劉丁瑗，羅 虎，周向東

(第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400038)

抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的臨床分析及白細(xì)胞下降治療效果評(píng)價(jià)

劉丁瑗，羅 虎，周向東△

(第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400038)

目的 統(tǒng)計(jì)抗結(jié)核藥物治療不良反應(yīng)，分析白細(xì)胞下降的影響因素，比較芪膠升白膠囊與利可君片治療白細(xì)胞下降的效果。方法 統(tǒng)計(jì)2014年1月至2015年11月確診的840例肺結(jié)核患者的不良反應(yīng)，分析白細(xì)胞下降的影響因素；評(píng)估比較芪膠升白膠囊(n=480)及利可君(n=360)治療白細(xì)胞下降的療效。結(jié)果 臨床醫(yī)生對(duì)血常規(guī)監(jiān)測(cè)不夠重視(39.4%)。不良反應(yīng)中肝功損害發(fā)生率最高(肝酶譜異常27.0%，膽汁酸升高8.2%)、白細(xì)胞下降次之[25.4%，Ⅰ度為主(16.9%)]；女性(P=0.000)和合并肝功損害(P=0.010)可能是白細(xì)胞下降的危險(xiǎn)因素。兩種藥物治療后白細(xì)胞上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。結(jié)論 白細(xì)胞下降發(fā)生率較高，女性和肝功損害者更易出現(xiàn)，復(fù)診時(shí)應(yīng)注意血常規(guī)監(jiān)測(cè)。

結(jié)核；白細(xì)胞；臨床分析；治療效果

據(jù)WHO《全球結(jié)核病報(bào)告》(2016)顯示：2015年，世界范圍內(nèi)估計(jì)有1 040萬(wàn)新發(fā)結(jié)核病例，約48萬(wàn)新發(fā)的耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)病例和10萬(wàn)耐利福平結(jié)核病(RR-TB)病例，其中印度、中國(guó)和俄羅斯3個(gè)國(guó)家占58萬(wàn)耐藥結(jié)核病例的45%；2015年有140萬(wàn)人死于結(jié)核病，盡管在2000-2015年，結(jié)核病病死率以22%的速度在下降，但2015年結(jié)核病仍然排在全部死亡原因中的前十名。由于我國(guó)結(jié)核發(fā)病率仍處于較高水平，尤其是耐藥結(jié)核、結(jié)核菌和艾滋病病毒雙重感染等新問(wèn)題的出現(xiàn)，結(jié)核在相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)仍然是我國(guó)重點(diǎn)關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-7]。文獻(xiàn)[8]指出：結(jié)核的早期、聯(lián)合、足量、規(guī)律、全程治療對(duì)徹底治愈肺結(jié)核、減少耐藥和復(fù)發(fā)、控制疾病傳播至關(guān)重要。但在治療過(guò)程中，部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)同樣不容忽視。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2014年9月至2015年11月在本院呼吸科門(mén)診經(jīng)影像學(xué)、病原學(xué)診斷或組織病理證實(shí)結(jié)核病變的肺結(jié)核患者，在抗結(jié)核治療前常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、腎功能、乙型肝炎病毒5項(xiàng)檢查，將血常規(guī)白細(xì)胞數(shù)、氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素及腎功能均在正常范圍的840例患者納入本次研究，年齡18～75歲，男417例，女423例，單純肺結(jié)核378例，肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎182例，單純結(jié)核性胸膜炎222例，肺結(jié)核合并支氣管結(jié)核51例，肺結(jié)核合并生殖器結(jié)核3例，肺結(jié)核合并腎結(jié)核4例。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并造血系統(tǒng)疾病、病毒性肝炎、肝功能不全、腎功能不全的結(jié)核患者。

1.2 治療方法 參考《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》(2008年版)制訂抗結(jié)核治療方案。對(duì)于白細(xì)胞下降患者，分為芪膠升白膠囊治療組和利可君治療組，兩組在性別、年齡、病情等基本特征方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。前者用法為4粒/次，3次/日，連服1周；后者用法為1片/次，3次/日，連服1周。

