龍 玲，賀麗人，葉 川,李玉艷，何 畏△

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,重慶 400038；2.西藏自治區(qū)拉薩市77627部隊(duì)醫(yī)院 850000)

·循證醫(yī)學(xué)·

體外受精與自然受孕后母兒圍生結(jié)局的Meta分析

龍 玲1，賀麗人1，葉 川2,李玉艷1，何 畏1△

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,重慶 400038；2.西藏自治區(qū)拉薩市77627部隊(duì)醫(yī)院 850000)

目的 系統(tǒng)評估體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術(shù)后母親圍生期并發(fā)癥和新生兒出生結(jié)局。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。收集納入了IVF和自然妊娠做對比分析的文獻(xiàn)，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入了23篇符合要求的文獻(xiàn)，共計(jì)1 312 651例，其中IVF有113 044例，自然妊娠1 199 607例。IVF母親的年齡較自然妊娠大，孕周較自然妊娠小，后代出生體質(zhì)量較自然妊娠輕(P<0.05)；IVF母親發(fā)生妊娠期高血壓(PIH)、前置胎盤、產(chǎn)后出血以及妊娠期糖尿病(GDM)的概率較自然妊娠者高(P<0.05)；IVF母親的多胎及剖宮產(chǎn)率均較自然妊娠者高(P<0.05)；IVF后代小于胎齡兒(SGA)、低體質(zhì)量兒、死胎以及早產(chǎn)的發(fā)生率較自然妊娠后代高(P<0.05)。結(jié)論 IVF母親圍生期并發(fā)癥較自然妊娠者高，新生兒出生結(jié)局較自然妊娠后代差。

體外受精-胚胎移植；自然妊娠；圍產(chǎn)期并發(fā)癥；新生兒出生結(jié)局；Meta分析

1978年世界首例試管嬰兒誕生以來,體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)在世界范圍內(nèi)已開展了近40年。然而，輔助生殖與自然受孕在本質(zhì)上不同，它涉及一系列非天然的手段，比如促排卵、體外受精等。同時(shí)，還可能伴隨卵巢過度刺激綜合征等一系列并發(fā)癥。因此，IVF術(shù)后母兒的安全性愈來愈受到關(guān)注[1]。為此，本文旨在系統(tǒng)評估IVF-ET母親圍產(chǎn)期并發(fā)癥和新生兒出生結(jié)局，希望能為輔助生殖技術(shù)更進(jìn)一步有效的實(shí)施提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。引文檢索關(guān)鍵詞：“IVF-ET” “IVF”“in vitro fertilization”“perinatal outcomes”“maternal outcomes”“obstetric outcomes”“neonatal outcomes”“pregnancy outcomes”“spontaneous pregnancy”“體外受精-胚胎移植”“輔助生殖技術(shù)”“自然妊娠”“妊娠結(jié)局”“圍生期結(jié)局”“產(chǎn)科結(jié)局”“新生兒結(jié)局”。檢索時(shí)間為2000年1月至2015年12月。

1.2 研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件的文獻(xiàn)被納入本研究：(1)國內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于IVF與自然妊娠后母親圍生期并發(fā)癥以及新生兒出生結(jié)局的比較研究(不限制單雙胎)；(2)至少報(bào)道了4個(gè)本研究涉及的結(jié)局指標(biāo)，能提取統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)發(fā)表語言限于英文和中文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足以下條件之一的文獻(xiàn)即被排除：(1)原始資料不全(如樣本資料交代不全、分析指標(biāo)不規(guī)范等)，不足以進(jìn)行Meta分析；(2)文獻(xiàn)資料重復(fù)發(fā)表；(3)包括贈卵周期、供精周期和人工受精的文獻(xiàn)；(4)動物研究和個(gè)案報(bào)道；(5)文獻(xiàn)中IVF或自然妊娠入選病例不足100例。

1.3 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 入選文獻(xiàn)由2名評價(jià)者獨(dú)立檢索和評估是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，提取研究資料，包括期刊名稱、第一作者、出版年、國別、評級指標(biāo)等。采用文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評價(jià)納入文獻(xiàn)，若有異議則討論或由第三方專家協(xié)商確定。

