能參與肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生?；罨疦otch通路或抑制ASCL1信號(hào)都會(huì)影響SCLC的發(fā)生和發(fā)展。Tp53/RB敲除鼠ASCL1基因后，就不會(huì)發(fā)生SCLC［35］。這可能與ASCL1促進(jìn)SCLC其他致癌基因和維持神經(jīng)內(nèi)分泌表型基因表達(dá)有關(guān)，因此AS?CL1被認(rèn)為是未來(lái)SCLC的一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

核轉(zhuǎn)錄因子I/B（nuclear factor I/B，NFIB），參與調(diào)節(jié)肺分化相關(guān)的基因，15%SCLC中可見(jiàn)NFIB的基因擴(kuò)增，常伴隨Mycl1的擴(kuò)增［36］，推測(cè)NFIB與Mycl1二者可能協(xié)同作用促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)NFIB使染色質(zhì)處于轉(zhuǎn)錄的開(kāi)放狀態(tài)，有利于腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因表達(dá)［37］，NFIB可能成為SCLC的治療靶點(diǎn)。

與其他腫瘤相比，SCLC外周血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）數(shù)量更多，CTCs克服SCLC組織來(lái)源有限的制約，成為SCLC研究的有力手段。耐藥是阻礙SCLC治療進(jìn)展的主要羈絆。目前對(duì)SCLC化療敏感性的判斷是基于臨床治療結(jié)果的回顧性分析。如果在治療前能夠區(qū)分敏感的患者，給予化療，耐藥的患者避免無(wú)效治療，嘗試更希望獲益的治療手段，將改善SCLC患者的臨床結(jié)局，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。Carter等［38］探索了治療前SCLC的CTCs分子特征能否預(yù)測(cè)治療的敏感性。該研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)CTCs全基因組拷貝數(shù)譜可以區(qū)分敏感型和耐藥型SCLC，總體準(zhǔn)確率為90.3%。也證實(shí)基于患者治療前CTCs的基因拷貝數(shù)分型，敏感型和耐藥型SCLC的PFS有顯著性差異。另外該研究還發(fā)現(xiàn)敏感患者在基線、復(fù)發(fā)時(shí)的基因拷貝數(shù)譜相當(dāng)穩(wěn)定一致，而與耐藥患者的基因拷貝數(shù)譜不同，提示SCLC原發(fā)耐藥的遺傳改變與獲得性耐藥的改變是不同的。研究認(rèn)為基線時(shí)CTCs的遺傳改變與SCLC治療結(jié)果相關(guān)，這些遺傳改變可能成為治療前預(yù)測(cè)SCLC化療敏感性的標(biāo)志物。通過(guò)CTCs對(duì)SCLC進(jìn)行更精準(zhǔn)的分型，將成為未來(lái)臨床研究對(duì)SCLC患者進(jìn)行分層和發(fā)展個(gè)體化治療的重要方法。

4 小結(jié)

隨著各項(xiàng)研究的進(jìn)行，SCLC的臨床實(shí)踐正在悄然改變，化療依然是SCLC治療的基石，放療在SCLC的治療中應(yīng)用范圍更廣，手術(shù)也成為SCLC個(gè)體化治療的重要組成部分，抗體偶聯(lián)藥物Rova-T使SCLC個(gè)體化治療曙光乍現(xiàn)，使研究者對(duì)個(gè)體化治療有了不同的概念和理解，免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合治療成為SCLC二線治療新選擇，這些研究使SCLC的個(gè)體化治療充滿無(wú)限希望，但SCLC的治療仍然存在諸多問(wèn)題，充滿挑戰(zhàn)。鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)，積極開(kāi)展國(guó)內(nèi)SCLC的新藥研究，將為SCLC患者提供更多治療的機(jī)會(huì)。然而只有深入理解SCLC的分子機(jī)制才能真正實(shí)現(xiàn)SCLC治療的突破。

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（2017-02-15收稿）

（2017-04-25修回）

Advances in personalized treatment of small cell lung cancer

Shuang ZHANG,Jingjing LIU,Ying CHENG

Ying CHENG;E-mail:jl.cheng@163.com
Department of Thoracic Medical Oncology,Jilin Provincial Cancer Hospital,Changchun 130012,China
This work was supported by the Scientific Research Funds of Jilin Province of Health and Family Planning Commission(No.2014Z014).

Small cell lung cancer(SCLC)is a lethal malignancy characterized by rapid growth,early metastatic spread,and unfavorable survival outcomes.Optimizing treatment for patients with SCLC has been the focus for investigators.The emergence of precision medicine and personalized treatment brought significant breakthroughs into SCLC treatment and changed the therapeutic model.The development of molecular bioinformatics increased our understanding of complex molecular mechanisms of SCLC,and novel targets for personalized treatment have been developed.Clinical trials testing these targets are ongoing,which show the potential of personalized treatment for SCLC.

small cell lung cancer,first-line therapy,second-line therapy,molecular-target therapy,immune checkpoint inhibitors

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.12.171

吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科（長(zhǎng)春市130012）

*本文課題受吉林省衛(wèi)生計(jì)生科研計(jì)劃項(xiàng)目基金（編號(hào)：2014Z014）資助

程穎 jl.cheng@163.com

張爽 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)榉伟┑呐R床診治及轉(zhuǎn)化研究。

E-mail：zhangshuangphy@126.com