1.3 療效觀察 對(duì)于白細(xì)胞下降且接受治療的患者，治療后每月復(fù)查血常規(guī)。白細(xì)胞數(shù)減少標(biāo)準(zhǔn)：血常規(guī)白細(xì)胞低于4×109/L。肝功能異常標(biāo)準(zhǔn)：肝酶譜(AST或ALT)高于正常參考值或膽紅素高于正常值。參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：治療后外周血白細(xì)胞升高超過(guò)4.0×109/L，臨床癥狀基本消失；有效：治療后外周血白細(xì)胞較治療前上升1.0×109/L，但仍低于4.0×109/L，臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無(wú)效：治療后外周血白細(xì)胞升高超過(guò)0.5×109/L，或無(wú)改善，臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。

表1 840例患者結(jié)核藥物所致各類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)

*：主動(dòng)監(jiān)測(cè)意為在復(fù)查過(guò)程中，需要醫(yī)生主動(dòng)申請(qǐng)化驗(yàn)單(肝功、腎功、血常規(guī))監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)；而被動(dòng)監(jiān)測(cè)意為患者有癥狀后，醫(yī)生根據(jù)情況申請(qǐng)相應(yīng)檢查(胃鏡、皮膚科檢查、眼科檢查等)。

2 結(jié) 果

2.1 抗結(jié)核藥主要不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì) 從表1可以看出，在需要醫(yī)生主動(dòng)監(jiān)測(cè)各種不良反應(yīng)中，醫(yī)生最主要關(guān)注的是患者的肝功能和腎功能損害情況，其主動(dòng)監(jiān)測(cè)率分別為97.4%和84.2%，而血常規(guī)的檢測(cè)率為39.4%。而各種不良反應(yīng)中，發(fā)生率最高的為肝功能損害(肝酶譜升高發(fā)生率27.0%，膽汁酸升高8.2%)，其次為白細(xì)胞下降(25.4%)，其中又以Ⅰ度白細(xì)胞下降為主(16.9%)，胃腸道反應(yīng)及尿酸升高發(fā)生率分別為17.2%和13.9%。

2.2 白細(xì)胞下降影響因素分析 表2結(jié)果提示：女性患者白細(xì)胞下降的發(fā)生率為男性患者的2.11倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；而合并肝損害的患者較肝功正常的患者更易發(fā)生白細(xì)胞下降(P=0.010)。年齡、結(jié)核類(lèi)型及是否復(fù)治均對(duì)白細(xì)胞下降無(wú)明顯影響。同時(shí)，對(duì)白細(xì)胞下降程度進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)：性別、年齡、結(jié)核類(lèi)型、是否合并肝功能損害、是否復(fù)治對(duì)白細(xì)胞下降程度均無(wú)明顯影響，各組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 芪膠升白膠囊及利可君片治療白細(xì)胞下降效果評(píng)價(jià) 從表3可以看出，芪膠升白膠囊及利可君片治療后白細(xì)胞均有上升，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組治療治愈率分別為83.3%和77.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.412，P=0.521)，且兩組治療后患者頭暈、乏力、納差等癥狀均有所改善，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

表2 導(dǎo)致白細(xì)胞下降的影響因素分析

表3 兩種藥物治療白細(xì)胞下降的效果評(píng)價(jià)

3 討 論

異煙肼、 利福平、 乙胺丁醇是文獻(xiàn)[8]推薦的臨床一線(xiàn)抗結(jié)核藥物，但這些藥物均可導(dǎo)致不同程度的白細(xì)胞下降。其主要機(jī)制為:(1)抗結(jié)核藥物影響造血物質(zhì)的吸收和干擾代謝；(2)抗結(jié)核藥引起機(jī)體變態(tài)反應(yīng)；(3)對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的直接毒性和抑制作用。除此以外，結(jié)核患者本身存在一定的免疫失衡，白細(xì)胞下降可能進(jìn)一步加重機(jī)體免疫能力降低，極易合并其他類(lèi)型的感染，嚴(yán)重的白細(xì)胞下降甚至導(dǎo)致患者停用結(jié)核藥，對(duì)正規(guī)抗結(jié)核產(chǎn)生不利影響[9]。研究證實(shí)：肺結(jié)核患者的白細(xì)胞數(shù)下降可致使中性粒細(xì)胞防御素HNP1-3分泌釋放減少，不利于機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌的清除[10-11]。因此，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)結(jié)核患者白細(xì)胞下降發(fā)生情況，采取有效措施，及時(shí)控制治療過(guò)程中的白細(xì)胞下降，對(duì)改善結(jié)核患者生活質(zhì)量、規(guī)范抗結(jié)核療程及盡早治愈均具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，目前臨床醫(yī)師在結(jié)核患者的復(fù)查中，最主要還是關(guān)注患者的肝腎功能狀態(tài)，而對(duì)白細(xì)胞下降這一不良反應(yīng)重視程度不夠。在結(jié)核藥物導(dǎo)致的各類(lèi)不良反應(yīng)中，目前仍以肝損傷最常見(jiàn)，這與文獻(xiàn)[12]報(bào)道基本一致，但白細(xì)胞下降發(fā)生率也較高，女性、合并肝損害患者更易發(fā)生白細(xì)胞下降(P<0.05)。因此，臨床應(yīng)高度重視結(jié)核復(fù)診患者血象的監(jiān)測(cè)，尤其是女性患者和合并肝功能損害的患者，應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)力度。