1.4 主要分析指標(biāo) 母親基本情況(年齡、孕周)，母親圍生期并發(fā)癥[妊娠期高血壓(PIH)、胎膜早破(PROM)、前置胎盤、產(chǎn)后出血、貧血、GDM、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)、胎盤早剝、羊水過多]，生產(chǎn)方式，多胎率，新生兒出生結(jié)局(出生體質(zhì)量，新生兒死亡、早產(chǎn)、低體質(zhì)量兒、死胎、新生兒畸形、小于胎齡兒(SGA)、新生兒入ICU(NICU)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，結(jié)果指標(biāo)一般以分類變量和數(shù)值變量表示。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對無異質(zhì)性的研究結(jié)果(P>0.1，I2<50%)采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之存在異質(zhì)性的則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并計(jì)算合并OR值及95%CI。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)確定的檢索關(guān)鍵詞，對入選文獻(xiàn)閱讀題目、摘要以及全文后，最終納入23篇符合要求的文獻(xiàn)，共計(jì)131 2651例，其中IVF 113 044例，自然妊娠1 199 607例，發(fā)表時(shí)間為2000年至2015年。入選文獻(xiàn)中IVF與自然妊娠的基線資料(如母親年齡，孕周，后代體質(zhì)量等)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評價(jià)

圖1 IVF與自然妊娠母親PIH發(fā)生比較

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 母親圍生期并發(fā)癥 所有入選文獻(xiàn)均比較了IVF與自然妊娠母親圍生期并發(fā)癥，其中PIH、前置胎盤、產(chǎn)后出血以及GDM的發(fā)生率，IVF組明顯高于自然妊娠組(P<0.05，MD分別是1.58、4.77、2.30、1.45,95%CI分別為1.34～1.87、4.13～5.52、1.67～3.17、1.28～1.64)，見圖1。

2.2.2 生產(chǎn)方式 入選文獻(xiàn)中18篇比較了IVF與自然妊娠母親的生產(chǎn)方式，結(jié)果顯示IVF母親有較高的剖宮產(chǎn)率(P<0.05，MD為3.78，95%CI為2.52～5.67)，見圖2。

圖2 IVF與自然妊娠母親剖宮產(chǎn)率比較

圖3 IVF與自然妊娠母親多胎率比較

圖4 IVF與自然妊娠新生兒早產(chǎn)比較

2.2.3 多胎率 入選文獻(xiàn)中4篇比較了IVF與自然妊娠母親的多胎發(fā)生率，結(jié)果顯示IVF母親有較高的多胎率(P<0.05，MD為32.69，95%CI為10.17～105.07，見圖3。

2.2.4 新生兒出生結(jié)局 所有入選文獻(xiàn)均比較了IVF與自然妊娠新生兒的出生結(jié)局，其中SGA、低體質(zhì)量兒、死胎、早產(chǎn)的發(fā)生率，IVF組明顯高于自然妊娠組(P<0.05，MD分別是1.47、1.88、1.36、1.80,95%CI分別為1.07～2.02、1.41～2.50、1.20～1.53、1.40～2.33)，見圖4(附早產(chǎn))。

2.3 異質(zhì)性、發(fā)表偏倚及敏感性分析 2.2中的部分結(jié)果納入研究間表現(xiàn)出較高的異質(zhì)性，這主要與各研究間的病例數(shù)以及計(jì)算方式的差別有關(guān)。比如，新生兒出生結(jié)局中早產(chǎn)做漏斗圖分析顯示對稱性較差，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。采取逐個(gè)剔除單個(gè)研究及改用不同模型的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變。此外，根據(jù)發(fā)表年限以及病例數(shù)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果亦未發(fā)生明顯改變，表明本次Meta分析的穩(wěn)健性良好。

