戚靜宜,劉格琳,周曉景,王 芳

(鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,河南洛陽(yáng) 471000)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

體外受精-胚胎移植中口服避孕藥對(duì)非排卵障礙患者治療的影響

戚靜宜,劉格琳,周曉景,王 芳

(鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,河南洛陽(yáng) 471000)

目的 研究短效口服避孕藥(OCP)對(duì)正常卵巢功能的非排卵障礙患者行短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長(zhǎng)方案超促排卵治療及妊娠結(jié)局的影響。方法 回顧性分析接受體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療的卵巢功能正常的非排卵障礙不孕癥患者130例，按照是否采用OCP分為觀察組84例和對(duì)照組46例。比較兩組治療指標(biāo)和妊娠結(jié)局。結(jié)果 兩組女方年齡、男方年齡、女方體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及不孕年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者的Gn使用總量、天數(shù)、獲卵數(shù)以及可移植胚胎數(shù)相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，正常受精率兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，雙胎率在對(duì)照組明顯升高(P<0.05)，對(duì)照組的著床率高于觀察組(P>0.05)。兩組中均無(wú)中重度卵巢過(guò)度刺激(OHSS)發(fā)生，輕度OHSS發(fā)生率觀察組較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 非排卵障礙患者的GnRH-a長(zhǎng)方案中添加OCP預(yù)處理對(duì)治療結(jié)局并無(wú)明顯益處。

體外受精-胚胎移植；口服避孕藥；種植率；妊娠率

口服避孕藥(OCP)在輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域已應(yīng)用20余年。在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)經(jīng)典的控制性超排卵方案中，OCP聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長(zhǎng)方案能夠調(diào)整月經(jīng)失調(diào)患者的月經(jīng)周期，方便安排患者就診及用藥時(shí)間，預(yù)防意外妊娠發(fā)生及降低由GnRH-a引起的“點(diǎn)火效應(yīng)”而出現(xiàn)的卵巢囊腫形成的概率[1]。廣泛應(yīng)用的同時(shí)，OCP對(duì)IVF治療結(jié)局影響的不統(tǒng)一越來(lái)越引起大家的關(guān)注。目前大多數(shù)研究集中在OCP對(duì)卵巢功能下降、卵巢反應(yīng)不良患者及排卵障礙患者。本研究以非排卵障礙的不孕癥患者為研究對(duì)象，了解OCP對(duì)卵巢功能正?；颊咝卸绦nRH-a長(zhǎng)方案超促排卵治療及妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2016年1月在本院生殖醫(yī)學(xué)科接受IVF治療的非排卵障礙不孕癥患者130例，按照是否采用OCP分為觀察組84例和對(duì)照組46例?；颊叩闹委熤刚骶鶠檩斅压芤蛩睾?或男方因素，年齡小于或等于40歲，月經(jīng)第2～3天測(cè)基礎(chǔ)內(nèi)分泌提示：促卵泡生成素(FSH)≤10 mU/mL，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)大于或等于5個(gè)。使用OCP預(yù)處理的原因均為方便患者安排就診時(shí)間。患者夫婦簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 OCP組從月經(jīng)第3～5天開(kāi)始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮(達(dá)英-35，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100003)，每日1片，服藥第17天返院陰道超聲檢查后每日給予短效GnRH-a(達(dá)菲林，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20130089)0.1 mg降調(diào)。對(duì)照組則監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，排卵后1周或月經(jīng)第21～23天空腹抽血測(cè)孕酮(P)，P≥5 pg/mL，每日給予短效GnRH-a 0.1 mg降調(diào)。降調(diào)14～18 d后抽血測(cè)FSH、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、P和陰道超聲了解卵泡和子宮內(nèi)膜，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后每日給予GnRH-a 0.05 mg聯(lián)合重組人促卵泡激素(果納芬，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20110005)75～300 IU促排卵。陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育結(jié)合血LH、E2、P水平及時(shí)調(diào)整藥物劑量。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑大于或等于18 mm時(shí)給予人絨毛膜促性腺激素(麗珠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020672)6 000～10 000 IU肌肉注射，36～37 h行陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵，40～42 h行體外受精，根據(jù)男方精液情況選擇常規(guī)受精或卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射。第2天根據(jù)原核情況判斷受精，第3天進(jìn)行胚胎移植。移植后每日使用黃體酮針(國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828)60 mg和地屈孕酮(達(dá)芙通，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130110)20 mg黃體支持治療。移植后14、18 d測(cè)血、尿HCG確定是否妊娠，移植后35 d超聲檢查確定臨床妊娠。

