馮廣加 龍志國

地西他濱+CAG與HAG治療老年初治急性髓性白血病的對比研究

馮廣加 龍志國

目的 評價地西他濱+CAG方案及HAG方案治療老年初治急性髓性白血病(AML)的療效及不良反應。 方法 45例老年初治AML分為地西他濱+CAG治療組及HAG治療組,23例病人予以地西他濱+CAG方案治療,22例病人予以HAG治療,地西他濱+CAG治療組病人在第1療程后間歇21 d左右進行第2個療程; HAG治療組病人在第1療程后間歇14 d左右進行第2個療程,評價并比較2組療效及不良反應。 結(jié)果 地西他濱+CAG治療組的完全緩解(CR)率為78.3%,總有效率為95.7%;HAG治療組CR率為54.5%,總有效率達為77.3%,2組比較差異無統(tǒng)計學意義。2組血液系統(tǒng)不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義。 結(jié)論 地西他濱+CAG方案CR率及有效率與HAG方案相當、沒有更多的不良反應,化療強度，敏感性更大,在老年初治AML病人中值得推薦應用。

急性髓性白血病; 粒細胞集落刺激因子; 高三尖杉酯堿; 阿糖胞苷; 阿克拉霉素; 地西他濱; 老年人

老年急性髓細胞白血病(AML)是一類在生物學上和臨床表現(xiàn)上與年輕病人不同的白血病,很多老年性AML由骨髓增生異常綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化而來,常規(guī)化療耐藥,骨髓抑制期長,合并癥多。臨床實踐表明老年性AML治療困難、預后不良。近年來的研究發(fā)現(xiàn),白血病也存在不同程度的高甲基化,這種改變與腫瘤的發(fā)病、進展以及腫瘤耐藥有一定關(guān)系。因此去甲基化成為白血病的治療靶點。地西他濱可不可逆地抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性,在體內(nèi)外均有去甲基化的作用,其在去甲基化治療中逐漸受到重視。本院自2013年以來用地西他濱+粒細胞集落刺激因子(G-CSF)預激化療方案(CAG)對老年初治急性髓性白血病進行治療,取得了較好的療效,并與HAG預激方案進行了對比研究,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選自我院2013年6月至2016年4月的45 例住院老年初治AML病人,所選病例治療前白細胞(WBC)均<10×109/L,分為地西他濱+CAG方案治療組和HAG治療組,均根據(jù)FAB分類標準診斷分型,所有病人經(jīng)過形態(tài)學、免疫學、遺傳學檢查確診,符合老年AML的診斷標準[1]。所有病人對治療方案知情并同意。地西他濱+CAG治療組23例,年齡60～82歲。其中M0 1例,M1 4例,M2 7例,M4 3例,M5 7例,M6 1例;由MDS轉(zhuǎn)化而來6例,分別為M1 1例,M2a 2例,M4 1例,M5 2例。其中8例WBC< 4.0×109/L;血紅蛋白(Hb) <100 g/L者20例,血小板(BPC)< 100×109/L者16例,治療前骨髓增生活躍至明顯活躍13 例,增生減低10例,原始細胞比例31.5%～91.8%。23例進行染色體檢查,其中12例正常,11例為異常染色體,3例RT-PCR檢測ETO-AML1融合基因陽性。HAG方案治療組22例,年齡60～80歲。分別為M0 1例,M1 2例,M2 8例,M4 3例,M5 7例,M6 1例,其中由MDS轉(zhuǎn)化而來4例,分別為M2a 3例,M5 1例。其中13例WBC< 4.0×109/L; Hb<100 g/L者15例,BPC<100×109/L者16例。治療前骨髓增生活躍至明顯活躍13例,增生減低9例,原始細胞比例30.3% ～92.1%。22例進行染色體檢查,其中14例正常,8例為異常染色體,4例RT-PCR檢測ETO-AML1融合基因陽性。所有病人在治療前經(jīng)心電圖、B超、X線及生化檢查排除有嚴重的心、肺、肝、腎等重要臟器功能異常。均在化療前簽署知情同意書。