3 討 論

體外受精-胚胎移植技術(shù)經(jīng)過近40年的發(fā)展，技術(shù)愈加成熟，尤其是臨床妊娠率的不斷升高，越來越多的不孕不育夫婦選擇這一方式助孕，因此，評估助孕后母兒的圍產(chǎn)安全性顯得尤為重要。為此，本研究將本世紀(jì)關(guān)于IVF與自然妊娠做對比分析，且各組病例數(shù)均在100例以上的文獻(xiàn)進(jìn)行整合分析，希望能為輔助生殖技術(shù)更進(jìn)一步有效的實(shí)施提供參考。

本文結(jié)果提示IVF母親較自然妊娠母親有較高的圍產(chǎn)期并發(fā)癥，主要表現(xiàn)在妊娠期高血壓、前置胎盤、產(chǎn)后出血以及妊娠期糖尿病，而胎膜早破以及妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥未見兩組間的差異。有研究曾提到，經(jīng)IVF受孕婦女往往患有嚴(yán)重的不孕，這會增加以后圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率，這可能與不孕的病史和不孕治療密切相關(guān)[1,8,15-18]。此外，這一結(jié)局與IVF母親有較高的多胎率也息息相關(guān)，為了保障臨床妊娠率，醫(yī)生通常會為不孕者移植1～2枚胚胎，高齡者會移植2～3枚胚胎，這就導(dǎo)致了較高的多胎率，從而伴隨著多胎相關(guān)的并發(fā)癥，比如圍產(chǎn)期并發(fā)癥、早產(chǎn)以及極高的剖宮產(chǎn)等。對于多胎問題的解決也許可以通過提倡移植優(yōu)質(zhì)單胚胎或者提倡單胎孕育來實(shí)現(xiàn)，但目前仍需要大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。

Henningsen等[2]曾指出母親高齡(≥35歲)時(shí)，其死產(chǎn)及患妊娠期高血壓的概率大大提高，年齡越大概率越大。本文將入選文獻(xiàn)中計(jì)算了年齡的做了Meta分析，結(jié)果顯示IVF母親比自然妊娠者年齡平均大1～7歲(OR=0.45，P<0.05)，這也解釋了IVF母親圍生期并發(fā)癥較高的原因。此外，由于前文提到的圍生期并發(fā)癥、多胎及剖宮產(chǎn)的高發(fā)，這會導(dǎo)致一系列新生兒不良結(jié)局，比如小于胎齡兒、低體質(zhì)量兒、死胎以及早產(chǎn)[11,19]，而上述所有不良結(jié)果，似乎與父代不育無關(guān)[20-21]。但在少數(shù)文獻(xiàn)的報(bào)道中卻未見兩組間母兒圍生期并發(fā)癥的差異，有的甚至得出了相反的結(jié)論，這也許需要增大樣本量或者進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)分析來證實(shí)這一目前尚存爭議的問題[6,17]。

Geyter等[4]研究分析了新生兒體質(zhì)量的影響因素，懷孕次數(shù)、宮內(nèi)生長狀況、前置胎盤等一系列圍生期并發(fā)癥均會對新生兒體質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，本文中IVF母親較高的圍生期并發(fā)癥、多胎以及剖宮產(chǎn)就導(dǎo)致了新生兒出生體質(zhì)量的下降，從而低體質(zhì)量兒增多。Raatikainen等[22]觀察到IVF雙胎后代住院觀察時(shí)間較自然妊娠雙胎長，其入住NICU的時(shí)間也較長，這導(dǎo)致他們在3歲之前的住院率都會提高，可能的原因是其早產(chǎn)、低體質(zhì)量以及出生缺陷的概率升高。曾有報(bào)道指出新生兒出生缺陷主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、感覺感官系統(tǒng)和消化系統(tǒng)方面，而呼吸系統(tǒng)則較自然妊娠后代少見，但這些缺陷只出現(xiàn)在2歲之前，之后幾年并未見差異[22-23]。