芪膠升白膠囊是由大棗、阿膠、血人參、淫羊藿、苦參、黃芪、當(dāng)歸等組成的純中藥制劑，研究證實(shí)其不僅具有補(bǔ)氣、補(bǔ)血、提高人體免疫能力，還能通過(guò)促進(jìn)造血功能、抑制破骨細(xì)胞發(fā)揮增生體內(nèi)白細(xì)胞作用。利可君片(利血生)為半胱氨酸衍生物，服用后在十二指腸堿性條件下與蛋白結(jié)合形成可容的物質(zhì)迅速被腸所吸收，具有增強(qiáng)骨髓造血系統(tǒng)的功效。臨床上兩種藥物用于腫瘤化療、干擾素使用等骨髓抑制也見(jiàn)諸報(bào)道[13-14]。本研究結(jié)果也證實(shí)：對(duì)于白細(xì)胞降低的患者，兩種藥物均療效確切。

綜上所述，臨床應(yīng)高度重視結(jié)核復(fù)診患者的血常規(guī)監(jiān)測(cè)，對(duì)于易感者應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)的力度。芪膠升白膠囊和利可君片在治療結(jié)核藥物引起的白細(xì)胞降低療效確切，值得推廣使用。下一步，作者將繼續(xù)收集標(biāo)本，設(shè)計(jì)更細(xì)致、全面地前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，動(dòng)態(tài)觀察抗結(jié)核藥物所致白細(xì)胞低下的各類(lèi)臨床特征，統(tǒng)計(jì)分析藥物治療白細(xì)胞下降對(duì)結(jié)核治療的長(zhǎng)期療效，以期為結(jié)核藥物治療所致不良反應(yīng)提供更好地預(yù)防和治療策略。

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Clinical analysis on adverse reactions of anti-TB drugs and evaluation on curative effect of leucopenia

LiuDingyuan,LuoHu,ZhouXiangdong△

(DepartmentofRespiratoryMedicine,FirstAffiliatedHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

Objective To statistically summarize the adverse reactions of anti-TB drugs treatment,to analyze the influencing factors of leucopenia and to compare the effect of Qijiao Shengbai Capsule and Leucogen Tablet in the treatment of leucopenia.Methods The adverse reactions in 840 TB patients diagnosed from September 2014 to November 2015 were statistically analyzed.The influencing factors of leucopenia were analyzed.Finally,the effect of Qijiao Shengbai Capsule(n=480) and Leucogen Tablets (n=360) for treating leucopenia.Results Clinicians paid less attention to routine blood monitoring (39.4%).Among adverse reactions,the damage of liver function had the highest incidence rate(abnormal liver enzymes 27.0%,increased bile acid 8.2%),followed by leukopenia [25.4%,mainly degree Ⅰ(16.9%)];female patients(P=0.000) and complicating liver damage(P=0.010) might be the risk factors of leukopenia.After treatment by two kinds of drug,white blood cells count was increased,the difference was statistically significant(P=0.000).Conclusion The occurrence rate of leucopenia is higher,females and liver function damage are easier to appear,so more attention should be paid to monitoring the blood routine in return visit.The two kinds of drug for treating leucopenia induced by anti-TB drugs have definite effect and could be used in clinic.

tuberculosis;leucopenia;clinical analysis;curative efficacy

劉丁瑗(1983-)，本科，主治醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的診治工作。△

，E-mail：xiangdongzhou@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.014

R521

A

1671-8348(2017)16-2206-03

2017-02-12

2017-04-14)

論著·臨床研究