1.3 相關(guān)指標(biāo) 促性腺激素(Gn)用量、使用天數(shù)、獲卵數(shù)、正常受精率、可使用胚胎數(shù)、新鮮移植周期數(shù)、臨床妊娠率、多胎率、胚胎著床率、流產(chǎn)率及卵巢過(guò)度刺激(OHSS)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基本資料的比較 兩組女方年齡、男方年齡、女方體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及不孕年限相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組患者治療情況比較 兩組患者的Gn使用總量、使用天數(shù)、獲卵數(shù)及可利用胚胎數(shù)相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但是正常受精率OCP組為63.76%，對(duì)照組為68.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療結(jié)局比較 所有患者均移植2枚胚胎，OCP組中移植53例，臨床妊娠32例(63.38%)，其中4例(7.55%)雙胎，2例孕早期自然流產(chǎn)。對(duì)照組中移植24例，臨床妊娠15例(62.5%)，其中8例(33.33%)雙胎，無(wú)一例早期自然流產(chǎn)。兩組妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，雙胎率在對(duì)照組明顯升高(P<0.05)，對(duì)照組的著床率(47.92%)高于OCP組(33.96%)(P>0.05)。兩組中均無(wú)中重度OHSS發(fā)生，輕度OHSS發(fā)生率在對(duì)照組中為17.39%，OCP組為11.90%(P>0.05)。

表2 兩組患者治療情況比較

3 討 論

3.1 OCP對(duì)卵巢反應(yīng)性的影響 國(guó)外研究報(bào)道在卵巢低反應(yīng)患者使用OCP預(yù)處理可以通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种艶SH水平的上升增加FSH受體，有助于卵泡的募集從而改善卵巢反應(yīng)性[2]。國(guó)內(nèi)李舟等[3]對(duì)卵巢反應(yīng)不良的患者使用OCP預(yù)處理發(fā)現(xiàn)患者Gn用量明顯減少,周期取消率降低。甄秀梅等[4]認(rèn)為盡管在獲卵數(shù)、受精率、妊娠率等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，應(yīng)用口服避孕藥組與對(duì)照組相比，Gn用量大，刺激時(shí)間長(zhǎng)，但差異不顯著，這可能與OCP作用到下丘腦使卵巢受壓抑有關(guān)。對(duì)于卵巢高反應(yīng)的多囊卵巢綜合征 (PCOS)患者，部分學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間的垂體降調(diào)節(jié)降低體內(nèi)LH和雄激素水平可以在IVF治療過(guò)程中顯著降低OHSS發(fā)生率達(dá)到一個(gè)更理想的治療結(jié)局，而在卵巢正常反應(yīng)患者中并未觀察到該作用[5]。雷萍等[6]對(duì)IVF-ET中PCOS患者在超促排卵周期前應(yīng)用OCP預(yù)處理的效果研究中發(fā)現(xiàn)，OCP預(yù)處理能明顯減少卵巢功能性囊腫形成，觀察組Gn用藥天數(shù)和劑量均比對(duì)照組增加，兩組獲卵數(shù)、中重度OHSS發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。董哲等[7]對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能正常接受長(zhǎng)效長(zhǎng)方案 COH 的患者研究發(fā)現(xiàn)OCP 預(yù)處理后卵巢反應(yīng)性無(wú)明顯差別，然而OHSS 的發(fā)生出現(xiàn)了升高趨勢(shì)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮OCP增加卵泡同步性，從而增加了OHSS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。唐慧珍等[8]則認(rèn)為GnRH-a聯(lián)合OCP雙重抑制FSH、LH可以明顯降低OHSS的發(fā)生。本研究在非排卵障礙的卵巢功能正常患者的黃體期短效長(zhǎng)方案中使用OCP預(yù)處理后發(fā)現(xiàn)兩組使用的Gn量和天數(shù)并無(wú)明顯增加，獲卵數(shù)和輕度OHSS的發(fā)生率略有降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這說(shuō)明盡管OCP參與垂體降調(diào)節(jié)，但對(duì)卵巢功能正常的非排卵患者并無(wú)明顯的影響，對(duì)于OHSS的預(yù)防作用尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