1.2 化療方法 地西他濱+CAG治療方案:地西他濱50 mg/d×3 d,第1、3、5天,阿糖胞苷(Ara-C)15 mg/m2,皮下注射,每12 h 1次,第6～12天;阿克拉霉素(Acla)10 mg/d,靜脈滴注,第6～12天;G-CSF100～300 μg/d,皮下注射,第5～12天。HAG治療方案: Ara-c 15 mg/m2,皮下注射,每12 h 1次,第1～14天;高三尖杉酯堿(HHT)2～3 mg/d,靜脈滴注,第1～14天;G-CSF 100～300 μg/d,皮下注射,第1～14天。HAG治療組依據(jù)病人血常規(guī)監(jiān)測情況使用10～14 d。G-CSF在第1次注射Ara-c前1 d開始使用,最后1次Ara-c之前12 h停用;外周血WBC總數(shù)>10×109/L者,G-CSF用量減至100 μg/d,皮下注射;外周血白細胞總數(shù)>20×109/L,則暫停用G-CSF,但不?；?待白細胞回落后再用。當外周血WBC≤0.5×109/L,或BPC≤5×109/L,則停止化療,繼用G-CSF至外周血WBC總數(shù)≥4×109/L。如果2個療程內(nèi)獲得CR,則根據(jù)全身狀況判斷繼續(xù)同前化療還是轉(zhuǎn)入常規(guī)鞏固維持化療;若未CR,則再重復應用同前方案1次;2個療程后骨髓白血病細胞比例下降<50%者視為無效,則考慮換用其他藥物。地西他濱+CAG治療組二療程間隔3～4周;HAG治療組二療程間隔2～3周。不進行髓外白血病的防治?；熎陂g同時給予水化、堿化尿液、止吐、保護心臟、肝臟、腎臟治療。

1.3 對癥支持治療 病人住普通病房,加強消毒、隔離措施,嚴格無菌操作;用碳酸氫鈉溶液漱口保持口腔衛(wèi)生,注意肛門清潔,預防感染。積極處理各系統(tǒng)并發(fā)疾患,加強營養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)酸堿平衡;在骨髓抑制期,積極予以G-CSF、TPO(IL-11)、EPO刺激造血細胞生長,如果Hb<60 g/L或BPC<20×109/L或有出血傾向,予以成分輸血(紅細胞懸液或單采血小板);粒細胞缺乏、并發(fā)感染者參照藥敏試驗早期、足量靜脈應用廣譜抗生素。

1.4 觀察指標 治療開始后定期檢測肝、腎、心、肺功能,嚴密觀察胃腸道反應、體溫、黏膜炎、脫發(fā)和感染情況等。所有病例在療程中隔日檢查血常規(guī),療程結(jié)束后10 d左右復查骨髓象。

1.5 療效評價 療效評價標準按照張之南《血液病診斷和療效標準》[1],療效分為CR、部分緩解(PR)及未緩解(NR),CR率和PR率之和為總有效率(ORR)。不良反應按照WHO標準分級。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 治療前2組病人的性別、年齡、Hb、WBC、BPC、骨髓原始細胞比例、合并感染率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組病人治療前一般資料對比

2.2 療效分析 地西他濱+CAG治療組有18例病人經(jīng)1～2個療程的治療后獲得CR,CR率為78.3%,其中有6例第二療程后獲得CR;4例病人獲得PR,總有效率為95.7%,1例治療無效后換用其他方案治療。22例HAG治療組病人中,有12例病人經(jīng)1～2療程的治療后獲得CR,CR率為54.5%,其中有5例是第2療程后獲得CR,5例病人獲得PR,總有效率為77.3%,5例治療無效后換用其他方案治療。均無治療相關(guān)死亡病例。2組療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 血液系統(tǒng)不良反應 2組病人骨髓抑制發(fā)生率、合并感染率、粒細胞缺乏發(fā)生率及持續(xù)時間、BPC<20×109/L發(fā)生率及持續(xù)時間的比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P>0.05),見表2。

地西他濱不良反應主要為骨髓抑制,以血小板減少最為明顯,其次為中性粒細胞減少,通常出現(xiàn)于治療結(jié)束后2周左右,經(jīng)過加強支持治療后未發(fā)生嚴重出血或感染。

表2 2組的血液系統(tǒng)不良反應比較

3 討論

化療是治療老年AML的主要手段。年齡是AML重要和獨立的預后因素,CR率隨年齡增長逐漸下降且CR期縮短。老年AML預后不良有以下原因:(1)老年人各臟器功能衰退,免疫功能低下,對藥物耐受能力差;(2) 骨髓增生低下者較多,化療后易發(fā)生嚴重骨髓抑制,早期病死率增加;(3)老年AML病人白血病細胞的干細胞樣表型;(4)老年AML有全血細胞減少或MDS史者較多;(5) M5型比例較高;(6)預后不良核型出現(xiàn)率高,如-5/5q-,-7/7q-等的細胞遺傳學異常;(7)高表達多藥耐藥基因產(chǎn)物[2]。老年白血病病人常伴有全身性基礎(chǔ)疾病,直接影響化療方案的選擇與制訂,且對化療的毒性作用耐受力低,易致感染、出血和心、肝、腎、肺功能衰竭。本研究中地西他濱+CAG治療組23例,其中由MDS轉(zhuǎn)化而來6例,8例WBC< 4.0×109/L,治療前骨髓增生減低10例。HAG治療組22例,其中13例白細胞< 4.0×109/L,治療前骨髓增生減低9例。