本研究也存在一定的局限性：(1)納入的研究中沒有考慮母親的基本生活狀態(tài)，比如是否飲酒、吸煙以及既往疾病史等因素對合并結(jié)果的影響，這些都可能是研究結(jié)果潛在的偏倚原因；(2)在統(tǒng)計(jì)部分?jǐn)?shù)據(jù)時(shí)，納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，本研究試圖進(jìn)行分層分析探索異質(zhì)性來源，但是由于部分指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量太少，異質(zhì)性來源探索較為困難，因而只能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

綜上所述，基于當(dāng)前的研究證據(jù)，IVF母親比自然妊娠者有更高的母兒并發(fā)癥，較突出的原因可能與其不孕病史、不孕治療以及高齡有關(guān)，為此，本研究建議長期不孕婦女積極就醫(yī)診斷治療，在行IVF治療前積極改善生活不良習(xí)慣，積極治療既往疾病，保持良好精神狀態(tài)，孕期重視保健與產(chǎn)檢，積極預(yù)防母兒并發(fā)癥，尤其早產(chǎn)，順利生育一個(gè)健康后代。

[1]Li J，Yang J，Xu WM,et al.Comparison of the perinatal outcome of twins conceived after assisted reproductive technologies versus those conceived naturally[J].J Reprod Med,2015,60(1/2):37-42.

[2]Henningsen AA，Wennerholm UB，Gissler M,et al.Risk of stillbirth and infant deaths after assisted reproductive technology:a nordic study from the CoNARTaS group[J].Hum Reprod,2014,29(5):1090-1096.

[3]Henningsen AK，Pinborg A.Perinatal outcome of singleton siblings born after assisted reproductive technology and spontaneous conception:Danish national sibling-cohort study[J].Fertil Steril,2011,95(3):959-963.

[4] Geyter CD，Geyter MD，Steimann S，et al.Comparative birth weights of singletons born after assisted reproduction and natural conception in previously infertile women[J].Human Reprod,2005,21(3):705-712.

[5]Lambalk CB,van Hooff M.Natural versus induced twinning and pregnancy outcome:a Dutch nationwide survey of primiparous dizygotic twin deliveries[J].Fertil Steril,2001,75(4):731-736.

[6]Fan C，Sun Y，Yang J,et al.Maternal and neonatal outcomes in dichorionic twin pregnancies following IVF treatment:a hospital-based comparative study[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,6(10):2199-2207.

[7]Neubourg D,Gerris J，Mangelschots K,et al.The obstetrical and neonatal outcome of babies born after single-embryo transfer in IVF/ICSI compares favourably to spontaneously conceived babies[J].Hum Reprod,2005,21(4):1041-1046.

[8]Vasario E，Borgarello V，Bossotti C，et al.IVF twins have similar obstetric and neonatal outcome as spontaneously conceived twins:a prospective follow-up study[J].Reproductive Bio Med Online,2010,21(3):422-428.

[9] Koudstaal J，Braat DDM，Bruinse HW,et al.Obstetric outcome of singleton pregnancies after IVF:a matched control study in four Dutch university hospitals[J].Hum Reprod,2000,15(8):1819-1825.

[10]Pandian Z，Bhattacharya S，Templeton A.Obstetric outcome among women with unexplained infertility after IVF:a matched case-control study[J].Hum Reprod,2002,17(7):1755-1761.

[11] Hansen M，Colvin L，Petterson B,et al.Twins born following assisted reproductive technology:perinatal outcome and admission to hospital[J].Hum Reprod,2009,24(9):2321-2331.

[12] Poikkeus P，Gissler M，Unkila-Kallio L,et al.Obstetric and neonatal outcome after single embryo transfer[J].Human Reprod,2007,22(4):1073-1079.

[13]Daniel Y，Ochshorn Y，F(xiàn)ait G,et al.Analysis of 104 twin pregnancies conceived with assisted reproductive technologies and 193 spontaneously conceived twin pregnancies[J].Fertil Steril,2000,74(4):683-689.

[14] Kozinszky Z，Zádori J，Orvos H,et al.Obstetric and neonatal risk of pregnancies after assisted reproductive technology:a matched control study[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2003,82(9):850-856.