3.2 OCP對(duì)妊娠結(jié)局的影響 關(guān)于OCP對(duì)治療結(jié)局的影響目前存在很多爭(zhēng)議。Riesinger等[9]報(bào)道在GnRH拮抗劑方案治療前使用口服避孕藥觀察組與未使用組相比，臨床妊娠率降低妊娠結(jié)局不良。黃品秀等[10]比較分析應(yīng)用GnRH拮抗劑方案中口服避孕藥預(yù)處理患者治療結(jié)局發(fā)現(xiàn)可用胚胎率無(wú)顯著性差異但妊娠率顯著下降。甄秀梅等[4]則認(rèn)為OCP通過(guò)增加可利用胚胎數(shù)目在一定程度上改善卵巢反應(yīng)不良患者的臨床妊娠結(jié)局，但患者殘存卵泡除了數(shù)目少外，其本身質(zhì)量可能就存在異常(如染色體不分離和胞質(zhì)老化等)，這些均不是使用OCP和雌激素所能解決的問(wèn)題。Decanter等[11]對(duì)卵巢高反應(yīng)人群GnRH-a長(zhǎng)方案使用OCP預(yù)處理研究后發(fā)現(xiàn)盡管胚胎卵子質(zhì)量相同，觀察組的臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率明顯降低，推測(cè)使用口服避孕藥可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性。王冬穎等[12]研究發(fā)現(xiàn)達(dá)英-35治療后月經(jīng)來(lái)潮當(dāng)月種植窗子宮內(nèi)膜血管較對(duì)照組稀疏，血管內(nèi)皮細(xì)胞的體積百分比下降，可能與雄激素的促血管生長(zhǎng)因子表達(dá)功能有關(guān)。在停用達(dá)英-35的短期內(nèi)，醋酸環(huán)丙孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜血管生成過(guò)程的影響尚未完全消除，如果立即進(jìn)人IVF周期則有可能導(dǎo)致內(nèi)膜容行性降低妊娠成功率下降[13]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)OCP在整個(gè)過(guò)程中都會(huì)抑制子宮內(nèi)膜的增長(zhǎng)且其抑制作用可以持續(xù)到卵巢刺激周期的中期。即使內(nèi)膜厚度并無(wú)明顯降低，仍提示OCP可能影響了部分患者子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng),從而影響臨床妊娠率及胚胎種植率[11]。OCP影響妊娠結(jié)局的原因是通過(guò)影響內(nèi)膜作用還是降低LH影響卵子胚胎質(zhì)量原因目前仍需要進(jìn)一步研究，并且不同超排卵方案不同卵巢反應(yīng)人群結(jié)論也不盡相同。本文研究對(duì)象為正常卵巢儲(chǔ)備功能人群，除了正常受精率和雙胎妊娠率在對(duì)照組明顯升高外，可利用胚胎數(shù)、臨床妊娠率、胚胎著床率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能跟樣本量不夠大有關(guān)，也從一定程度上反映了OCP影響了子宮內(nèi)膜的內(nèi)膜容受性。但從另一方面分析對(duì)卵巢功能正常的患者進(jìn)行OCP預(yù)處理在不明顯降低臨床妊娠率的情況下降低了多胎妊娠概率從而減少多胎妊娠發(fā)生、降低多胎妊娠帶來(lái)的一些列產(chǎn)科并發(fā)癥方面可能有積極的臨床意義，尚需多中心大樣本量的進(jìn)一步研究分析。

綜上所述，在卵巢反應(yīng)正常的非排卵障礙不孕癥患者行IVF-ET治療時(shí)使用OCP預(yù)處理并不能減少促排卵藥物的使用時(shí)間和用量，對(duì)于OHSS的預(yù)防及妊娠結(jié)局的改善并無(wú)明顯益處。在廣泛應(yīng)用的同時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，正常卵巢反應(yīng)的非排卵障礙患者的GnRH-a長(zhǎng)方案中是否添加OCP預(yù)處理治療仍需進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.030

河南省洛陽(yáng)市科技發(fā)展項(xiàng)目(1502058B)。 作者簡(jiǎn)介：戚靜宜(1982-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事生殖醫(yī)學(xué)研究。

R713.7

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1671-8348(2017)16-2258-03

2017-02-26

2017-04-30)