多數(shù)學者認為對老年急性AML用強烈化療應持慎重態(tài)度,化療方案應個體化,劑量宜偏小,療程可適當延長。體外研究顯示幾乎所有AML細胞上均有G-CSF受體或粒·巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等受體的表達,髓性白血病細胞經(jīng)G-CSF刺激后可使G0期白血病細胞進入細胞增殖周期的S期,增加了白血病細胞對周期特異性藥物的敏感性。在此研究的基礎(chǔ)上,人們嘗試用G-CSF加Ara-C方案治療難治AML。1995年日本學者Yamada等[3]首次報道采用G-CSF預激化療方案(CAG方案)治療復發(fā)難治和繼發(fā)性AML病人,取得83%的CR率,3例>60歲的AML病人全部取得CR,而且預激治療并發(fā)癥少,治療相關(guān)死亡率明顯較低,僅有輕中度的骨髓抑制,被應用于低增生性及老年性AML病人的誘導化療。國內(nèi)除應用阿克拉霉素外,也有用高三尖杉醋堿代替阿克拉霉素用于預激治療方案,拓寬了預激治療的應用。近年來,CAG(Ara-c、AcCa、G-CSF)方案的運用,使緩解率有所升高,治療相關(guān)死亡率有所下降[4],而HAG方案也得到運用,并取得相似的療效[5]。在此治療方案中,采取個體化的,依據(jù)外周血WBC總數(shù)來確定G-CSF用量。在療效不變的情況下,一方面提高了病人的耐受性,另一方面使相關(guān)費用明顯減少。

在老年AML的臨床試驗中,William Blum的研究表明,>75歲老年AML地西他濱治療的有效率為61%[6]。地西他濱是一個低甲基化劑，能抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)[7],激活沉默基因,誘導白血病細胞分化[8]。在診所,地西他濱治療降低甲基化和誘導治療得更好[9]。幾個臨床試驗顯示低劑量的地西他濱[15～20 mg/(m2·d),體外最佳作用劑量]取得了更好的反應率[10-12],盡管地西他濱的作用機制還沒有精確的定義。

本研究中地西他濱+CAG聯(lián)合方案組骨髓抑制程度無明顯加重,早期病死率不高,極少部分病人不能堅持完成治療計劃,但費用相對較高,增加了病人的經(jīng)濟負擔。而采用HAG方案治療老年AML的CR率較低,但不良反應小,病人均能耐受,基本能完成治療計劃。從老年AML細胞生物學特性看,強烈的化療方案是必要的,但該階段病人的生理功能狀況相對低下,并不具備強烈的化療條件,而我們使用地西他濱+CAG聯(lián)合方案治療老年AML可以降低治療風險,改善生活質(zhì)量,近期療效較好,是較合理的治療方案,但需針對病人具體情況合理使用。

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Clinical comparison study of priming induction regimen of decitabine+CAG and HAG in the treatment for newly diagnosed acute myeloid leukemia in elderly patients

FENGGuang-jia,LONGZhi-guo.
DepartmentofHematology,PudongHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai201314,China

Objective To evaluate and compare the efficacy and toxicity of priming induction regimen of decitabine+CAG and HAG in the treatment for newly diagnosed acute myeloid leukemia(AML) in elderly patients. Methods Forty-five patients were divided into two groups:twenty-three elderly patients with AML were treated with priming induction regimen of decitabine+CAG, and twenty-two elderly patients with AML were treated with priming induction regimen of HAG. Patients in decitabine+CAG group had an intermission of three weeks between two courses of chemotherapy. Patients in HAG group had an intermission of two weeks two courses of chemotherapy. Results The complete remission rate in decitabine+CAG group was78.3%,the total effective rate was 95.7%,and the complete remission rate in HAG group was 54.5%,the total effective rate was 77.3%. There were no significant differences in total effective rate between the two groups. And the side effects between the two groups were of no significant difference. Conclusions The priming induction regimens of decitabine+CAG has higher complete remission rate and effective rate, high chemotherapy intensity and are more sensitive to chemotherapeutic drugs with no more side effects. It can be recommended for use in newly diagnosed AML of elderly patients。

acute myeloid leukemia; granulocyte colonystimulating factor; homoharringtonine; cytarabine; aclarubincin;decitabine; aged

201314上海市，上海市浦東醫(yī)院，復旦大學附屬浦東醫(yī)院腫瘤血液科

R 733.71

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.07.022

2016-07-03)