[15]王冬梅，嚴(yán)倩，曲緒琴,等.體外受精胚胎移植后婦女的妊娠結(jié)局[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,34(8):598-600.

[16]伍瓊芳，許定飛，趙琰,等.504例試管嬰兒雙胎及自然妊娠雙胎臨床結(jié)局分析[J].江西醫(yī)藥，2011，46(2)：95-97.

[17]趙文杰,馬華剛,劉潔.體外受精-胚胎移植妊娠與自然妊娠新生兒結(jié)局對比分析[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014，8(7):1271-1274.

[18]侯麗,鄭劍蘭,汪文雁.IVF-ET后雙胎與自然受孕雙胎的臨床結(jié)局分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2015,31(14):2343-2345.

[19]Anna-Karina AHMD.Perinatal outcome of singleton siblings born after assisted reproductive technology and spontaneous conception:Danish national sibling-cohort study[J].Fertil Sterily,2011,95(3): 959-963.

[20]Wennerholm UB，Hamberger L，Nilsson L,et al.Obstetric and perinatal outcome of children conceived from cryopreserved embryos[J].Hum Reprod,1997,12(8):1819-1825.

[21]Yang H，Choi YS，Nam KH,et al.Obstetric and perinatal outcomes of dichorionic twin pregnancies according to methods of conception:spontaneous versus in-vitro fertilization[J].Twin Res Hum Genet,2011,14(1):98-103.

[22] Raatikainen K，Kuivasaaripirinen P，Hippel?inen M,et al.Comparison of the pregnancy outcomes of subfertile women after infertility treatment and in naturally conceived pregnancies[J].Hum Reprod,2012,27(4):1162-1169.

[23]胡雪峰.體外受精-胚胎移植受孕雙胎與自然受孕雙胎的妊娠結(jié)局分析[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2012,33(6):694-695.

Maternal and neonatal perinatal outcomes in pregnancies after in vitro fertilization and natural pregnancy:a systematic:a meta analysis*

LongLing1，HeLiren1,YeChuan2,LiYuyan1,HeWei1△

(1.ReproductiveMedicineCenter,SouthwestHospital,Chongqing400038,China;2.77627TroopHospital,Lasa,Xizang850000,China)

Objective To systematically evaluate maternal perinatal complications and neonatal outcomes after in vitro fertilization and embryo transplantation(IVF-ET).Methods The computer retrieval was performed on the databases of PubMed,Cochrane library,EMbase,CNKI,Wanfang and Chinese biomedical literature database.The articles on the comparison between IVF and natural pregnancy were included.The RevMan5.3 software was adopted to conduct the meta analysis.Results Twenty-three articles conforming to the requirements were included,including 1 312 651 cases,among them 113 044 cases were IVF and 1 199 607 cases were natural pregnancy.IVF mother′s age was larger than that of natural pregnancy,while the gestational weeks were smaller than those of natural pregnancy,the newborn birth weight was lighter than that of natural pregnancy(P<0.05);the probability of pregnancy-induced hypertension (PIH),placenta previa,postpartum hemorrhage and gestational diabetes mellitus (GDM) occurrence in IVF mother were higher than that of natural pregnancy (P<0.05);the rate of multiple and cesarean section in IVF mothers were higher than that of natural pregnancy (P<0.05)；the occurrence rates of small for gestational age(SGA),low birth weight infants,stillbirth and premature in IVF were higher than those of natural pregnancy (P<0.05).Conclusion The maternal perinatal complications in IVF are higher than those of natural pregnancy,and the birth outcomes in IVF are worse than those of natural pregnancy.

IVF；natural pregnancy；perinatal complications；neonatal birth outcomes；meta analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.021

2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

2015年默克雪蘭諾中國生殖醫(yī)學(xué)研究基金(CREATE基金)資助(WX20115-015)。 作者簡介：龍玲(1965-)，本科，副主任護(hù)師，主要從事不孕不育患者心理健康咨詢方面的研究?！?/p>

，E-mail:anyhewei@163.com。

R711.6

A

1671-8348(2017)16-2228-05

2017-02-04

2017-04-08)